Este documento presenta información sobre la dipirona, incluyendo sus características generales, mecanismos de acción, farmacocinética, efectos, seguridad e interacciones. La dipirona es un antiinflamatorio no esteroideo que se metaboliza en el tracto gastrointestinal en el metabolito activo MAA. Tiene efectos analgésicos a través de mecanismos que incluyen la inhibición de COX, la activación del sistema descendente del dolor y la liberación de opioides endógenos. Puede causar efectos adversos como agranu
8. Disminución respuesta vías ascendentes fibras C
Activación sistemas de control de vías descendentes
opioidérgicas
Vía NO-cGMP-canales de potasio
NOCICEPCIÓN: PERIFERIA
9. CANALES DE POTASIO DEPENDIENTES DE VOLTAJE Y DEPENDIENTES
DE CALCIO, NO ATP-DEPENDIENTES. VÍA NO-cGMP-CANALES DE
POTASIO NEURONA AFERENTE PRIMARIA
CANALES DE POTASIO
13. Metabolitos activos de dipirona
Activación receptores canabinoides 1 y 2
Acilación metabolito con ácido araquidónico
RECEPTORES DE CANABINOIDES
14. Disminución niveles de calcio intracelular inducidos
por ATP
Inhibición acumulación de IP – Liberación de calcio
MÚSCULO LISO
15. ABSORCIÓN
• Rápida
• Biodisponibilidad
cercana a 100%
• Hidrólisis no
enzimática TGI
MAA
• Absorción casi
completa
• Niveles pico 1-2
horas
• Por lo menos 7
metabolitos
• Edad y comida no
afectan absorción
DISTRIBUCIÓN
• Vd: 0.7 L/Kg
dipirona, 0.61 L/kg
MAA
• Liposolubilidad
• MAA y AA > en
SNC
• Unión a proteínas
variable
• MAA 57.6%
• AA 47.9%
• FAA 17.8%
• AAA 14.2%
METABOLISMO EXCRECIÓN
• >90% renal
• AAA 50%
• FAA 25%
• AA 15%
• MAA 10%
• Hay otros
metabolitos no
identificados
FARMACOCINÉTICA
18. Analgesia
MAA y AA
Tiempo inicio acción MAA > AA
Tiempo vida media terminal
MAA 2.2-3-7 hrs
AA 5-8 hrs
MAA 50X > Potente que dipirona como inhibidor de COX
AA < activo de dipirona
Tiempo vida media AA depende de la dosis
PARTICULARIDADES
Tiempo de
dosificación
19. MAA y AA
Dosis-dependiente en pequeña medida
MAA
2.5 horas – 3.5 horas (750 mg – 3 gr)
AA
4 horas – 5.5 horas (750 mg – 3 gr)
TIEMPO DE ELIMINACIÓN
20. DAÑO HEPÁTICO
Enfermedad hepática crónica (< metabolitos)
Hepatitis B (oxidación alterada)
Alteraciones eliminación de MAA
Cirrosis: aumento vida media 4 veces
CONSIDERACIONES ESPECÍFICAS
21. DAÑO RENAL
Sin alteraciones en eliminación
Pacientes en estado crítico: aumento vida
media MAA hasta 40 horas
Shock e IRA pueden necesitar ajuste de dosis
EDAD
Predictor de niveles de MAA
Disminución de aclaramiento
CONSIDERACIONES ESPECÍFICAS
23. AINES: Inhibición de COX
DIPIRONA: analgesia no se relaciona con COX
MAA y AA no inhiben esta enzima
Redireccionamiento de síntesis de prostaglandinas
Inhibidor de COX-3?
Disminución PGs asta posterior
Acción central vs. Periférica vs. Ambas
Mecanismo aún no se comprende del todo
ANALGÉSICO
24. MECANISMOS:
COX?
Retraso activación vía de L-arginina/NO/cGMP/Canales
de potasio en periferia y médula
Activación sistema descendente inhibitorio del dolor
Interacción con sistema glutamatérgico
Liberación opioides
Liberación hipotalámica de y pituitaria de B-endorfinas?
ANALGÉSICO
25. Mecanismo no se conoce bien
Hipotálamo o disminución de síntesis de
prostaglandinas
ANTIPIRÉTICO
26. DÉBIL
No relación con liberación de sustancias similares a
prostaglanginas
Baja afinidad por COX en ambientes con altos niveles
de peroxidasas (inflamación)
ANTIINFLAMATORIO
27. Inhibición producción TXA2 plaquetario
Estudios
Graff et al
Parkhutik et al
COAGULACIÓN
28. Espasmolítico músculo liso
Conducto biliar común
Esfínter de Oddi
Tracto urinario
Neuroprotector
Anticonvulsivante
Antiapoptótico
OTROS EFECTOS
29. SUPRESIÓN DE MÉDULA ÓSEA
Agranulocitosis 1.1/1 millón
LT CD8 vs. Granulocitos unidos al medicamento
Mecanismos genéticos?
HLA-B24
HLA-DQW1
Deleciones cromoma 1, 2 y 5
Inhibición precursores mieloides, multipotenciales y
eritroides
SEGURIDAD
30. SISTEMA GI: AINES vs. Dipirona
PGs
Otros mecanismos: NO, Infilltración
neutrófilos, producción de citoquinas, falta
regulación vías apoptóticas/proliferativas
SEGURIDAD
31. SISTEMA RESPIRATORIO
BRONCOESPASMO EN PACIENTES ASA-
SENSIBLES
SEGURIDAD
MEJORÍA OBSTRUCCIÓN DE VÍAS AÉREAS
PEQUEÑAS EN ASMÁTICOS CON
OBSTRUCCIÓN MODERADA
SEGURIDAD
32. Mecanismo desconocido
Relación con liberación de opioides
endógenos?
Atenúa tolerancia a morfina
TOLERANCIA
37. De única dosis
Baja
Sedación convulsiones 1-4 gr/kg
Sistema cardiovascular / Respiratorio / GI
De dosis repetidas
Disminución ganancia de peso
Reticulocitosis
Aumento peso hepático y esplénico
Reacciones locales
TOXICIDAD
38. Genotoxicidad
Carcinogenicidad
Tumores hepáticos
Compuestos N-nitrosos (AINES + nitritos)
Embarazo
Categoría C primer y segundo trimestre
Categoría D tercer trimestre
Aumento actividad hialuronidasa y motilidad de
espermatozoides
TOXICIDAD
39. ALERGIA: mediada por IgE
Patogénesis pseudoinmunológica o pseudoalérgica
INTOLERANCIA
ANEMIA HEMOLÍTICA:
En pacientes con deficiencia de G6P deshidrogenasa (la
inhibe)
EFECTOS ADVERSOS
40.
41. 22 pacientes
18-75 años
Dx de asma según la American Thoracic
Society
POBLACIÓN DE ESTUDIO
47. Reacción Adversa a los Medicamentos
(R.A.M.)
Respuesta lesiva e inintencionada luego de la
administración de un medicamento, que
ocurre en dosis normalmente usadas en
humanos para profilaxis, diagnostico o
tratamiento de una enfermedad, o por
modificación de la función fisiológica.
OMS
R.A.M.
Cualquier efecto no deseado seguido de la
administración de un medicamento sin
importar la dosis, el tiempo o los factores del
huésped.
Hipersensibilidad
Signos y síntomas objetivamente
reproducibles iniciados por una droga a dosis
toleradas por un sujeto normal
CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES
A LOS AINEs
48. Tipo A
Dosis dependientes
Reacciones aumentadas
Frecuentes y predecibles (80%)
Baja mortalidad
Relación con el mecanismo de acción
del fármaco
Tipo B
Dosis independiente
Bizarras
Infrecuentes e impredecibles, alta mortalidad.
En pacientes susceptibles varios tipos de reacciones de hipersensibilidad:
Signos y síntomas objetivamente reproducibles iniciados por una droga a
dosis toleradas por un sujeto normal
Alérgicas
No alérgicas
TIPOS DE REACCIONES
51. Hipótesis de prostaglandinas
Los Aines con inhibición fuerte a las PG, producen efectos adversos en
pacientes asmáticos que han tenido enfermedad respiratoria exacerbada
por aspirina previa
AERD:Aspirin exacerbated respiratory disease
Hipótesis de ciclooxigenasa
Los AINES que bloquean la COX-1 con gran afinidad, son los capaces de
producir reacciones adversas cutáneas y respiratoria
Inhibición de COX-1 lleva a depleción de PG protectoras, con activación
de células inflamatorias subsecuentes, y potentes mediadores de
respuesta que desarrollan los síntomas de hipersensibilidad
Mediada por Ac IgE o células T
Reacción cruzada
52. Las R.A.M. puedes ser a
Único medicamento AINEs
Grupo de AINEs
Varios medicamentos AINEs independientes del grupo
Reacción cruzada
53. Prevalencia de hipersensibilidad a AINES
Población general entre 0.5% - 5.7%
Población de alto riesgo <30%
Asma, pólipos nasales, pansinusitis
Urticaria crónica idiopática
Prevalencia
56. Otros nombres
Triada ASA
Síndrome de Fernand Widal
Síndrome de Samter
Asma intolerante a aspirina
Prevalencia
4.3 – 11% en adultos asmáticos
Prevalencia de 25% pacientes con
asma y poliposis nasal
ENFERMEDAD RESPIRATORIA
EXACERBADA POR ASPIRINA
57. Presentación clínica
Triada clásica: Rinosinusitis crónica,
poliposis nasal, asma persistente
Hipersensibilidad a ASA o AINEs: <120
min:
Rubor facial o en tórax superior
Rinitis
Conjuntivitis
Sensación de nariz tapada
Exacerbación severa de asma con disnea
Dosis y AINE dependiente
ENFERMEDAD RESPIRATORIA
EXACERBADA POR ASPIRINA
58. Patogénesis
Hipótesis de la ciclooxigenasa
ENFERMEDAD RESPIRATORIA
EXACERBADA POR ASPIRINA
Modulador de la liberación
de mediadores de
mastocitos
Respuesta inflamatoria en
la vía aerea
59. Diagnóstico
Clínico
Test de provocación para desensibilización
ENFERMEDAD RESPIRATORIA
EXACERBADA POR ASPIRINA
61. Principalmente por el grupo de los
Pyrazolones y Diclofenac
Antipirona, aminopirona, dipirona
Constituyen el 30% de todos los
casos de hipersensibilidad a AINEs
El 30% de los pacientes con
concomitante urticaria crónica o
atopia
Presentación clínica
Urticaria
Angioedema
Edema laringeo
Anafilaxia sistemica
Prurito generalizado
Rinitis
Broncoespasmo
URTICARIA, ANGIOEDEMA Y ANAFILAXIA
INDUCIDA POR UN UNICO AINE
62. Patogénesis
Hipersensibilidad mediada por IgE
Diagnóstico
Pacientes con historia de reacción a único AINE y sin
exposición adicional a otro AINE.
Test de piel
URTICARIA, ANGIOEDEMA Y ANAFILAXIA
INDUCIDA POR UN UNICO AINE
65. 1. Retiro de la causa presumible
2. Antihistamínicos
3. Epinefrina
4. Glucocorticoides
Manejo en reacción aguda
66. Colaboración internacional de asma, alergias e
inmunología
Organización mundial de alergias
Federación de la organización de las alergias
Manejo en reacción aguda
67. Antihistaminicos
Infusión continua en urticaria leve.
Ya hay histamina unida a H1 Rc
No afecta a otros mediadores como los leukotrienos ni
el PAF
Manejo en reacción aguda
68. Epinefrina
10 ug/Kg IM/Do muslo anterolateral
Angioedema
Sintomatología respiratoria
Anafilaxia
Repetir entre 10 – 15 min
Manejo en reacción aguda
69. Glucocorticoides
Reduce el riesgo de recaída tardía
El efecto antiinflamatorio inicio de acción >45 min
Manejo en reacción aguda
NERD: Enfermedad respiratoria exacerbada por AINEs
NECD: Enfermedad cutanea exacerbada por AINEs
MNIUA: Angioedema o urticaria inducida por múltiples AINEs
SNIAS: Reacciones agudas inducidad por un único AINEs
NIDR: Reacciones retardadas inducidad por AINEs
Academia europea de alergia y inmunología clínica
Para revelar sensibilización selectiva
Observacional, 806 pacientes con reacciones adversas a medicamentos entre enero de 2006 y junio de 2012