Carcinoma hepatocelular

Carcinoma Hepatocelular

Elaborado por:
Médico Freddy García Ortega
Hospital Sergio E. Bernales
Freddy_g_o@yahoo.es

Epidemiologia del HCC
A nivel mundial causa 694,000 muertes[1]
Incidencia ajustada por edad en EEUU se ha incrementado en
2 veces entre 1985-1998[2]
El incremento continuara hasta el 2015-2020[3]
Para cancer hepatico el 2010, la American Cancer Society
statistics:
Estima 24,120 casos nuevos
Estima 18,910 muertes
La 5º causa de muertes por cancer en hombres

1. GLOBOCAN 2008. 2. SEER stat fact sheets: liver and intrahepatic bile duct. 3. Llovet JM. J
Gastroenterol. 2005;40:225-235. 4. American Cancer Society. Cancer facts & figures 2010.

HEPATOCARCINOMA INCIDENCIA

 5ª Neoplasia más frecuente en varones 6ª en mujeres.
(1 millón de defunciones/año)

 5% de todos los Cánceres en el mundo.

 HVC 60-80% de pacientes Occidentales y Japón:
Promedio de edad 61-64 años

 HVB 60-70% en Asia y África: Promedio de edad 50
años. ( 10 años antes que HVC)

 1901 Eggel describe 200 casos en autopsias.
Bosch FX, et al. Primary liver cancer: worldwide incidence and
trends. Gastroenterology 2004; 127: S5-S16

Manejo de carcinoma hepatocelular (HCC)
un reto dificil

Debido a:

Epidemiologia cambiante

Fondo cirrotico

Multiplicidad de algoritmos terapeuticos

En EEUU 7 casos de HCC por 100,000 habitantes

FACTORES DE RIESGO
EDAD

Hepatitis B y C.

Cirrosis Hepática.

Alcohol. (Hepatitis B y C + 80g Alcohol/día = 7.5 riesgo)

Aflatoxina

Exposición a Vinilos.

Parásitos

Porfiria Cutánea, Hemacromatosis.

Diabetes NASH

Hemocromatosis

Okuda K. Hepatocellular carcinoma: recent progress. Hepatology 1992; 15: 948-63.

MORTALIDAD POR CARCINOMA HEPATOCELULAR

Mortalidad por HCC ajustado por edad, por 100,000 habitantes Fuente

Tumores que afectan al hígado

Tendencia de mortalidad por cáncer en EU

El mortalidad por cáncer hepático es el que mas rápidamente
esta variando en los EU, en general la mortalidad por cáncer ha
Fuente
disminuido, pero hay canceres que están creciendo más rápido

Incidencia de HCC en Pacientes con cirrosis compensada

Fattovich et al, Hu and Tong, Serfaty et al.,
Italia EEUU Francia

Numero de pacientes 384 112 103

Periodo de seguimiento, años 5.0 4.5 3.3

Descompensacion, % por año 3.9 4.4 5.0

HCC, % por año 1.4 2.3 3.3

Fuente

Mortalidad por cancer en varones obesos en EEUU

Fuente

Diabetes y riesgo de HCC

En 73,463 pacientes diabeticos y 650,620 no diabeticos
Fuente

CH: Presentación Clínica en 547 paciente
U. de Pittsburghs
Síntomas Pacientes %
Asintomáticos 129 24
Dolor abdominal 219 40
Otro (Anemia etc.) 64 12
PFH alteradas 129 24
Pérdida de peso 112 20
Pérdida del apetito 59 11

Debilidad/ cansancio 83 15
Ictericia 30 5
TC alterada de rutina en
92 17
cirróticos

Síntomas de cirrosis 98 18
Diarrea 7 1
Ruptura del tumor 1

Dr. Gabriel Kraus Fischer, http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=70193&uid=402969

U. de Pittsburghs

Variable
Edad media 56 +/- 13
Hombre: Mujer 3:1

Raza:
Caucásicos 72%
Medio oriente 10%
Asiáticos 13%
Negros 5%

Cirrosis 81%
No cirrosis 19%


U. de Pittsburghs

Características del tumor

# de tumores
1 20%
2 25%
3 o más 65%
Invasión a vena porta 75%
25%
Unilobar

Bilobar 75%


Presentacion clinica del HCC

Lo ideal: Detectarlo en estadio temprano en despistaje de
hepatitis viral

Lo real: La gran mayoria llega en estados avanzados

Ocasionalmente puede manifestarse con dolor agudo y pensar
en posible ruptura del tumor y hemoperitoneo

La metastasis osea es mas frecuente que antes y se explica
por un mejor manejo de la cirrosis, habiendose triplicado

Mecanismos moleculares inductores de hepatocarcinogenesis en
cirróticos

Disfuncion del
telomero
Microambiente:
Hepatitis
Activacion de celulas
cronica
esteladas, señales Ambiente
inflamatorias inhibitorio de
crecimiento:
inhibicion de ciclo
celular, apoptosis
Macroambiente:
Perdida de
metabolitos de
masa hepatica
Cirrosis

Delecion en
Estimulo Inestabilidad
puntos de
proliferativo cromosomal
control

Fuente
Seleccion de clones malignos

Secuencia de Transformacion maligna

HCC[2]

Alteraciones epigeneticas
Alteraciones geneticas

Nodulos displasicos[1]

Cirrosis hepatica

Hepatitis C
Hepatitis B Puntos blancos potenciales
Etanol Estress oxidativo Oncogenes Carcinogenos
NASH e inflamacion Virales

Higado Factores de Acortameniento Celulas madrre
crecimiento de Telomeros de cancer
Normal
Perdidad de Antiapoptosis Angiogenesis
checkpoints del
ciclo celular
1. Tornillo L, et al. Lab Invest. 2002;82:547-553.
2. Verslype C, et al. AASLD 2007. Abstract 24.

HEPATITIS C Y CARCINOMA HEPATOCELULAR

Estudio en norteamericanos en el MD Andersen Medical Center in Houston,
Texas, se busco evidencias serologicas de HCVy HBV, solo el CHC con HCV se Fuente
incremento.

Ayuda diagnostica en HCC
Alfa-fetoprotein: su validez como marcador pronostico no ha sido
confirmada

En un estudio de 263 HCC 70 (29.3%) tuvieron AFP >400 ng/
mL, pero 107 (41.1%) tuvieron AFP <20 ng/mL *

Tomografia computarizada con componente trifasico ayuda a mejor
identificacion de las lesiones hepaticas

Resonancia magnetica tambien es util

Ecografia: util, uso en programas de deteccion

Confirmacion histologica, aunque no requerida, es benefica para confirmar
diagnostico y analizar el tejido a fin de entender nuevas terapias

* World J Gastroenterol 2006 August 7; 12(29): 4656-4659 http://www.wjgnet.com/1007-9327/12/4656.pdf

Ecografia mostrando masa hipoecoica de 5x10 cm

Tomografia computarizada mostrando una lesion de 3cm
enlobulo derecho

Tomografia mostrando HCC encapsulado con patron de mosaico
y trombo en porta

Angiografia mostarndo pequeño carcinoma hepatocelular

Sensibilidad relativa de varios modalidades de imagenes
en el diagnostico de carcinoma hepatocelular

Carcinoma hepatocelular

Tumor hepático con coloración verdosa, cursan con elevación de AFP y de
fosfatasa alcalina por que obstruyen vías biliares en forma localizada
Fuente


Comúnmente se dan en hígados cirróticos, frecuentemente por virus pero
también en otras causas de cirrosis. Se ve gran tumor algo verdoso por su
contenido de bilis, y a la derecha se observas nódulos satélites
Fuente

Histología normal del hígado

http://www.udel.edu/biology/Wags/histopage/colorpage/clg/clg.htm

Histología normal del hígado

http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/AnatomiaPatologica/Imagen


Las células malignas están sobre todo al lado derecho, son bien
diferenciadas e interdigitan con hepatocitos grandes que se ven mas al lado
izquierdo


Cordones hepáticos mucho mas anchos que lo normal , se ha perdido la
arquitectura lobular normal, pero aun se ven las estructuras vasculares

¿En quienes hacer despistaje de HCC?
 Varones asiaticos portadores de HBV mayores de 40 años
 Mujeres asiaticas portadoras de HBV mayores de 50 años
 Portadores de HBV con historia familiar de HCC
 Africanos/norte americanos negros con HBV
 Cirroticos por HBV
 Hepatitis C con cirrosis
 Cirrosis biliar primaria en estadio 4
 Hemocromatosis genetica y cirrosis
 Deficit de alfa-1 antitripsina y cirrosis
 Otras cirrosis
 80% de pacientes con HCC tienen cirrosis defondo

Bruix J, et al. AASLD HCC guidelines. July 2010.
Simonetti RS, et al. Dig Dis Sci. 1991;36:962-972.

Guias de despistaje del AASLD

 Se recomienda despistaje en grupos en riesgo
– Pacientes con virus de hepatitis B
– Cirrosis hepatitis B negativos
 El despistaje de HCC debe hacerse con ECO
 El despistaje deben hacerse con intervalos de 6 meses
– No es necesario hacer despistajes mas frecuentes


Sistemas de estadiaje en HCC y variables que usan
Sistema Estadio del tumor Funcion hepatica Estado de salud

Europa-EEUU

GETCH/ French Trombosis de vena porta ; AFP < 35 or > Bilirubina, Fosfatasa Karnofsky
35 ug/L alcalina
CLIP Numero de nodulos, tumor > o < 50% de CTP No
area hepatica, y trombosis de vena porta ;
AFP< 400 o ≥ 400 ng/mL

BCLC Tamaño del tumor, numero de nodulos y CTP PST
trombosis de vena porta

TNM Numero de nodulos, tamaño del tumor, No No
presencia de trombosis de vena porta, y
presencia de metastasis

Asia

JIS TNM CTP No

Okuda/ Tokyo Tumor > o < 50% de area de seccion Ascitis, albumina, y No
transversal del higado bilirubina

CUPI TNM; AFP< 500 or ≥ 500 ng/mL Bilirubina, ascitis, Sintomas
fosfatasa alcalina

Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-716.

Sistemas de estadiaje por HCC

Clasificacion Tipo Estadios
Okuda 3 Estadios Estadios I, II, III
A: 0 puntos
French 3 grupos B: 1–5 puntos
C: ≥6 puntos
CLIP 7 puntos 0, 1, 2, 3,4, 5, 6
0: Muy temprano
A: Temprano
BCLC 5 estadios B: Intermedio
C: Avanzado
D: Terminal
Bajo riesgo: score ≤1
CUPI 3 grupos Riesgo intermedio: score 2–7
Riesgo alto: score ≥8
TNM 3 estadios Estadios I, II, III
JIS 4 estadios Estadios I, II, III, IV
ER tipo salvaje
ER 2 grupos
ER variante

Comparacion de sistemas de estadiaje

Autores Revista Año Pais Comparacion El mejor Conclusion

Cillo et al. J Hepatol 2004 Italy 5 sistemas BCLC Validar

Villa et al. J Clin Oncol 2003 Italy 5 sistemas ER Propone ER

Eur J Gastroenterol
Rabe et al. 2003 Germany 5 sistemas None –
Hepatol

Propone
Leung et al. Cancer 2002 China 4 sistemas CUPI
CUPI
Giannini et al. J Intern Med 2004 Italy 4 sistemas None –

Ueno et al. Hepatology 2002 Japan 3 sistemas CLIP Validar

Farinati et al. Cancer 2000 Italy 3 sistemas CLIP Validar
Levy and
Gut 2002 Canada 3 sistemas CLIP Validar
Sherman

Kudo et al. J Gastroenterol 2003 Japan 2 sistemas JIS Propone JIS

Clasificacion Japan Integrated Staging (JIS)

Parametro/ score 0 1 2 3

Child Child-Pugh A B C

Estadio por el LCSGJ I II III IVA o IVB

LCSGJ: Liver Cancer Study Group of Japan

Fuente: J Gastroenterol Hepatol 2004 Blackwell Publishing

Criterios de las categorias T de la LCSGJ
1- Tumor solitario
2- Diametro <= 2 cm
3- No invasion vascular o de conducto biliar


categorias T de la LCSGJ


Clasificacion SLiDe

Parametro/ score 0 1 2 3

Child Child-Pugh A B C

Estadio por el LCSGJ I II III IVA o IVB

Des-♉-carboxy
prothrombin (mAU/ <400 ≥400
ml)

Slide: S (stage), Li (liver damage), De (des-♉-carboxy prothrombin)
Fuente: J Gastroenterol Hepatol 2004 Blackwell Publishing

Grado de daño hepático por la LCSGJ

Grado de daño hepatico
Item
A B C

Ascitis No Controlable Incontrolable

Bilirrubina ( mg/dL) < 2.0 2.0 – 3.0 > 3.0

Albumina (g/dL) > 3.5 3.0 – 3.5 < 3.0

ICG R15 (%) < 15 15 - 40 > 40

Actividad de protrombina (%) > 80 50 - 80 < 50

ICG R15: retención de verde de indocianina a los 15 minutos

CLIP Staging Classification

Variables 0 Puntos 1 Punto 2 Puntos

Child-Pugh A B C

Nodulo unico y Nodulos Masiva o
Morfologia del tumor
< 50% area Multiples > 50% area

Alfa-fetoproteina, ng/
< 400 ≥ 400
mL

Trombosis de vena
No Si
porta

CLIP: Cancer of the Liver Italian Program

Sistema Child-Pugh

Variable 1 Punto 2 Puntos 3 puntos
Bilirubina (total),
< 34 (< 2) 34-50 (2-3) > 50 (> 3)
μmol/L (mg/dL)

Serum albumin, g/L > 35 28-35 < 28

INR < 1.7 1.71-2.20 > 2.20

Cede con
Ascitis No Refractaria
medicacion

Grado 1-2
Encefalopatia hepatica Grade 3-4
No (o mejora con
encephalopathy (o refractaria)
medicacion)
INR, international normalized ratio.

Sistema de estadiaje de Okuda

Puntos
Variables
0 1

Tamaño del tumor* <= 50% del higado > 50%

Ascitis No Si

Albumina (g/dl) >=3 <3

Bilirrubina (mg/dl) <= 3 >3

* La mayor area de seccion cruzada del tumor al area de seccion cruzada del higado

Estadio I 0 puntos,
Estadio II 1 a 2 puntos,
Estadio III 3 o 4 puntos

Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status

Eta escala se usa para ver progresion de enfermedad, ver como la enfermedad afecta el
quehacer cotidiano del paciente, y para el tratamiento y pronostico

Grado Performance Status (PS)
Totalmente activo, capaz de llevar a cabo todas las actividades previas a la
0
enfermedad sin restriccion alguna
Restriccion de actividades forzadas, ambulatorio y puede realizar actividades
1 ligeras o de naturaleza sedentaria, e.g., trabajo de casa simple, trabajo de
oficina
Ambulatorio y capaz de prodigarse autocuidados pero incapaz de trabajar. En
2
pie y asi mas del 50% de las horas que esta despierto.

Capacidad de autocuidado solo limitadamente, confinado en cama o en una
3
silla mas del 50% de las horas que esta depierto

Completamente incapaz. No puede prodigarse autocuidado, totalmente
4
confinado a la cama o en una silla

5 Muerto*.

Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, Toxicity And Response Criteria Of
The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655,
1982.

Sistema de estadiaje de BCLC
(Barcelona-Clínic Liver Cancer)

HCC

Estadio 0 Estadio A-C Estadio D
PS 0, Child-Pugh A Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B Okuda 3, PS > 2,
Child-Pugh C

Muy temprano (0) Temprano (A) Intermedio (B) Avanzado (C) Terminal (D)
1 nodulo < 2 cm 0 a 3 nodulos Multinodular, PST Invasion portal,
Carcinoma in situ < 3 cm, PST 0 0 N1, M1, PST 1-2

HCC No resecable
PS: performance status , PST: performance status test

Llovet JM, et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. Journal of the National
Cancer Institute. 2008;100(10):698-711, by permission of Oxford University Press.

Sistema de estadiaje de BCLC
(Barcelona-Clínic Liver Cancer)

Trasplante hepatico para HCC:
Criterios de Milan (Estadios 1 y 2)
Tumor unico , no > 5 cm Hasta 3 tumores, ninguno > 3 cm

+
Ausenciaa de invasion vascular macroscopica,
Ausencia de diseminacion extrahepatica
 Supervivencia a 5-años con transplante: ~ 70%
 Tasa de recurrencia a los 5-años: < 15%
Mazzaferro V, et al. N Engl J Med. 1996;334:693-699.
Llovet JM. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17(suppl 3):S428-S433.

Candidatos para radiofrecuencia
(RFA)/inyeccion percutanea de etanol (PEI)

Incluye pacientes no tributarios de cirugia

Se prefiere ablacion con radiofrecuencia sobre la
inyeccion percutanea de etanol

El efecto de necrosis es mas predecible
Los metanalisis favorecen la supervivencia de
balacion por radiofrecuencia sobre la inyeccion
percutanea de etanol


Embolizacion arterial en HCC
Meta-analisis de 6 RCTs (Supervivencia a 2-años)

Modelo de efectos aleatorios,
OR (95% CI)

Autor, Revista año Pacientes, 0.01 0.1 0.5 1 2 10 100

n
Lin, Gastroenterology 1988 63
GETCH, NEJM 1995 96
Bruix, Hepatology 1998 80
Pelletier, J Hepatol 1998 73
Lo, Hepatology 2002 79 Z = -2.3
P = .017
Llovet, Lancet 2002 112
Global 503
Supervivencia mediana: ~ 20 meses FavoreceTratamiento Favorece Control
Llovet JM, et al. Hepatology. 2003;37:429-442.

Historia natural de HCC no resecable

 102 cirroticos con HCC no resecable
– Solo con tratamiento sintomatico
 Mediana de supervivencia 17 meses (rango: 1-60 meses)
– Supervivencia a 1-año 54%
– Supervivencia a 2-años 40%
– Supervivencia a 3-años 28%

Llovet JM, et al. Hepatology. 1999;29:62-67.

Contraindicaciones de embolizacion arterial (TACE)

 Diseminacion extrahepatica del tumor
 Ausencia de flujo de sangre portal
– Trombosis de vena porta, anastomosis portosistemica, o
flujo hepatofugal
 Enfermedad hepatica avanzada (Child-Pugh Clase B o C)
 Sintomas clinicos de cancer terminal


Terapias moleculares para HCC en
evaluacion en fase III (2011)

Indicacion Comparacion fase III
1. Sorafenib vs placebo
Adyuvante Previene recurrencias NEGATIVO:
2. Retinoides vs placebo
ASCO 2010
Mejora la quimio 1. TACE ± sorafenib
HCC intermedio embolizacion 2. TACE ± brivanib
transarterial (TACE)
1. Sorafenib ± erlotinib
Primera linea: 2. Sorafenib vs brivanib Suspendido:
3. Sorafenib vs sunitinib 2010
4. Sorafenib vs lifitinib
5. Sorafenib ± Y90
HCC avanzado
6. Sorafenib ± doxorubicin

8. Brivanib vs placebo
Segunda linea: 9. Everolimus vs placebo
10. Ramucirumab vs placebo

Estadiaje BCLC y tratamiento
HCC

Estadio A-C Estadio D
Estadio 0
Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B Okuda 3, PS > 2,
PS 0, Child-Pugh A
Child-Pugh C

Temprano (A) Intermedio (B) Avanzado (C) Terminal (D)
Muy temprano (0)
0 a 3 nodulos Multinodular, PS 0 Invasion portal,
1 nodulo < 2 cm
< 3 cm, PS 0 N1, M1, PS 1-2
Carcinoma in situ

Presion
Enfermedad
portal Aumentada
asociada
bilirubina

Normal
No SI

Reseccion Trasplante RFA/PEI TACE Sorafenib
hepatico
Tratamiento curativo (30%); sobrevida a 5-años : 40%-70% RCTs (50%); sobrevida a 3 años 10%-40% Sintomaticos (20%);
sobrevida < 3 meses
PS: performance status , PST: performance status test, RFA: radiofrecuencia,
PEI: percutaneos ethanol injection TACE: Transarterial embolization

Sobrevida en pacientes con HCC
HCC

Stadio 0 Stadio A-C Stadio D
PS 0, Child-Pugh A Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B Okuda 3, PS > 2, Child-Pugh C

Muy temprano (0) Temprano (A) Intermedio (B) Avanzado (C) Terminal (D)
1 nodulo < 2 cm 1 a 3 nodulos Multinodular, PS 0 Invasion portal ,
Carcinoma in situ < 3 cm, PS 0 N1, M1, PS 1-2

Supervivencia global 2010
Historia Mediana 6 meses (4-8
Natural Mediana > 36 meses Mediana 16 meses
meses)
Con Tto Con terapias curativas Quimioembolizacion Con Sorafenib 10.7
> 60 meses transarterial 20 meses meses

2011 40% 20% 40% Estadio al
2020 60% 20% 20% diagnostico

Courtesy of Josep M. Llovet, MD.

Manejo multidisciplinario de HCC
 El HCC es la interseccion de 2 enfermedades
– Enfermedad hepatica y cancer
 Se requieren patologos entrenados para el diagnostico
 Se requieren los siguientes especialistas para brindar las opciones
terapeuticas
– Cirujanos para reseccion o transplante
– Radiologos para ablacion y quimioembolizacion
 Hepatologos y oncologos siguen las estrategiass de tratamiento y
control de laboratorio
 Proveedores de mando medio ofrecen soporte, particularmente para
el tratamiento oral

Fuentes:
clinicaloptions.com/oncology
Album de Feldman (estuvo disponible en Gastrosource hasta hace 2 años)
Otros que figuran en los slides

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