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GRANULACIÓN HÚMEDA
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2.- Por compactación de rodillos (Chilsonator): Consiste de
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VENTAJAS
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Permite manipulación mecánica sin pérdida de
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(Disolución)
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COMPRESIÓN DIRECTA
VENTAJAS
1. Menores costos en instalaciones, tiempo,
equipos, energía y espacio
2. Elimina problemas en...
COMPRESIÓN DIRECTA
Excipientes
COMPRESIÓN DIRECTA
PRECAUCIONES
1.
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4.
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7.
Es crítico el origen de las materias primas. Deben
establecerse exige...
COMPRESIÓN DIRECTA
MEZCLAS ORDENADAS
1.
2.
3.
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(micronizar si es posible)
En primer ...
DILUYENTES EMPLEADOS EN COMPRIMIDOS
Lactosa Barato, más o menos inerte
Lactosa “spray dried” Es el diluyente más usado
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AGLUTINANTES USADOS EN
COMPRIMIDOS
EXCIPIENTE MARCA CARACTERÍSTICAS
Celulosa AVICEL Muy compresible no necesita
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CONTROLES
CONTROLES OFICIALES
Dosificación: Se puede realizar por variación de peso o
por uniformidad de contenido
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CONTROLES
CONTROLES NO OFICIALES
Dureza: Se determina con la ayuda de un
aparato especial denominado Durómetro.
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ETAPAS DE COMPROBACIÓN DE LA
CALIDAD (CONTROLES)
Etapas de comprobación de la calidad (controles)
En cada uno de los estad...
PARÁMETROS DE COMPROBACIÓN DE
CALIDAD (CONTROLES)
1. Tamaño (Diámetro y altura)
2. Forma
3. Dureza (tensión estática)
4. A...
TAMAÑO (DIAMETRO Y ALTURA)
Las dimensiones físicas del material junto con la densidad de los
materiales en la formulación ...
MARCAS DE IDENTIFICACIÓN
„ Las marcas pueden ir esculpidas o impresas con el
logo o el símbolo del fabricante, el lote del...
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  1. 1. „ Tabletas: formadas por el medicamento, azúcar y goma arábiga, son aglutinadas y adoptan forma circular, discoidea o prismática. Si se aglutinan en frío (tabletas) y si es en caliente (pastillas).Consisten en una mezcla de polvos que son sometidos a presión por un punzón dentro de una matriz mediante una máquina (tableteadora). Tienen forma cilíndrica, con bordes bien definidos y superficie áspera al tacto. Las tabletas de uso oral pueden traer un recubrimiento (comprimidos recubiertos) que tiene por objeto: enmascarar el sabor del fármaco, proteger de la luz y humedad o evitar su desintegración en el estómago (entéricas). Las tabletas presentan diversas formas y pueden ser ranuradas (se pueden fraccionar) o no. Las formas sólidas comprimidas, se presentan en empaques de PVC y aluminio recubierto con polietileno a los cuales se les llama blister por su nombre en inglés (ampolla).
  2. 2. VENTAJAS DE LAS TABLETAS „ Tiene la mejores características, de dosificación y una menor variabilidad de contenido. „ Menor costo „ Livianas y compactas „ Fáciles de envasar y transportar „ Pueden identificarse fácilmente, incluyendo monogramas en los cuños. „ Presentan mejores propiedades de estabilidad química, mecánica y microbiológica „ Son formas farmacéuticas que se adaptan fácilmente a la producción en gran escala
  3. 3. DESVENTAJAS DE LAS TABLETAS „ Resistencia de algunos principios activos a la compresión „ Principios activos con pobre humectabilidad, bajas propiedades de disolución o gran dosificación, pueden dificultar o imposibilitar la formulación y manufactura de Tabletas. „ Principios activos con sabores amargos, olores desagradables o sensibles al oxígeno, pueden requerir una encapsulación o recubrimiento previo o posterior a la compresión.
  4. 4. ATRIBUTOS DE LAS FORMULACIONES DE COMPRIMIDOS „ PRIMARIOS 1. Compactibilidad 2. Fluidez • SECUNDARIOS 1. Lubricación 2. Desintegración 3. Disolución • OTROS 1. Color- Sabor- Forma- Tamaño
  5. 5. COMPONENTES DE LAS TABLETAS 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Principio activo Diluyentes Aglutinantes (vía húmeda) Desintegrantes/ Agentes promotores de la disolución Lubricantes Glidantes Saborizantes, agentes edulcorantes Colorantes (Pigmentos, lacas) Agentes humectantes
  6. 6. UNA TABLETA DEBE REUNIR LAS SIGUIENTES CARACTERÍSTICAS Exactitud de dosis. „ Homogeneidad de sus componentes. „ Constancia de forma y peso. „ Tiempo de desintegración adecuado. „ Resistencia a la abrasión
  7. 7. EXCIPIENTES EMPLEADOS EN LA FABRICACIÓN DE TABLETAS „ Diluyentes „ Aglutinantes (Binders) „ Lubricantes „ Deslizantes „ Adsorbentes „ Desintegrantes „ Colorantes „ Edulcorantes „ Saborizantes
  8. 8. EXCIPIENTES PARA COMPRIMIDOS: CRITERIOS DE ELECCIÓN „ Excipientes: Estabilidad y compactibilidad con otros excipientes y p.a. Características tecnológicas: Disponibilidad, Uniformidad lote a lote „ Diluyentes: Compresibilidad, Compactibilidad, Fluidez, Capacidad de dilución „ Lubricantes: Disolución del p.a., Biodisponibilidad „ Desintegrantes: Disolución del p.a., Biodisponibilidad
  9. 9. GRANULACIÓN HÚMEDA Es el proceso de mezclado de un polvo en presencia de un líquido (solución aglutinante) para formar el gránulo. Este proceso disminuye el riesgo de segregación y producción de finos relacionada con la compresión de tabletas. La granulación ocurre por la formación de enlaces tipo puentes de hidrógeno entre las partículas primarias. El tiempo de mezclado depende del equipo y de las propiedades del polvo, en general puede ir desde 15 minutos a una hora. En la práctica, el punto final se logra cuando al tomar una porción de la muestra con la mano y presionarla suavemente al abrir nuevamente la mano esta se resquebraje. Si se agrega demasiada solución aglutinante, se formará una masa que se apelmazará y taponará los tamices y que durante el secado formará agregados duros.
  10. 10. GRANULACIÓN HÚMEDA VENTAJAS „ Aumento de cohesividad y compactibilidad. „ Formulación de altas dosis con bajo flujo. „ Facilita la homogeneidad de drogas y colorantes. „ Aplicable a una amplia variedad de drogas. „ Mejora la manipulación de polvos pulvurulentos. „ Se previene la segregación durante la manipulación. „ Mejoramiento de la velocidad de disolúción. „ Posibilidad de liberación modificada.
  11. 11. „ Permite el manejo mecánico sin perder la calidad de la mezcla „ Mejora características de flujo de los polvos por aumento del tamaño y esfericidad de las partículas „ Reduce el polvo fino y por lo tanto la contaminación cruzada „ Permite la incorporación de líquidos a polvos „ Hace superficies hidrofóbicas más hidrofílicas „ Permite el control de la forma y distribución de tamaño de partículas „ Permite el recubrimiento potencial de los gránulos de p.a. Para mejorar la estabilidad o modificar la cesión
  12. 12. „ Posibilidad de disminuir la liberación del p.a. „ Tamaño de partícula y solubilidad del p.a. (Disolución). „ Distribución no uniforme de agentes aglutinantes o desintegrantes (Disolución-Dureza). „ Segregación de p.a. Inducida por amasado y secado (Uniformidad de contenido). „ Exposición del p.a. a altas temperaturas y humedad (Estabilidad). „ Sobre lubricación (Disolución).
  13. 13. MECANISMOS DE AGLUTINACIÓN La granulación húmeda requiere de un líquido que humedezca la masa y al mismo tiempo proporcione el aglutinante para la formación de los enlaces de hidrógeno. 1. Nucleación: Se forma un núcleo a partir de partículas primarias por formación de enlaces de hidrógeno. Entre menor sean las partículas, más fuerte es el enlace; por eso los polvos finos se aglomeran más fácilmente que los gruesos. 2. Coalescencia: La formación del gránulo ocurre por el choque entre los núcleos y los aglomerados en formación, ocurriendo en forma aleatoria. Estas colisiones ocurren solo si los aglomerados tienen una superficie líquida en exceso volviéndola plástica y moldeable. En este mecanismo siempre se debe exceder el punto de saturación del granulado.
  14. 14. 3. Formación Capas: Ocurre por la formación sucesiva de granulitos ya formados. Aquí las partículas se derivan del rompimiento de algunos núcleos. En general cuando la fuerza del solvente es muy alta la aglomeración ocurre principalmente por formación de capas y coalescencia. En la industria farmacéutica se trabaja mayormente con partículas finas con una distribución de frecuencias amplia que producen gránulos que crecen principalmente por Nucleación (<12% de humedad) y coalescencia (> 12% humedad).
  15. 15. EFECTOS DE LA GRANULACIÓN EN LAS PROPIEDADES DE LAS TABLETAS „ El método de granulación afecta el grado de compactación de las tabletas, por ejemplo la granulación por compresión produce gránulos densos con porosidad menor del 20%, mientras que los gránulos producidos por el método húmedo poseen de un 20 a30 % de porosidad. „ También es obvio que los gránulos producidos afecten la efectividad de los comprimidos en las pruebas de dureza, desintegración, friabilidad, disolución, y aglutinación. La dureza y friabilidad del granular depende de la concentración del aglutinante, densidad y porosidad del gránulo 6 . „ A nivel práctico existe una relación entre el diámetro de tableta que se quiere y el número de malla necesitado para la granulación para lograr el cumplimiento de los parámetros de calidad de los comprimidos:
  16. 16. GRANULACIÓN SECA Es la compresión del fármaco con el mínimo de lubricantes y desintegrantes, el principio activo ocupa la mayor parte del volumen final de la tableta. Las partículas se agregan a altas presiones produciendo fuerzas de enlace en la superficie del sólido y aumentando el área superficial de este. Se realiza en productos sensibles a la humedad y al calor como son los, productos efervescentes y el Lactato de Calcio (resistente al tableteado) donde la migración de humedad afecta al fármaco y a los colorantes agregado. Existen dos tipos de granulación seca basados en el equipo utilizado.
  17. 17. 1.- Por compresión: Se comprimen los polvos secos ya mezclados utilizando una tableteadora u otro aparato similar. Como resultado se producen lingotes que son tabletas grandes de cerca de una pulgada de diámetro. Estos lingotes se tamizan o se muelen para producir un material granular que fluye mucho más fácil que el polvo original. Pudiéndose llevar a cabo más de una vez hasta que se adquieran las propiedades de flujo del granulado para la producción de comprimidos. La eficiencia depende de la cohesividad del material, densidad, distribución del tamaño de partícula y de las características del equipo (tipo, diámetro de punzón, capacidad, altura de matrices, velocidad de compresión, presión aplicada, etc). Este proceso es lento y necesita de lubricantes.
  18. 18. 2.- Por compactación de rodillos (Chilsonator): Consiste de un equipo que posee dos rodillos juntos dentados que rotan en direcciones opuestas. El material se agrega en la tolva de la parte superior que posee un tornillo helicoidal que regula la velocidad de entrada del material. Los lingotes formados se expulsan en la parte inferior que por posterior tamizaje se muelen para producir los gránulos. Este principio se utiliza en equipos de la industria minera, alimenticia, metalúrgica y farmacéutica. Este equipo es recomendable para empresas que fabrican un monoproducto debido a los problemas de limpieza que tiene. Este método es mejor que el de compresión porque tiene mayor capacidad de producción, se controla el tiempo de residencia, facilita la automatización y requiere menos lubricante.
  19. 19. GRANULACIÓN SECA slugging „ Se comprime el polvo directamente en tabletas de gran tamaño. „ Se muelen los compactos. „ Doble tamización.
  20. 20. VÍA SECA VENTAJAS 1. 2. 3. 4. Permite manipulación mecánica sin pérdida de los atributos de la mezcla Mejora el flujo de los polvos por aumento del tamaño de partícula Mejora la cohesión durante la compactación Permite la granulación sin adición de líquidos o uso de calor
  21. 21. VÍA SECA PROBLEMAS POTENCIALES 1. 2. 3. 4. 5. 6. Tamaño de partícula y solubilidad de los p.a. (Disolución) Sobre compactación de los tabletones iniciales (Disolución) Posible sobre lubricación debido al empleo de agentes lubricantes pre y post compresión inicial (Disolución) Erosión y segregaci ón de partículas (Uniformidad de Contenido) Gran nivel de reprocesamiento (Disoluci ón, Dureza-Friabilidad) No es útil para comprimidos con p.a. en bajas dosis
  22. 22. COMPRESIÓN DIRECTA VENTAJAS 1. Menores costos en instalaciones, tiempo, equipos, energía y espacio 2. Elimina problemas en el proceso de granulación debido a la humead y temperatura (vía húmeda) y presión (vía seca) 3. Facilita la desintegración del comprimido en las partículas originales del p.a. 4. Disminuye la disparidad de tamaño de partícula en la formulación 5. Proporciona mayor estabilidad física (disolución) y química frente al envejecimiento
  23. 23. COMPRESIÓN DIRECTA Excipientes
  24. 24. COMPRESIÓN DIRECTA PRECAUCIONES 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Es crítico el origen de las materias primas. Deben establecerse exigencias de control de calidad Dificultad en alcanzar dureza en comprimidos con alto contenido de p.a. Distribución no homogénea de p.a. en bajas dosis debido a mal mezclado (puede ser necesario el uso de mezclas ordenadas) Aumento de tamaño de partícula para aumentar la fluidez del p.a. en dosis altas (disminuye la velocidad de disolución) (necesidad de glidantes) Sobre lubricación por exceso de mezclado (disminución de velocidad de disolución) Necesidad de precomprensión para comprimidos con alto contenido de p.a. Limitaciones para preparar comprimidos coloreados
  25. 25. COMPRESIÓN DIRECTA MEZCLAS ORDENADAS 1. 2. 3. Disminuir tamaño de partícula del p.a. (micronizar si es posible) En primer lugar mezclar p.a. micronizado con diluyentes que poseen partículas con superficies porosas (lactosas modificadas) Adición de otros excipientes y premezclar. Incorporar estearato de magnesio en último lugar NUNCA MEZCLAR EN UN SOLO PASO PRINCIPIOS ACTIVOS Y TODOS LOS EXCIPIENTES
  26. 26. DILUYENTES EMPLEADOS EN COMPRIMIDOS Lactosa Barato, más o menos inerte Lactosa “spray dried” Es el diluyente más usado Almidones maíz, papas, Baratos, se emplean también como arroz y otros aglutinante y desintegrante Fosfato di cálcico Barato, insoluble en agua Sacarosa Buen sabor, barata, higroscópica Glucosa Higroscópica Manitol Soluble, usado en comprimidos para disolver en la boca Celulosa Macrocristalina Muy buenas propiedades de compresión, desintegrante Cloruro de sodio Soluble, comprimidos para disolver
  27. 27. AGLUTINANTES USADOS EN COMPRIMIDOS EXCIPIENTE MARCA CARACTERÍSTICAS Celulosa AVICEL Muy compresible no necesita Macrocristalina PH 101 lubricante Celulosa ELCEM Microfina A Lactosa Spray Muy compresible, buenas Dried propiedades de flujo, alta densidad de bulto
  28. 28. DESINTEGRANTES USADOS EN TABLETAS MATERIAL CONCENTRACIÓN CARACTERÍSTICAS % Acido Algínico 2-10 Alginatos Dióxido de ------ Se produce “IN SITU” Carbono Resinas de AMBERLITA (MR) intercambio iónico Silicato de Al y Hasta 10 VEEGUM (MR) Mg.
  29. 29. MATERIAL CONCENTRACIÓN CARACTERÍSTICAS % Celulosa Hasta 10 Macrocristalina AVICEL (MR), es directamente compresible, tiene propiedades lubricantes Almidón 2-10 De maíz y de para son los más usados Almidón 1-10 Glicolato Sódico PRIMOJEL (MR) EXPLOTAB (MR)
  30. 30. MATERIAL CONCENTRACIÓN CARACTERÍSTICAS % Goma de 2 Ac-di-sol (MR) Celulosa Modificada PVP Cross 2 POLYPLASDONE XL Linked (MR) Dodecil Sulfato 0.5-5 Humectante de Sodio coadyuvante de desintegración
  31. 31. LUBRICANTES USADOS EN TABLETAS Sustancia Conc. Propiedad Característica (%) principal Estearato de Mg, Ca o Ac. Esteárico 0.2-1 Lubricante Insoluble en agua, Hidrófobo, Fuerza de tableta, T. Desintegración,Velocid ad de disolución Talco 1-2 PEG 4000 2-5 6000 Lubricante Deslizante Lubricante Insoluble en agua, No hidrófobo Soluble en agua, Moderadamente efectivo
  32. 32. Sustancia Conc. Propiedad Característica (%) principal Parafina Hasta 5 Lubricante Inferior a estearato, líquida moderadamente lubricante Lauril sulfato 0.2-1 Lubricante Se usa con estearato, sódico moderadamente lubricante Sílice coloidal 0.2-1 Deslizante Excelente deslizante Almidón 2-10 Deslizante Lauril sulfato 0.2-1 Lubricante Soluble en agua de
  33. 33. CONTROLES CONTROLES OFICIALES Dosificación: Se puede realizar por variación de peso o por uniformidad de contenido Desintegración: El control de desintegración se determina en agua a 37ºC. La prueba se realiza de acuerdo al procedimiento descrito en la USP. Los márgenes de tolerancia aparecen en la monografía de cada producto Disolución: Se realiza según la metodología descrita por la USP para cada producto y está destinado a evaluar las características de cesión del p.a.
  34. 34. CONTROLES CONTROLES NO OFICIALES Dureza: Se determina con la ayuda de un aparato especial denominado Durómetro. Los márgenes de aceptación fluctúan de acuerdo a la formulación estudiada Friabilidad: Se determina con la ayuda de un instrumento especial denominado Friabilómetro. Los márgenes de aceptación fluctúan hasta un 1%
  35. 35. ETAPAS DE COMPROBACIÓN DE LA CALIDAD (CONTROLES) Etapas de comprobación de la calidad (controles) En cada uno de los estados del proceso, se acostumbra a hacer ciertos controles o inspecciones de calidad que pueden dividirse en varios tipos
  36. 36. PARÁMETROS DE COMPROBACIÓN DE CALIDAD (CONTROLES) 1. Tamaño (Diámetro y altura) 2. Forma 3. Dureza (tensión estática) 4. Apariencia 5. Marcas de Identificación 6. Variación de peso 7. Ensayo y Uniformidad de Contenido 8. Friabilidad (tensión dinámica) 9. Desintegración 10. Disolución 11. Porosidad 12. Estabilidad física
  37. 37. TAMAÑO (DIAMETRO Y ALTURA) Las dimensiones físicas del material junto con la densidad de los materiales en la formulación de las tabletas determinarán su peso. Las dimensiones (diámetro y altura) se acostumbran a medir con un vernier o un tornillo micrométrico que da lecturas en décimas de milímetro. Las medidas deben tener máximo una variación del 5% del valor estandarizado. Variaciones pequeñas de la altura o el diámetro no deben notarse a simple vista. Variaciones altas pueden producir dificultades al empacar las unidades tanto en el blisteado como en el llenado de recipientes de dosis múltiples. Si se mantiene la presión de la tableteadora constante, el grosor cambiará según las variaciones durante el llenado de matrices reflejándose en el peso del comprimido
  38. 38. MARCAS DE IDENTIFICACIÓN „ Las marcas pueden ir esculpidas o impresas con el logo o el símbolo del fabricante, el lote del producto y hasta su cantidad. Entre más información vaya impresa habrá más problemas por endurecimiento y despicado

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