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WILSON BRICEÑO CASTELLANOS
   FARMACOLOGIA CLINICA
           2011
epidemiologia
• Malaria 225 millones personas
  mundial

• 781000 muertes mayoría
  niños

• P falciparum : predomina en
  Africa, Nueva Guinea, Haití,
  Republica Dominicana

• P vivax : Centroamérica

• Latinoamérica: mixto

• Se ha observado disminución
  casos en los últimos años
                                  World malaria report: 2010. Geneva:
                                  World Health Organization, 2010.
Inmunidad y vacunas

       • Vacunación:                                                          Citoquinas
         Continua exposición                                                  ANTICUERPOS
         de individuos en
         aéreas endémicas:
         disminución de
         mortalidad e
         intensidad infección                                             Citoquinas
                                                                          (TNF-INF)
       • Existe una respuesta
         inmunitaria que                                 Anticuerpos IgG
         bloquea la
         transmisión de
         duración
         aproximada 6 meses

                                                                                                             complemento

 Myriam Arévalo-Herrera, Malaria transmission blocking immunity and sexual stage vaccines
for interrupting malaria transmission in Latin America, Mem Inst Oswaldo Cruz. 2011 Aug;106 Suppl 1:202-11
Ciclo malaria




Javier E. Garcia, Developmental Biology of Sporozoite-
Host Interactions in
Plasmodium falciparum Malaria: Implications
for Vaccine Design , Clinical microbiology reviews, Oct.
2006, p. 686–707
spf66
   • Vacuna proveniente de un
     polímero sintético proveniente
     de formas asexuales p.
     Falciparum (83, 55, 35 kD).

   • Se encuentra en superficie
     esporozoitos

   • Acción en múltiples momentos
     del desarrollo plasmodium.

   • Vacuna preeritrocitaria y
     eritrocitaria : formas sexuales


Graves P, Gelband H. Vaccines for preventing malaria (SPf66).
Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD005966.
Efectividad spf66
   • 2 Estudios (Valero 1993-1994) mostraron efecto
     protector
   • 7 estudios restantes no mostraron efectividad
   • RR Combinado = 0.90 (95% CI 0.84 to 0.96),
     efectividad vacuna fue 10%(95%CI 4%to 16%).
   • Mayor efectividad en LA que en Africa
   • Africa 0.98 (95% CI 0.90 to 1.07)
   • LA: 0.72 (95% CI 0.63 to 0.82) eficacia 28%
   • No cambios en mortalidad
Graves P, Gelband H. Vaccines for preventing malaria (SPf66).
Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD005966.
Vacunas prevenir malaria estadio
              sanguíneo
• MSP-RESA : Mezcla de 3
  antigenos recombinantes
  proteinas de superficie
  de merozoitos (MSP1 and
  MSP2) con antigeno de
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  infectado(RESA),
• Se observa reduccion
  limitada con el parasito
  tipo 3D7 subtipo MSP2
  (RR 0.38, 95% CI 0.26 a
  0.57; 719 participants)
• Aun en estudio
Vacunas pre-eritrocitarias
• Target: esporozoitos -
  esquistocitos hepáticos

• CS-NANP, CS102, RTS-S, ME-TRAP

• RTS-S ( NANP + carbono terminal
  proteina CS + antigeno superficie
  Hep B)

• 9 estudios de seguridad y eficacia
  , y 2 de eficacia, con mas de 3000
  participantes, fueron incluidos. Se
  redujo episodios de malaria en
  26% (ic95% 13-37%) malaria
  severa en 58% (95% CI 15% to
  79%) en 18 meses.
Graves P, Gelband H. Vaccines for preventing malaria (pre-erythrocytic).
Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD006198.
DATOS GENERALES
• 1. FIRST RESULTS OF PHASE 3 TRIAL OF
  RTS/AS01, MALARIA VACCINE IN AFRICAN
  CHILDREN

• 2. Autor (es): RTS,S Clinical Trials Partnership

• 3.Fuente: New England Journal Oct 18, 2011

• 4. Tipo de Estudio Ensayo clinico
Validez del Estudio.

 ¿Se realizó la asignación de los
 pacientes a los tratamientos de
manera aleatoria?
                   Si      No
Malaria
¿Se tuvieron en cuenta
adecuadamente todos los pacientes
   incluidos en el ensayo y se los
    consideró a la conclusión del
               mismo?
     ¿Se realizó un seguimiento
completo?                Si        No
Malaria
Planteamiento estudio
                                             Grupos de edad




                   6-12 semanas                                           5-17 meses




  RTS, S AS01                                          CONTROL VACUNA     RTS, S AS01
                   RTS, S AS01    CONTROL VACUNA        MENINGOCOCO                       DOSIS MENSUAL *
DOSIS MENSUAL *                        RABIA             CONGUGADA      DOSIS MENSUAL x     3 + 18 MESES
                  DOSIS MENSUAL
  3 + 18 MESES                                           SEROFRUPO C           3




        INCIDENCIA MALARIA: NIÑOS CON FIEBRE (37,5c) + PARASITEMIA
                             MALARIA SEVERA
   ACTUAL REPORTE 6000 GRUPO GRUPO 6-17 MESES 12 MESES DE OBSERVACION
              HASTA 31 MAYO 2011 O RECIBIERON DOSIS 18 MESES
Malaria
Malaria
¿Se consideraron todos
  los pacientes en la
conclusión del ensayo?
      (Pérdidas)

     Si       No
Malaria
¿Se analizaron los
pacientes en los grupos
   a los cuales fueron
 asignados de manera
 aleatoria (intención de
 tratar) Si          No
Malaria
¿Eran similares los
      grupos, en sus
características de base,
al iniciar el ensayo?
               Si     No
Malaria
Malaria
Se mantuvo
     enmascarada la
      aplicación del
  tratamiento hacia los
  pacientes del ensayo,
los clínicos y el personal
        del estudio
A randomization blocking scheme (1: 1: 1 ratio [R3R: R3C: C3C] for each age category)
  will be used to ensure that balance between treatments is maintained: a treatment
   number will identify uniquely the vaccine doses to be administered to the same
subject. The vaccine doses will be distributed to the study centre while respecting the
    randomization block size. At first vaccination (Day 0 [Month 0]), subjects will be
administered the vaccine dose in accordance with the treatment numbers provided by
a central randomization system on Internet (SBIR). The actual treatment number used
                 for first vaccination of the subject must be recorded by
   the investigator in the CRF/eCRF (Randomization/Treatment Allocation Section).
• ¿Aparte de la intervención
  experimental bajo estudio,
  se trataron los grupos de la
  misma forma en otras co-
  intervenciones? Si     No
Malaria
Evaluación estadística de los
 resultados del tratamiento
Malaria
Calculo estadístico grupo 6m-17m
• CASOS TOTALES         • CASOS TOTALES
  MALARIA (por            MALARIA (Intención a
  protocolo)              tratar)
• RR= 0.64/1.2 = 0.53   • RR = 0.55/1.08 = 0.50
• RAR = 0.56            • RAR = 0.53
• RRR= 0.47             • RRR = 0.50
• NNT 1.78              • NNT = 1.88
Malaria
Calculo estadístico grupo 6m-17m
• Por protocolo             •   Por intención a tratar
• RR (malaria complicada)   •   RR = 0.020/0.036= 0.55
  = 0.020/0.038 = 0.52      •   RAR= 0.016
• RAR = 0.020-0.038 =       •   RRR= 0.45
  0.018                     •   NNT= 62
• RRR = 0.48
• NNT = 55
Calculo todos los grupos
•   Por protocolo            •   Por intención a tratar
•   RR = 0.017/0.026= 0.65   •   RR = 0.019/0.027 = 0.7
•   RAR= 0.09                •   RAR = 0.08
•   RRR= 0.35                •   RRR = 0.3
•   NNT= 11                  •   NNT = 12.5
Malaria
REACIONES ADVERSAS
• CONVULSIONES (6M-       • TOTAL
  17M)                    • RR = 0.002/0.00033 =
• RR = 0.0011/0.00033 =     6.06
  3.3                     • RRR = 5.06
• RRR = 2.3               • RAR = 0.0016
• RAR = 0.0007            • NNH = 625
• NNH = 1428
MORTALIDAD POR TODAS LAS CAUSAS




 NO HAY REDUCCION MORTALIDAD POR TODAS LAS CAUSAS
           Grupo 6-17 m RR = 0.99 (0,63 -1,5 )
            Grupo 6-12S RR= 1.3 (0.79-2.33)
La estimación del efecto es precisa
   (Intervalo de Confianza)? Si No

El intervalo de confianza utilizado fue?
                  95%

El grado de significancia estadística fue
                P< 0.05

iv. El tamaño de muestra utilizado, fue
 calculado ? y su número fue: <16000
Malaria
conclusiones
•   Se considera el estudio cumple con
•   Aleatorizacion
•   Enmascaramiento
•   Seguimiento pacientes
•   Doble ciego
•   Análisis por intención a tratar
conclusiones
• Se realizo estudio en población africana
• Puede diferir resultados en población
  hispánica
• No se incluye p vivax dentro del estudio:
  impacto de la vacuna en esta infección

• No se nombra el poder

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Malaria

  • 1. WILSON BRICEÑO CASTELLANOS FARMACOLOGIA CLINICA 2011
  • 2. epidemiologia • Malaria 225 millones personas mundial • 781000 muertes mayoría niños • P falciparum : predomina en Africa, Nueva Guinea, Haití, Republica Dominicana • P vivax : Centroamérica • Latinoamérica: mixto • Se ha observado disminución casos en los últimos años World malaria report: 2010. Geneva: World Health Organization, 2010.
  • 3. Inmunidad y vacunas • Vacunación: Citoquinas Continua exposición ANTICUERPOS de individuos en aéreas endémicas: disminución de mortalidad e intensidad infección Citoquinas (TNF-INF) • Existe una respuesta inmunitaria que Anticuerpos IgG bloquea la transmisión de duración aproximada 6 meses complemento Myriam Arévalo-Herrera, Malaria transmission blocking immunity and sexual stage vaccines for interrupting malaria transmission in Latin America, Mem Inst Oswaldo Cruz. 2011 Aug;106 Suppl 1:202-11
  • 4. Ciclo malaria Javier E. Garcia, Developmental Biology of Sporozoite- Host Interactions in Plasmodium falciparum Malaria: Implications for Vaccine Design , Clinical microbiology reviews, Oct. 2006, p. 686–707
  • 5. spf66 • Vacuna proveniente de un polímero sintético proveniente de formas asexuales p. Falciparum (83, 55, 35 kD). • Se encuentra en superficie esporozoitos • Acción en múltiples momentos del desarrollo plasmodium. • Vacuna preeritrocitaria y eritrocitaria : formas sexuales Graves P, Gelband H. Vaccines for preventing malaria (SPf66). Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD005966.
  • 6. Efectividad spf66 • 2 Estudios (Valero 1993-1994) mostraron efecto protector • 7 estudios restantes no mostraron efectividad • RR Combinado = 0.90 (95% CI 0.84 to 0.96), efectividad vacuna fue 10%(95%CI 4%to 16%). • Mayor efectividad en LA que en Africa • Africa 0.98 (95% CI 0.90 to 1.07) • LA: 0.72 (95% CI 0.63 to 0.82) eficacia 28% • No cambios en mortalidad Graves P, Gelband H. Vaccines for preventing malaria (SPf66). Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD005966.
  • 7. Vacunas prevenir malaria estadio sanguíneo • MSP-RESA : Mezcla de 3 antigenos recombinantes proteinas de superficie de merozoitos (MSP1 and MSP2) con antigeno de superficie de eritrocito infectado(RESA), • Se observa reduccion limitada con el parasito tipo 3D7 subtipo MSP2 (RR 0.38, 95% CI 0.26 a 0.57; 719 participants) • Aun en estudio
  • 8. Vacunas pre-eritrocitarias • Target: esporozoitos - esquistocitos hepáticos • CS-NANP, CS102, RTS-S, ME-TRAP • RTS-S ( NANP + carbono terminal proteina CS + antigeno superficie Hep B) • 9 estudios de seguridad y eficacia , y 2 de eficacia, con mas de 3000 participantes, fueron incluidos. Se redujo episodios de malaria en 26% (ic95% 13-37%) malaria severa en 58% (95% CI 15% to 79%) en 18 meses. Graves P, Gelband H. Vaccines for preventing malaria (pre-erythrocytic). Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD006198.
  • 9. DATOS GENERALES • 1. FIRST RESULTS OF PHASE 3 TRIAL OF RTS/AS01, MALARIA VACCINE IN AFRICAN CHILDREN • 2. Autor (es): RTS,S Clinical Trials Partnership • 3.Fuente: New England Journal Oct 18, 2011 • 4. Tipo de Estudio Ensayo clinico
  • 10. Validez del Estudio. ¿Se realizó la asignación de los pacientes a los tratamientos de manera aleatoria? Si No
  • 12. ¿Se tuvieron en cuenta adecuadamente todos los pacientes incluidos en el ensayo y se los consideró a la conclusión del mismo? ¿Se realizó un seguimiento completo? Si No
  • 14. Planteamiento estudio Grupos de edad 6-12 semanas 5-17 meses RTS, S AS01 CONTROL VACUNA RTS, S AS01 RTS, S AS01 CONTROL VACUNA MENINGOCOCO DOSIS MENSUAL * DOSIS MENSUAL * RABIA CONGUGADA DOSIS MENSUAL x 3 + 18 MESES DOSIS MENSUAL 3 + 18 MESES SEROFRUPO C 3 INCIDENCIA MALARIA: NIÑOS CON FIEBRE (37,5c) + PARASITEMIA MALARIA SEVERA ACTUAL REPORTE 6000 GRUPO GRUPO 6-17 MESES 12 MESES DE OBSERVACION HASTA 31 MAYO 2011 O RECIBIERON DOSIS 18 MESES
  • 17. ¿Se consideraron todos los pacientes en la conclusión del ensayo? (Pérdidas) Si No
  • 19. ¿Se analizaron los pacientes en los grupos a los cuales fueron asignados de manera aleatoria (intención de tratar) Si No
  • 21. ¿Eran similares los grupos, en sus características de base, al iniciar el ensayo? Si No
  • 24. Se mantuvo enmascarada la aplicación del tratamiento hacia los pacientes del ensayo, los clínicos y el personal del estudio
  • 25. A randomization blocking scheme (1: 1: 1 ratio [R3R: R3C: C3C] for each age category) will be used to ensure that balance between treatments is maintained: a treatment number will identify uniquely the vaccine doses to be administered to the same subject. The vaccine doses will be distributed to the study centre while respecting the randomization block size. At first vaccination (Day 0 [Month 0]), subjects will be administered the vaccine dose in accordance with the treatment numbers provided by a central randomization system on Internet (SBIR). The actual treatment number used for first vaccination of the subject must be recorded by the investigator in the CRF/eCRF (Randomization/Treatment Allocation Section).
  • 26. • ¿Aparte de la intervención experimental bajo estudio, se trataron los grupos de la misma forma en otras co- intervenciones? Si No
  • 28. Evaluación estadística de los resultados del tratamiento
  • 30. Calculo estadístico grupo 6m-17m • CASOS TOTALES • CASOS TOTALES MALARIA (por MALARIA (Intención a protocolo) tratar) • RR= 0.64/1.2 = 0.53 • RR = 0.55/1.08 = 0.50 • RAR = 0.56 • RAR = 0.53 • RRR= 0.47 • RRR = 0.50 • NNT 1.78 • NNT = 1.88
  • 32. Calculo estadístico grupo 6m-17m • Por protocolo • Por intención a tratar • RR (malaria complicada) • RR = 0.020/0.036= 0.55 = 0.020/0.038 = 0.52 • RAR= 0.016 • RAR = 0.020-0.038 = • RRR= 0.45 0.018 • NNT= 62 • RRR = 0.48 • NNT = 55
  • 33. Calculo todos los grupos • Por protocolo • Por intención a tratar • RR = 0.017/0.026= 0.65 • RR = 0.019/0.027 = 0.7 • RAR= 0.09 • RAR = 0.08 • RRR= 0.35 • RRR = 0.3 • NNT= 11 • NNT = 12.5
  • 35. REACIONES ADVERSAS • CONVULSIONES (6M- • TOTAL 17M) • RR = 0.002/0.00033 = • RR = 0.0011/0.00033 = 6.06 3.3 • RRR = 5.06 • RRR = 2.3 • RAR = 0.0016 • RAR = 0.0007 • NNH = 625 • NNH = 1428
  • 36. MORTALIDAD POR TODAS LAS CAUSAS NO HAY REDUCCION MORTALIDAD POR TODAS LAS CAUSAS Grupo 6-17 m RR = 0.99 (0,63 -1,5 ) Grupo 6-12S RR= 1.3 (0.79-2.33)
  • 37. La estimación del efecto es precisa (Intervalo de Confianza)? Si No El intervalo de confianza utilizado fue? 95% El grado de significancia estadística fue P< 0.05 iv. El tamaño de muestra utilizado, fue calculado ? y su número fue: <16000
  • 39. conclusiones • Se considera el estudio cumple con • Aleatorizacion • Enmascaramiento • Seguimiento pacientes • Doble ciego • Análisis por intención a tratar
  • 40. conclusiones • Se realizo estudio en población africana • Puede diferir resultados en población hispánica • No se incluye p vivax dentro del estudio: impacto de la vacuna en esta infección • No se nombra el poder