Cours immunologie Nancy Novembre 2015

1. AUTOIMMUNITE
Nancy: Semaine Médicale de
Lorraine 2008 + … 2015
1. Tolérance au soi
2. Rupture de tolérance au soi
3. Mécanismes Physiopathologiques
4. Diagnostic biologique
5. Cibles thérapeutiques

2. AUTOIMMUNITE
Nancy: Semaine Médicale de
Lorraine 2008
1. Tolérance au soi
2. Rupture de tolérance au soi
3. Mécanismes Physiopathologiques
4. Diagnostic biologique
5. Cibles thérapeutiques

3. L’Auto-immunité:
Qu’est ce que c’est?
• Une réponse immune dirigée contre des antigènes du
soi (auto-antigènes)
– Horror autotoxicus (Ehrlich-1902)
– 50’s, 60’s…
– Humorale et cellulaire: des auto-anticorps
et des cellules T autoréactives
– Des troubles de la régulation immunitaire
• Une réponse immunitaire normale
– Plus ou moins entretenue
– Plus ou moins importante

4. Lymphocyte
T activé
Prolifération clonale :
cellules T effectrices et mémoire
Prolifération clonale :
plasmocytes et cellules B mémoire
Lymphocyte T
CPA
Lymphocyte B

5. Quels antigènes du soi?
• Antigènes cryptiques
– Testicule: vasectomie… Auto-Acs
– Cristallin: ophtalmie sympathique
• Mimétisme moléculaire (réaction croisée avec tissus
de l’hôte après réponse immune)
– Infections
• Streptocoque beta-hémolytique, Acs anti-tissu cardiaque, RAA
• Germes variés, réponse T présentation par HLA B27??, SA
• Modifications antigéniques
– Modifications physico-induites (UV)
– Modifications chimio-induites

6. Quels acteurs cellulaires?
• Cellules B
– Auto-anticorps naturels
• taux faibles,
• faible affinité
• 20% des sujets âgés
– Sous populations de cellules B (B-1,
CD19+CD5+)
• Péritoine, Tube digestif… LLC
• Cellules T
– Cellules T auto-réactives

7. Tolérance:
Mécanismes centraux
• A la base de la TOLERANCE AU SOI
• ORGANES LYMPHOIDES PRIMAIRES
– Lymphocytes T +++: sélection négative
• Délétion clonale intra-thymique
des lymphocytes se liant avec une affinité
élevée à des peptides du soi
– Lymphocytes B ++
• moelle ou périphérie?

8. Tolérance:
mécanismes périphériques
• Sites immunologiques privilégiés?
• Oui et non
– Barrières physiques prévenant l’entrée des
anticorps ou des lymphocytes
• Système nerveux central = Barrière hémato-
encéphalique (Blood Brain Barrier)

9. Tolérance périphérique
• Mécanismes (1)
– Apoptose
• Des cellules du soi :
mort non
inflammatoire
• Des lymphocytes
: en fin de réponse
immunitaire

10. Tolérance périphérique
• Mécanismes (2/3)
– Anergie/ignorance
• Anomalies de la synapse immunologique
• Absence de reconnaissance
• Absence de second signal (costimulation)

11. AUTOIMMUNITE
Nancy: Semaine Médicale de
Lorraine 2008
1. Tolérance au soi
2. Rupture de tolérance au soi
3. Mécanismes Physiopathologiques
4. Diagnostic biologique
5. Cibles thérapeutiques

12. Mécanismes périphériques de
rupture de tolérance
• Défaut de suppression (70’s)
– Un terme tabou...
• Prédisposition génétique : MHC?
• Expression anormale de Classe II par
les cellules (80’s)
– Thyroïde, pancréas,…
• Superantigènes (HSPXX)
• Hyperactivité B spontanée ou induite
– Virus EBV
• Treg (CD4/CD25) T régulateurs (00’s)

13. De l'Immunité Innée,
à l'immunité spécifique
• DCs
• Th1
• Th+17
• Cytokines
• IL-12
• IL-17
• Auto-entretien

14. Auto-immunité vs
maladies autoimmunes
• Auto-immunité
– Physiologique à bas bruit
– S’accentue avec l’âge
• Maladies autoimmunes
– En cas de lésions tissulaires
– Avec passage à la chronicité
– Quid des pathologies chimio-induites
(xénobiotiques) souvent réversibles

15. Facteurs favorisants
• Sexe et hormones
• Génétique
– Formes familiales,
– Jumeaux…
– Relations avec MHC
• HLA classe I B8
• HLA classe II DR3, DR4
– Déficits en complément
• Environnement
– Infections
– Flore? Théorie Hygiéniste… biais TH2
– Médicaments inducteurs (Hydralazine, Procainamide,
Minocycline)

16. Un équilibre subtil

17. AUTOIMMUNITE
Nancy: Semaine Médicale de
Lorraine 2008
1. Tolérance au soi
2. Rupture de tolérance au soi
3. Mécanismes Physiopathologiques
4. Diagnostic biologique
5. Cibles thérapeutiques

18. Mécanismes des lésions
Type II de Gell & Coombs
Anticorps cytotoxiques
• Anémie hémolytique
– Anticorps anti-hématies
– Lyse complément dépendante
– Antibody dependent cellular cytotoxicity
• ADCC
• Macrophages ou cellules NK
• Idem pour neutropénie ou thrombopénie

19. Quelques pathologies
• Maladies bulleuses
– Anti-MB
– Anti-EIC
• Vascularites à ANCA
– Anti-PR3
– anti-MPO

20. Mécanisme des lésions
Type III de Gell & Coombs
• Complexes immuns
– Complexes antigènes / anticorps
– Activation du complément
– Élimination des petits complexes
– Phagocytose des gros complexes
– Précipitation des complexes de taille intermédiaire
• Dans les vaisseaux
• Aux membranes
• Complexes immuns tissulaires
– Lupus band Test
– Biopsies rénales
• Consommation du complément

21. Augmentation
de la perméabilité
Vasculaire
Chimiokines
endothéliales
Complément
Anaphylatoxines
Sérotonine Diapédèse
Oedème
Lésions
tissulaires
Chimiotactisme

22. Physiopathologie du LES
Production d’auto-anticorps
dirigés contre
le noyau, le cytoplasme, la
membrane des cellules
Formation de complexes
immuns de taille
intermédiaire
Cytolyse
complément-dépendante ou
par ADCC
Vascularites
Lésions cutanées, articulaires,
rénales, cardiaques, pleurales,
cérébrales…
Anémie
Thrombopénie
Neutropénie
Lymphopénie

23. Mécanisme des lésions: Type IV
Gell & Coombs
• Cellules immunocompétentes
– Lymphocytes, T, B…
– Monocytes, Macrophages
– Cellules dendritiques
• Inflammation chronique
• Deux exemples
– Diabète type I
– Polyarthrite Rhumatoïde

24. Type IV de Gell et Coombs:
Diabète (auto-immun) de type 1
• Destruction auto-immune des cellules insulino-
sécrétices dites cellules Bêta des ilots de
Langerhans
• Insulite pancréatique pendant 5-10 ans avant
l’apparition du diabète
– Clinique: Hyperglycémie après destruction de 80-
90% des cellules fonctionnelles
– Diagnostic Biologique et Dépistage par la
recherche d’auto-anticorps

25. LOSS OF FIRST PHASELOSS OF FIRST PHASE
INSULIN RESPONSEINSULIN RESPONSE
TIMETIME
Stages in Development of Type 1 DiabetesStages in Development of Type 1 DiabetesBETACELLMASSBETACELLMASS
DIABETES
“PRE”-
DIABETES
GENETIC
PREDISPOSITION
INSULITIS
BETA CELL INJURY
NEWLY DIAGNOSED DIABETES
MULTIPLE ANTIBODY POSITIVEMULTIPLE ANTIBODY POSITIVE
GENETICALLY AT RISK
J. Skyler

26. Physiopathologie
• Immunité cellulaire
– Modèles animaux
• souris NOD
• rats obèses
– Observation d’une insulite
• Lymphocytes CD8 cytotoxiques
autour des ilôts de Langerhans
• Activation des CD4
stimulation B + cytokines

27. Physiopathologie
• Immunité humorale
– Production d’auto-anticorps
• Consécutive aux lésions cellulaires
– S’arrête quand les ilôts sont détruits
– Localisation de la production?
• Immunité cellulaire prédominante dans la
destruction des ilôts
– Rôle des cellules T TH-1, TH-2

28. Auto-anticorps
• ICA : Islet cell antibody
– Anticorps anti ilots de Langerhans
– Expression en unités JDF
Juvenile diabetes foundation
– Screening
• Anti-GAD
(Glutamic acid decarboxylase)
persistants SNC
• Anti-IA-2 (Islet antigen 2)
• Anti-insuline

29. Type IV: Polyarthrite
Rhumatoïde
• CLINIQUE +++
• Imagerie

30. Physiopathologie immunologique
des lésions

31. Tissu synovial
• Prolifération intimale
– Cellules fibroblastiques et macrophagiques
• Néoangiogénèse
• Liquide synovial riche en polynucléaires en
poussée
• Infiltration lymphoïde
– Lymphocytes T ++
– Cellules dendritiques ++
– Lymphocytes B +
• Plasmocytes (FR) .. Centres Germinatifs
– Production de cytokines (TNF)

33. Type IV: Polyarthrite Rhumatoïde
• Immunité innée, inflammation chronique,
activation cellulaire
– Lymphocytes T
– Macrophages
– Cellules dendritiques
• Auto-immunité
– Facteurs rhumatoïdes : IgM anti IgG  complexes
immuns
– Anticorps antinucléaires
– Anticorps anti-CCP
• Immuno-génétique
• Tissus
– Tissu synovial
– Liquide synovial

34. Cytokines et PR

35. Classification
• Maladies spécifiques
d’organe
• Maladies systémiques

36. AUTOIMMUNITE
Nancy: Semaine Médicale de
Lorraine 2008
1. Tolérance au soi
2. Rupture de tolérance au soi
3. Mécanismes Physiopathologiques
4. Diagnostic biologique
5. Cibles thérapeutiques

37. Incidence
• Pathologies thyroïdiennes : 200-300/100 000
femmes
• Polyarthrite rhumatoïde (PR/RA):
• 500-2000/100 000 femmes
• 300-1000/100 000 hommes
• Lupus : 1-10 /100 000 habitants
• Sclérodermie : 2/100 000 habitants
• Dermato-polymyosite : 0.2-0.8/100000h

38. Diagnostic
• Clinique, Imagerie
• Biologique : humoral
– Les auto-anticorps
• Ac anti-nucléaires
• Ac anti-ENA
– Les complexes immuns
– Le complément
• Biologique : cellulaire
• Biologique: tissulaire
– Complexes immuns
– Cellules

39. Arthrose PR Goutte
polynucléaires cristaux

40. Autoimmunité non spécifique
d’organes
• Anticorps antinucléaires
– Substrats
• Cellules HEP-2 (2)
• Tissus animaux (foie de rat, rein de souris
(1))
– Titres (100-2048)
– Aspects
• (1) Homogène, Réticulé, Moucheté,
Nucléolaire
• (2) Homogène, Non Homogène, Pointillé,
Centromère
• Muscle lisse, Actine
• Mitochondries, MFR/LKM
• Anticorps anti-DNA natifs

41. Vascularites systémiques
• ANCAs (IF)
– c-ANCA
– p-ANCA
• Antigènes
– PR3
– MPO
– Autres: BPI, lactoferrine,
lysozyme…

42. Rappel technique?
• Immunofluorescence:
– Méthodologie
– Titration
– Observation

43. Autres Techniques
• Précipitation -
Néphélémétrie
• Elisa:
• Cytométrie de flux
– Populations et sous-
populations cellulaires T et B

44. Une Stratégie ou « tout, tout de
suite »?
• Bon sens
• Et économie

45. Auto-anticorps spécifiques
d’organe
– Autoanticorps spécifiques d’organe
• Ac du diabète type I : ICA, GAD, IA2, Insuline
• Ac anti peau et maladies bulleuses: desmogléine,
BP180
• Ac antithyroïdiens : TPO, TG
• Polyarthrite rhumatoïde: Ac anti peptides
citrullinés, anti- CCP…
– Des anticorps anti-périnucléaires
– Anti-kératine, filaggrine…
– De l’arginine en citrulline

46. Pronostic, Dépistage
• Suivi
– De l’évolution (sous traitement)
– Immunomonitoring sous traitement
• Réponse cellulaire T spécifique d’antigène du BK
• Futurs….
– Dépistage??
• Diabète de type I
• Maladie Caeliaque
• Lupus (anti-DNA)
• Polyarthrite Rhumatoïde (anti-CCP)

47. AUTOIMMUNITE
Nancy: Semaine Médicale de
Lorraine 2008
1. Tolérance au soi
2. Rupture de tolérance au soi
3. Mécanismes Physiopathologiques
4. Diagnostic biologique
5. Cibles thérapeutiques

48. MALADIES AUTOIMMUNES
• Principes des thérapeutiques
– Supprimer les auto-anticorps pathogènes et/ou les
complexes immuns circulants (II, III)
– Éviter leur production en agissant sur l’activation
des lymphocytes et la synthèse de cytokines
– Limiter l’action d’effecteurs pathogènes
inflammatoires (cytokines: TNF-α)
– Modifier la réponse immune pour la rendre non
pathogène

49. Thérapeutiques traditionnelles
• Anti-inflammatoires : symptomatiques
• Echanges plasmatiques: épuration
• Action sur le système immunitaire
– Corticoïdes
– Immunosuppreseurs
• Endoxan, Methotrexate,
– Immunorégulateurs?
• IVIG

50. Nouvelles thérapeutiques
• Action sur les effecteurs pathogènes
– Anti-TNF (3000 articles en 2008…. 5000)
• Anticorps monoclonaux (infliximab Remicade®,
adalimumab Humira®)
– Chimériques, humanisés
• Récepteurs solubles (etanercept Enbrel®)
• Effets secondaires
- Anticorps antinucléaires et anti-DNA
- Sensibilité aux infections, aux tumeurs

51. Nouvelles thérapeutiques
• Ciblage des lymphocytes B (15… 2150)
– Anti CD20 (Mabthera, Rituximab)
• SLE, Graves’Basedow, PTI, Sjögren’s
– Anti BAFF/BLys/TALL-1/THANK/zTNF4
(TNF superfamily) (24)
• SLE, Sjögren,

52. Immunologie du vieillissement
• Oldies: 635 Millions en 2002, 2
Milliards en 2050
• Votre marché futur
• Protocole Senieur (EURAGE)
– >100 ans: pas de problème
immunologique
» 2012
– Robert Marchand

53. Clinique
• Doublement espérance de Vie: le système
Immunitaire doit tenir 40 ans de +
• Comorbidités ++ / expositions
– Diabète
– Rhumatismes
– BPCO
– Pathologies vasculaires
– Cancers
• Sensibilité accrue aux infections
• Déficit aux réponses vaccinales ou
dysrégulations

54. Anatomie
• Involution tissu lymphoïde?
– Thymus
– Moelle osseuse
– Système immunitaire muqueux
• Probable modifications de la flore
commensale
• Environnements... aérien (tabac)
• Malnutrition protéino-énergétique,
Vitaminique, oligoéléments
• Sédentarité... sarcopénie

55. Immunologie Humorale
et innée
• Immunoglobulines
• Anticorps spécifiques
• DUSP6
– 30/9 Nature Med
• Polynucléaires
• Cellules NK OK

56. Immunologie cellulaire
• Cellules souches hématopoiétiques
• Lymphopoièse B
– B1 CD5
– Cellules mémoire et expansions
oligoclonales
– MGUS
– Autoanticorps naturels

57. Immunologie cellulaire
• Lymphopoièse T
– Thymus, cellules épithéliales,
facteurs thymiques
– Cellules mémoire et expansions
oligoclonales
• Mécanismes
– Raccourcissement des télomères
– Modification apoptose

58. Deux schémas
• Nature

59. deuxième