1. Síntesis de Novo

2. TEMARIO
1. DIGESTIÓN.
2. ABSORCIÓN
3. CATABOLISMO:
A. Metabolismo del glicerol.
Β. β-Oxidación de Ácidos Grasos:
i. Saturados.
ii. Insaturados cis y trans.
C. Cetogénesis.
4. ANABOLISMO:
A. Biosíntesis de Ácidos Grasos:
I. Saturados (síntesis de Novo)
II. Elongación de Ácidos Grasos.
III. Biosíntesis de Ácidos Grasos insaturados.
5. Biosíntesis de Eicosanoides.
6. Biosíntesis de Colesterol
2

3.  Una gran proporción de los ácidos grasos que requieren
los organismos son adquiridos en la dieta.
 Los glúcidos y las proteínas consumidos con exceso en la
dieta pueden ser convertidos a ácidos grasos y
almacenados como triacil-gliceroles.
 En el adulto humano, la síntesis de ácidos grasos se realiza
fundamentalmente en el hígado, en la glándula mamaria,
y en menor cantidad en el tejido adiposo.
 El proceso radica en la incorporación de grupos de dos
carbonos a partir de la acetil-CoA a la cadena creciente de
un ácido graso.
 Este proceso requiere ATP como aporte energético y
NADPH como agente reductor.

4. Síntesis de Ácidos Grasos
 La vía de síntesis de ácidos grasos es muy semejante a la
inversa de la β-oxidación, pero presenta algunas
diferencias importantes:
 Se realiza en el citoplasma en vez de en la mitocondria.
○ La biosíntesis de ácidos grasos en plantas ocurre en los plastos
 Usa al NADPH como donador de electrones
 El acarreador de los grupos acilos es la Proteína Acarreadora de
Acilos (ACP), en vez de la Coenzima A.

5. Acetil-CoA carboxilasa
 La Acetil-CoA carboxilasa cataliza la primera etapa de la
biosíntesis de los ácidos grasos y es una etapa determinante
que controla la velocidad.
 En la ruta biosintética, la reacción de condensación se halla
acoplada a la hidrólisis de ATP impulsando, por tanto, la
reacción hasta completarse.
 Este proceso implica dos etapas:
a) La carboxilación de la acetil-CoA, dependiente del ATP,
por la Acetil-CoA carboxilasa para formar Malonil-CoA,
b) La descarboxilación exergónica del grupo malonilo en la
reacción de condensación catalizada por la Ácido graso
sintasa.

6.  La síntesis de ácidos grasos utiliza a la acetil-CoA como su principal sustrato.
 Como el proceso es muy endergónico la acetil-CoA debe ser activada, lo cual
se realiza a través de su carboxilación, convirtiéndose en malonil-CoA.
 El malonil-CoA se forma a partir de acetil-CoA y de bicarbonato, reacción que
consume ATP y que está catalizada por la Acetil-CoA carboxilasa.
 Como otras carboxilasas (la Piruvato y la Propionil-CoA carboxilasas) laAcetil-
CoA carboxilasa, utiliza a la Biotina como grupo prostético.

7.  En los mamíferos y en las aves estas dos actividades
enzimáticas, así como el transportador de carboxil-biotina están
contenidas en una sola cadena polipeptídica de 230 kD.
 En E. coli, y en los procariotes en general, estas etapas están
catalizadas por subunidades separadas, conocidas como Biotina
carboxilasa y transcarboxilasa, respectivamente.
 También en procariotes, la biotina se encuentra unida en forma
de resto de biocitina a una tercera subunidad llamada proteína
transportadora de la carboxil biotina.
 Todas ellas tienen que formar un complejo activo para que la
carboxilación de la acetil-CoA pueda realizarse en este tipo de
organismos

8. Carboxilación de la acetil-CoA:
BC: Biotina carboxilasa
TC:Transcarboxilasa
BCCP: proteína transportadora de carboxibiotina
(Biotin Carboxil Carrier Protein)
La biotina se encuentra unida a la proteína BCCP mediante un enlace amida con el grupo
amino de la cadena lateral de una Lys. El “brazo” largo y flexible resultante, permite el
movimiento de la biotina entre los centros activos de las proteína BC y TC.
Las enzimas piruvato carboxilasa y propionil-CoA carboxilasa son otros ejemplos de
carboxilasas dependientes de biotina, con una estructura y mecanismo análogos a los de
la malonil-CoA carboxilasa.

9. La síntesis de ácidos grasos se inicia con la carboxilación de la Acetil-CoA para formar Malonil-CoA.
Éste, transferido a la ACP, será de aquí en adelante el donador activado de grupos de dos carbonos
que se agregarán a la cadena creciente del ácido graso, de la misma manera que en este diagrama se
muestra el primer paso de condensación entre el grupo acetilo, cedido temporalmente a la enzima
Sintasa de ácidos grasos, con la Malonil-CoA

10. Ácido Graso Sintasa
• Enlos animales cada paso de la síntesis de ácido palmítico (ácido graso
saturado de 16 carbonos) es catalizada por la Ácido graso Sintasa, un
complejo enzimático de gran tamaño que posee todas las actividades
enzimáticas necesarias.
• En las bacterias y otros procariotes, la enzimas involucradas se encuentran
separadas y funcionan únicamente como un complejo enzimático en
donde cada producto es cedido a la enzima siguiente para proseguir con su
metabolismo.
• El Acetoacetil-ACP producido en la primera reacción se transforma en
butirill-ACP.
• La secuencia de reacciones es la inversa de la β-oxidación:
• reducción deshidratación hidrogenación.

11. Estequiometría
• El Butirill-ACP puede después condensarse con otra
molécula de malonil-ACP.
• Después de siete vueltas de este ciclo se produce palmitoil-
ACP, el cual es siempre el producto final en este mecanismo
de síntesis. Ningún intermediario es liberado por el
complejo enzimático antes de formar palmitoil-ACP.
• La hidrólisis del Palmitoil-ACP dará ácido palmítico que es
enseguida convertido a Palmitoil-CoA.
• La estequiometría de la síntesis de ácido palmítico es:
Acetil-CoA + 7 Malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H+
ácido palmítico + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 CoA + 6 H2O
• Ácidos grasos más largos, o insaturados, pueden ser
producidos a partir del ácido palmítico por elongasas y
desaturasas.

12. Exportación de Acetil-CoA
• La síntesis de ácidos grasos se realiza en el citoplasma, pero la
acetil-CoA se produce en la mitocondria. Por lo tanto la acetil-CoA
debe cruzar la membrana mitocondrial interna y llegar al citosol
antes de poder ser utilizado en la síntesis de ácidos grasos.
• Esto se realiza por medio del desvío, o lanzadera, del citrato: el
citrato formado en la mitocondria difunde a través de la membrana
mitocondrial al citoplasma, en donde es hidrolizado por la enzima
Citrato-liasa dando acetil-CoA y oxaloacetato. Este último es
reducido a malato y puede regresar a la matriz mitocondrial.
• El malato puede también ser procesado por la Enzima málica y de
esta manera ser utilizado para producir parte del NADPH requerido
para la síntesis de ácidos grasos
• El resto del NADPH requerido para la síntesis de ácidos grasos debe
ser producido durante el ciclo de las pentosas fosfato.

14. Complejo Proteico de la Acido Graso Sintasa
Proteína componente Actividad
Proteína portadora de acilo (ACP) Transporta grupos acilo en enlace tioéster
Acetil-CoA-ACP transacilasa (AT) Transfiere grupos acilo desde la CoA a la
ACP en un residuo de Cys de KS
Malonil-CoA-ACP transacilasa (MT) Transfiere el grupo malonilo desde la CoA a
la ACP
Beta-cetoacil-ACP sintasa (KS) Condensa grupos acilo y malonilo
Beta-cetoacil-ACP reductasa (KR) Reduce el grupo β-ceto a grupo β-hidroxilo
Beta-hidroxiacil-ACP deshidratasa (HD) Elimina H2O del β-hidroxiacil-ACP creando
un doble enlace.
Enoil-ACP reductasa (ER) Reduce el doble enlace formando acil-ACP
saturado
Palmitoil tioesterasa (Tease) Liberación del palmitato.
Las siglas entre paréntesis se refieren a los componentes del complejo ejemplificados en
la siguiente figura que representa la estructura del dímero de la ácido graso sintasa

15. visualization by Kosi Gramatikoff

16. Estructura del dímero de
la ácido graso sintasa

17. Mecanismo
1) Se transfiere una molécula de acetato de la Acetil-CoA al grupo –
SH de la ACP. Dominio 1: Acetil-CoA-ACP acetiltransacetilasa.
2) En seguida este fragmento de dos carbones es transferido a un
sitio de fijación temporal, el grupo tiol del residuo de cisteína en la
estructura enzimática.
3) El sitio, ahora vacante, en la ACP acepta un residuo malonato de
tres carbonos de la malonil-CoA. Dominio 1: Malonil-CoA-ACP
transacilasa.
4) El grupo malonil pierde el HCO3
- originalmente agregado por la
CoA carboxilasa, facilitando su ataque nucleofílico sobre el enlace
tioéster que une el grupo acetilo al residuo de cisteína. El
resultado será la formación de una unidad de cuatro carbonos
unida al dominio de la ACP. La pérdida de energía libre de la
descarboxilación dirige la reacción. Dominio 1: β-Cetoacil-ACP-
Sintasa.

18. Mecanismo
• Las siguientes tres reacciones convierten el grupo 3-cetoacil al
correspondiente grupo acilo saturado, por medio de un par de
reacciones de reducción separadas por un paso de deshidratación:
1) El grupo ceto es reducido a un grupo alcohol. Dominio 2: β-
cetoacil-ACP-Reductasa.
2) Se suprime una molécula de agua para introducir un doble enlace
entre los carbonos 2 y 3 (carbonos α- y β-). Dominio 2: β-
Hidroxiacil-ACP dehidratasa.
3) Se reduce el doble enlace. Dominio 2: Enoil-ACP reductasa
• Finalmente cuando el ciclo se ha repetido un número adecuado de
veces para terminar con el Palmitil-CoA este es liberado por la
hidrólisis del enlace tioester. Dominio 3: Tioesterasa

19.  El primer paso es la condensación
de la acetil-ACP y La malonil-ACP
catalizada por la enzima β-Ceto-
acil-ACP Sintasa.
 Previamente la acetil-CoA ha
cedido el radical acetilo para
formar un enlace con la enzima
condensante (KS)
 El resultado es la formación de
acetoacetil-ACP con liberación de
CO2.
 Aunque esta reacción es
termodinámicamente
desfavorable, la evolución de CO2
conduce la reacción hacia delante

20. Redución del Acetoacetil-ACP
• En este paso, la acetoacetil-
ACP es reducida por la β-
Cetoacil-ACP reductasa a
D-3-hidroxibutiril-ACP,
utilizando NADPH.
• El doble enlace se reduce a
un grupo hidroxilo.
• Solo se forma el isómero D.
Recordemos que durante la
β-oxidación el isomero que
se forma es el L

21. Deshidratación
• En esta reacción, el D-3-
hidroxibutiril-ACP es
deshidratado a crotonil-
ACP, por la 3-Hidroxiacil-
ACP deshidratasa.

22. Reducción del Crotonil-ACP
 Este es el paso final del ciclo de síntesis de ácidos grasos,
en este caso, el crotonil-ACP es reducido por el NADPH a
butiril-ACP. La enzima que participa es la Enoil-ACP
reductasa. A partir de este intermediario el ciclo se repite.
El producto final del proceso es siempre ácido palmítico, un ácido graso saturado
de 16 carbonos, que es inmediatamente esterificado con la coenzima A, para
formar palmitoil-CoA.
Este mismo proceso se hace con cualquier ácido graso proveniente de la dieta.
Para ser convertido, si es necesario, en otros ácidos grasos, el palmitoil-CoA
sintetizado en el citoplasma, debe ser transportado al retículo endoplásmico.
Crotonil-ACP Butiril-ACP

23. Note la transferencia del grupo Acilo
de la ACP al grupo –SH de la enzima
de modo que la ACP pueda fijar un
nuevo residuo de malonilo
Las grandes estructuras bicolores representan
los dímeros de la Sintasa. Cada componente
posee un residuo Cys-SH perteneciente a la β-
cetoacil-ACP sintasa y un grupo –SH
perteneciente a la panteteína de la ACP (pant)
El único producto liberado es
el palmitato. Las reacciones 2
a 7 deben repetirse 6 veces
más para sintetizarlo

25. Diferencias entre Biosíntesis y Biodegradación de ácidos grasos

26.  Haytresnivelesdecontrol:
 1)Dependientedelasconcentracionesdemetabolitosclave,
medianteinhibicionesoactivacionesdetipoalostérico
 2)Dependientedelcontrolhormonal,mediantefosforilacióno
defosforilación
 3)Aniveldeexpresióngénica,dependientedeladieta.

27. Puntos de Control Alostérico
• El punto principal de control es la acetil-CoA carboxilasa .
• La malonil-CoA solo se emplea en la biosíntesis de ácidos grasos, por lo
que es lógico que el punto principal de control sea el de su síntesis.
• Por otra parte, la inhibición alostérica que ejerce la malonil-CoA sobre la
acil-CoA: carnitina aciltransferasa I impide el paso de los acil-CoA a la
mitocondria y su degradación mediante la β-oxidación, con lo que se evita
que los acil-CoA se sinteticen y degraden simultáneamente

28.  La insulina y el glucagón actúan induciendo la
desfosforilación o la fosforilación, respectivamente, de la
acetil-CoA carboxilasa mediante sus correspondientes
cascadas de señalización dependientes de proteín
cinasas.
 En resumen, la insulina aumenta la síntesis de ácidos
grasos, mientras que el glucagón o la adrenalina inhiben
dicha síntesis.
 La forma fosforilada de la enzima es un protómero
inactivo formado por la asociación de 2 cadenea
polipeptídicas, mientras que la forma fosforilada es una
cadena de 20 a 40 protómeros (ver más adelante)

29.  Los ácidos grasos polienoicos inhiben la expresión
de los genes de las enzimas lipogénicas hepáticas.
 Por otra parte, las dietas ricas en hidratos de
carbono y bajas en lípidos inducen la expresión de
estas enzimas, con lo que se favorece la síntesis de
lípidos saturados a partir del exceso de hidratos de
carbono.
 No se conocen todavía los mecanismos responsables
de estos efectos.

30. Diferencias Estructurales
 Aunque las reacciones de biosíntesis de ácidos
grasos son comunes en eubacterias y en los
diferentes tipos de eucariotas, las enzimas
muestran una interesante variación estructural.
Acetil-CoA Carboxilasa

31. Diferencias Estructurales
Ácido Graso Sintasa
 Bacterias y plastos: 6 enzimas aisladas + ACP en
un complejo multienzimático
 Hongos: 2 cadenas polipeptídicas multifuncionales
asociadas
 A: ACP, sintasa y β-ceto reductasa
 B: dehidrasa, β -hidroxireductasa, acil-ACP transacilasa y
malonil-ACP transacilasa
○ Liberan palmitil-CoA (no tienen tioesterasa)
 Animales: 2 cadenas polipeptídicas (240 kD c/u),
cada una con TODAS las actividades enzimáticas,
incluyendo la tioesterasa, y la ACP
 Cada subunidad es una cadena polipeptídica con 8
actividades

32. Elongación
 Las elongasas se hallan presentes
tanto en la mitocondria como en el
retículo endoplásmico, pero los
mecanismos de elongación en
ambos sitios son diferentes.
 La elongación mitocondrial (un
proceso que es independiente de
la ruta de la ácido graso sintasa)
se produce por adición sucesiva y
reducción de unidades de acetilo
en una inversión de la oxidación
del ácido graso; la única diferencia
entre estas dos rutas tiene lugar en
la etapa de reducción final en la
que interviene el NADPH en lugar
de FADH2 como coenzima redox
terminal.

33. Elongación
 La elongación en el retículo endoplásmico
comprende la condensación sucesiva del
malonil-CoA con acil-CoA. Estas
reacciones van seguidas cada una por
reducciones asociadas al NADPH,
semejantes a las catalizadas por la ácido
graso sintasa, la única diferencia consiste
en que el ácido graso resulta alargado en
forma de su derivado CoA en lugar del
derivado ACP.

34. Ácidos Grasos no Saturados
 La síntesis de ácidos grasos no saturados implica una
reacción de desaturación, durante la cual se introduce una
doble ligadura dentro de la cadena del ácido graso.
 Poe ejemplo, en los humanos, la desaturación del ácido
esteárico por la estearoil-CoA desaturasa-1, produce ácido
oleico.
 El ácido linoleico, doble insaturado, así como el triple
insaturado ácido α-linolénico, no pueden ser sintetizados
por los tejidos de los mamíferos, por lo que se consideran
como ácidos grasos esenciales y deben ser suministrados
en la dieta.
 El ácido linoleico es el precursor del ácido araquidónico, el
sustrato indispensable para la síntesis de prostaglandinas
y otros compuestos llamados eicosanoides. Por supuesto,
si la dieta es insuficiente en la cantidad de linoleico, el ácido
araquidónico debe ser también aportado en la dieta.

35. Probablemente el papel más
importante de los ácidos grasos
poli-insaturados (AGPI) omega-
3, EPA y DHA, es que sirven
como precursores para la
síntesis de un potente anti-
inflamatorio llamado resolvins
(Rvs) lípidos y protectins (PD).
El Rvs ejercer sus acciones anti-
inflamatorias mediante la
promoción de la resolución de la
inflamación del ciclo, de ahí la
derivación de sus nombres
como resolvins. El resolvins se
sintetizan a partir de EPA o
DHA. La serie D resolvins se
derivan de DHA y la serie E de
la EPA. Un adicionales
antiinflamatorios lípidos
derivados de DHA es protectin
D1 (PD1).

36. Ácidos Grasos no Saturados
 Las enzimas responsables de la insaturación de los ácidos
grasos (es decir agregar cis-dobles enlaces) se encuentran
en el retículo endoplásmico.
 Reciben el nombre de desaturasas y pertenecen a la clase
de oxidasas de función múltiple.
 Las desaturasas requieren NADH y O2. Su actividad,
combinada con la actividad de las elongasas son capaces
de sintetizar una gran variedad de ácidos grasos.
 Los humanos poseen desaturasas para los carbonos 9, 6, 5
y 4, pero carecen de la habilidad de introducir dobles
enlaces desde el carbono 10 hasta el extremo ω de la
cadena.
 Esta es la razón de que algunos ácidos grasos poli-
insaturados, como el linoleico y el linolénico, deban ser
consumidos en la dieta y sean considerados esenciales.