2. Años 40
Sidney Farber del Hospital Infantil de Boston
Efecto del ácido fólico en la leucemia
aguda infantil
Yellapragada Subbarao
› 1946
› Acido fólico
› Anti-folato, capaz de inhibir una enzima
implicada en la síntesis del ácido fólico.
Seminarios de la Fundación Española de Reumatología, Vol.
14. Núm.03. Julio 2013 - Septiembre 2013
3. El metotrexato fue administrado a
niños con leucemia
› Efecto beneficioso
1960
› Estudios en enfermedades
reumatológicas
1988
› FDA
› Artritis Reumatoidea
Seminarios de la Fundación Española de Reumatología, Vol.
14. Núm.03. Julio 2013 - Septiembre 2013
5. Vitamina hidrosoluble
Complejo B
Tetrahidrofolato
› Coenzima
› Transporta unidades activas de un átomo de
carbono
Dieta
› 50 a 100 μg
› 400 μg
Síntesis de nucleótidos
8. Análogo de folatos
Tratamiento
› Cáncer
› Enfermedades autoinmunes
› Embarazo ectópico
Administración
› Oral
› IM
› IV
› SC
› Intratecal
9. Biodisponibilidad
› 70%
Unión a albumina 35 a 50%
› Sulfonamidas, salicilatos, tetraciclina, cloranf
enicol, fenitoina
Vd: 0,18L/kg
http://www.druglib.com/druginfo/methotrexate/description
_pharmacology/
10. Metabolismo intracelular a derivados
poliglutamato (inhiben la dihidrofolato
reductasa y timidilato sintetasa)
› Acumulación***
› Metabolitos activos Metotrexate
› Bacterias intestinales
Excreción renal (80 a 90% sin cambios)
› Filtración glomerular
› Transporte activo
› Puede ser reabsorbido
› Si se altera su aclaramiento, puede llevar a efectos
adversos
http://www.druglib.com/druginfo/methotrexate/description
_pharmacology/
11. Excreción hepática: 10%
Vida media: 3 a 10h
Inicio de acción: 2 a 3 sem
No pasa BHE
Liquido sinovial solo si hay inflamación
http://www.druglib.com/druginfo/methotrexate/description
_pharmacology/
12. Menores (deficiencia de folatos)
› Estomatitis, malestar, nauseas, vomito, diarre
a, cefalea, alopecia leve (20 a 30%)
› Fatiga, alteración del
animo, mareo, fiebre, mialgias, poliartralgias
15. Metotrexate inhibe la proliferación celular
Afecta el transporte intracelular de grupos
de carbono
Altera la síntesis de timidina, DNA y RNA
Adicionalmente tiene efectos
antiinflamatorios y antimoduladores
Poliglutamato acumulación en tejidos
Órganos/tejidos con alto recambio celular
16. Daño al tejido conectivo y vasos
sanguíneos en la submucosa
Liberación de citocinas proinflamatorias
que exacerban el daño vascular
La colonización bacteriana de las
úlceras aumenta el daño tisular por la
inflamación que se genera para
controlar la infección.
http://bvs.sld.cu/revistas/hih/vol28_3_12/hih06312.htm
17. Afección hepática propia de la Artritis
Reumatoidea
Fisiopatología desconocida
› Déficit de folatos y aumento de poliglutamatos
de Metotrexate
Relacionado con dosis
Factores de riesgo
› Niveles GGT y albumina
› Edad
› Consumo de alcohol (1 a 2 tragos semanales)
› Tiempo de evolución de la Artritis Reumatoidea
http://www.hopkinsarthritis.org/arthritis-info/rheumatoid-
arthritis/ra-treatment/
18. Disnea-tos
No se relaciona con la dosis
Fisiopatología?
› Reacción de hipersensibilidad
› Efecto toxico directo
Presencia de factor inhibidor leucocitario
Medicina Interna de México Volumen 26, núm. 2, marzo-abril 2010
SEMINARIOS DE LA FUNDACIÓN ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA, Vol. 6 / Núm 4 - pp. 176-82 /
2005
20. Al inhibir la DFR aumenta
› Adenosina
Dilata los vasos sanguíneos cerebrales, enlentece
la liberación de neurotransmisores en las uniones
pre-sinápticas, modifica la respuesta postsináptica
y enlentece las descargas neuronales
› Homocisteína. La adenosina.9
Se manifiesta por:
› Cefalea, anorexia, vómitos, náuseas, hipertensió
n arterial, confusión, visión
borrosa, vértigo, afasia, agitación, letargia, conv
ulsiones, depresión del sensorio, coma y
hemiparesia
SEMINARIOS DE LA FUNDACIÓN ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA, Vol. 6 / Núm 4 - pp. 176-82 /
2005
22. Acido fólico
Rx tórax
VIH
Biopsia hepática
› Previo a inicio de tratamiento
Abuso de alcohol
Hepatitis B y C
Elevación recurrente de transaminasas
› Durante el tratamiento
Alteración en pruebas de función hepática
A DISCRECION DEL MEDICO
Am Fam Physician. 2000 Oct 1;62(7):1607-1612.
23. Toxicidad aumentada
› AINE, Salicilatos, Fenilbutazona, Fenitoína, Sul
fonamidas, deficiencia de folatos
Aclaramiento y transporte renal
reducido
› Penicilinas y Probenecid.
Absorción intestinal disminuida
› Tetraciclinas, Cloranfenicol, antibióticos de
amplio espectro.
http://www.farmacopedia.es/principios_activos/interaccione
s/metotrexato.html
24. Aumento de nefrotoxicidad
› Cisplatino
Disminuye aclaramiento
› Teofilina
Posible aumento de hepatotoxicidad
› Leflunomida, Azatioprina, Sulfalazina, Retinoi
des
http://www.farmacopedia.es/principios_activos/interaccione
s/metotrexato.html
25. Metotrexate
› Oral o IM: 7.5–15 mg cada semana
› Previo: AST, ALT, fosfatasa
alcalina, albumina, bilirrubinas, estudios
hepatitis B y C, hemograma, creatinina
› Control: hemograma, AST, albumina cada 1
a 2 meses
Am Fam Physician. 2000 Oct 1;62(7):1607-1612.
29. Polimorfismos en el gen MTHFR se han
asociado con toxicidad y eficacia de
Metotrexate en Artritis Reumatoidea
Polimorfismos C677T y A1298C en gen
MTHFR
Metaanálisis
› 8 estudios
› 1514 pacientes con Artritis Reumatoidea
Clinical Drug Investigation, February 2010, Volume 30, Issue 2,
pp 101-108
30. Resultados
› No encontró asociación entre
polimorfismos
Eficacia
Toxicidad
Estudios adicionales
Clinical Drug Investigation, February 2010, Volume 30, Issue
2, pp 101-108
31. Determinar asociación entre
polimorfismos en el metabolismo de
folatos y efectividad y toxicidad con
Metotrexate en pacientes con Artritis
Psoriatica
Estudio longitudinal de cohorte
Pacientes con artritis psoriatica
› ≥ 3 articulaciones comprometidas
› genotipificacion
The Journal of Rheumatology July 1, 2010 , vol. 37 no. 7 1508-1512
32. Duración del tratamiento, dosis, efectos
adversos y razones para
descontinuación
Respuesta evaluada a los 6 meses
Resultados
› 281 pacientes
119 se incluyeron en análisis de efectividad
› El alelo A menor del gen DHFR fue el único
SNP que demostró asociación en la
respuesta a Metotrexate (OR 2.99, p = 0.02
The Journal of Rheumatology July 1, 2010 , vol. 37 no. 7 1508-1512
33. › Pacientes homocigotos del alelo menor del
gen MTHFR 677C/T (677TT) presentaron
mayor toxicidad hepática(Fisher exact
test, p = 0.04).
Conclusiones
› Polimorfismos en el gen DFHR pueden
asociarse a mayor eficacia del Metotrexate.
› Polimorfismos en MTHFR puede asociarse a
mayor toxicidad hepática en Artritis
Psoriasica
The Journal of Rheumatology July 1, 2010 , vol. 37 no. 7 1508-1512
34. Efectos de los polimorfismos en 10 genes
AMPD1, ATIC, DHFR, FPGS, GGH, ITPA, MTHF
D1, SHMT1, SLC19A1 (RFC) y TYMS
Desenlace en el tratamiento en Artritis
Reumatoidea
Inglaterra
Cohorte
309 pacientes
› Genotipificacion
› 129 SNP
The Pharmacogenomics Journal 13, 227-234 (June 2013)
35. Resultados
› 11 SNP se asociaron con eficacia (P-trend 0.05)
4 con gen ATIC
6 con gen
(rs11702425, rs2838956, rs7499, rs2274808, rs9977268
y rs7279445)
1 con gen GGH (rs12681874)
› 5 SNP se asociaron con efectos adversos
3 con gen DHFR (rs12517451, rs10072026, y
rs1643657)
2 con gen FPGS
The Pharmacogenomics Journal 13, 227-234 (June 2013)
36. Variaciones genéticas en las vías del
metotrexate puede influenciar la
respuesta a este en pacientes con
Artritis Reumatoidea
Se necesitan estudios adicionales
para confirmar
Hallazgos pueden contribuir a
entender y predecir la respuesta al
tratamiento
The Pharmacogenomics Journal 13, 227-234 (June 2013)