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Cap4 interacciones

  1. 1. CAPITULO 4: FARMACOLOGIA GENERAL: INTERACCIONES ENTRE DROGASMalgor-Valsecia Se denomina interacción farmacológica a la piréticos o mucolíticos o expectorantes, etc.).modificación del efecto de una droga por otra Además muchas veces no están bien estudia-droga administrada antes, durante o después das las interacciones de sus componentes dede la primera droga. Numerosas investigacio- tal manera que la asociación puede reducir,nes han demostrado que una droga puede anular o invertir el efecto farmacológico desea-alterar la farmacocinética o farmacodinamia de do.otra droga. Por ello, podemos decir que uno delos factores que alteran la res puesta a fár- No todas las interacciones farmacológicas sonmacos sería la administración conjunta de dos a dversas, existen combinaciones útiles yo más drogas. Sin embargo, en algunas enfer- racionales como podemos observar en el si-medades es necesario el empleo simultáneo guiente cuadro:de dos o más fármacos como por ejemplo:hipertensión arterial, TBC, lepra, SIDA, insufi- Enfermedad Combinación Efectociencia cardíaca congestiva, infecciones mix- de drogatas, etc. Hipertensión Tiazida + Potencia el arterial ßBloqueante efecto an-Otras veces el paciente padece dos o más tihipertensi-enfermedades, lo cual determina que para un vo.correcto tratamiento reciba varios fármacos al Infecciones Sulfmetoxazol Potenciamismo tiempo como ocurre en diabetes + urinarias +TMP efecto antimicro-hipertensión. En estos casos la prescripción bianode varios fármacos es útil y racional (el pacien- TBC Rifampicina Prevenciónte puede recibir un hipoglucemiante oral + uno Isoniazida resistenciao dos antihipertensivos como tiazidas y beta- Etambutolbloqueantes). Asma bron- Salbuta - Potencia ac - quial mol+Beclome ción far-Muchas veces se prescriben varias drogas en tasona macológicaforma irracional, sin objetivos claros (por ejem-plo pacientes que reciben 2 o 3 benz odiazepi-nas semejantes para el tratamiento del insom-nio y la ansiedad) y como sabemos la fre- Para su mejor estudio podemos clasificar a lascuencia de reacciones adversas se i ncrementa interacciones farmacológicas en:en forma desproporcionada con el aumento delnúmero de drogas administradas al paciente INTERACCIONES FARMACOCINETICAS E(en este caso puede aparecer amnesia, confu- INTERACCIONES FARMACODINAMICAS.sión mental, sedación excesiva, etc.)También se debe tener en cuenta la tendenciaal empleo de la polifarmacia o perdigonada INTERACCCIONES FARMACOCINETICASterapéutica que sería la situación crea1da porla industria farmacéutica, en la cual varias 1- A nivel de la absorción:drogas son combinadas en una cápsula com- a. Por quelación o combinación químicaprimido o ampolla y donde las dosis quedan b. Alteración de la motilidad gastrointestinalfijas no pudiendo modifi carse la posología de c. Modificación del pHlas mismas (antibióticos + analgésicos o anti- d.Cambios del flujo sanguíneo 40
  2. 2. nes que pudieran modificar la motilidad gas- trointestinal.2- A nivel del transporte y distribución. 1-b.Por combinación química o quelación: La absorción de algunas drogas puede alterar- 3- A nivel del metabolismo o biotransfor- se por estos mecanismos. La coles tiraminama ción: (agente hipocolesterolémico) puede sufrira.Inducción enzimática combinación química en la luz intestinal conb.Inhibición enzimática corticoides, digitálicos, T3 o tiroxina; disminu- yendo la absorción de los mismos. 4- A nivel de la excreción renal: Los cationes bivalentes como el calcio, mag-a. A nivel de la reabsorción tubular nesio, aluminio, bismuto pueden formar quela-b. A nivel de la secreción tubular tos con las tetraciclinas (antibiótico de amplio espectro) reduciendo su absorción y sus efe c- tos antimic robianos.A.INTERACCIONES FARMACODINAMICAS El carbón activado forma quelatos con la aspi-1- A nivel del receptor farma cológico rina, impidiendo la absorción de esta última; esta interacción es útil en intoxicaciones con2- A nivel de efectos farmacológicos drogas tipo aspirina. 1-c.Por cambios en el pH gástrico: las for-INTERACCIONES FARMACOCINETICAS mas no ionizadas de las drogas son general- mente liposolubles y se absorben por difusión 1-INTERACCIONES A NIVEL DE LA ABSOR- pasiva con facilidad, por ello las drogas ácidosCION: existen muchos ejemplos de como débiles y las bases débiles se absorben mejoralgunas drogas pueden modificar la absorción en medios que poseen un pH similar a su pK ode otras, favoreciendo o perjudicando los efec- en relación con el mismo. Los antiácidostos terapéuticos, podríamos enumerarlas de la (hidróxido de aluminio, OHMg, etc) modificansiguiente manera: el pH gástrico y dificultan la absorción de las drogas tipo aspirina que son ácidos débiles,1-a.Por alteración de la motilidad ga stroin- debido a que el cambio de pH facilita la ioniza-testinal: Los agentes catárticos aceleran el ción y por lo tanto se dificulta la absorción.paso de los medicamentos en la luz intestinaldificultando la absorción. El ketoconazol es un ácido débil que se ab- sorbe bien solamente a pH ácido, es por elloPor el contrario los agentes anticolinérgicos que los antihistamínicos bloqueadores H2(atropina y análogos) retardan el tránsito gas- como cimetidina o ranitidina al neutralizar eltrointestinal, favoreciendo en algunos casos la pH gástrico dificultan la disolución y subs e-absorción. Sin embargo si a través de esta cuente absorción de ketoconazol.acción se difi culta la vaciamiento gástrico pro-longando la permanencia de la droga en elestómago, la absorción intestinal se dificulta. 1-d.Por cambios en el flujo sanguíneo: PorAdemás al disminuirse el peristaltismo, puede ejemplo el alcohol es un agente que aumentadisminuir marcadamente la capacidad de el flujo sanguíneo gástrico y por ello aumentamezcla o disgregación de la forma farmacéuti - la absorción de la aspirina a este nivel, conca, dificultándose la absorción, reduc iéndose incremento de la toxicidad de ambos agentesen definitiva la biodisponibilidad de la droga. sobre la mucosa gástrica.Además de los agentes anticolinérgicos (tipoatropina), muchos agentes antihistamínicos En otros casos la administración conjunta deposeen acciones similares, también los agen- un vasoconstrictor como la noradrenalina contes anti parkinsonianos y antidepresivos. Estos un anestésico local (lidocaína) prolonga losúltimos, pueden retardar la absorción de anal - efectos anestésicos locales de este últimogésicos , antipiréticos y antiinflamatorios no agente debido a la disminución del flujo san-esteroides (AINE). Por todo lo expresado, en guíneo local, efecto útil y buscado en terapéu-terapéutica múltiple debe considerarse si algu- tica.no de los agentes a administrar posee accio- 41
  3. 3. entre drogas que estimulan su propio metabo-2-INTERACCIONES A NIVEL DEL lismo o el metabolismo de otras drogas, así laTRANSPORTE Y DISTRIBUCION: Una vez eficacia terapéutica y/o la toxicidad de unaabsorbidas muchas drogas forman complejos droga puede modificarse por la administracióncon proteínas plasmáticas, unión de tipo físico de otra droga. Estos efectos pueden ocurrir porque es reversible y guarda equilibrio con la inducción de las enzimas metabolizadoras dedroga que circula libre, que es la farmac ológi- las drogas o por inhibición de las mismas.camente activa. Es decir que la droga ligada alas proteínas (inactiva) se va liberando a medi- Características de las enzimas microsoma-da que la droga libre disminuye. En general las les hepáticas: Los microsomas son estructu-drogas ácidas se ligan a la albúmina (que es la ras subcelulares que se obtienen por hom o-proteína con mayor capacidad de unión) y las geinización y centrifugación diferencial en frío.básicas se ligan a la α-1-glucoproteína ácida. Representan al retículo endoplásmico delNumerosos fármacos como sulfamidas, trime- hepatocito que constituyen un 20% de la masatoprima, piroxicam, minociclina deben la larga celular total. El retículo endoplásmico es elduración de sus efectos a la alta capacidad de lugar de síntesis de las enzimas micro-conjugación con las proteínas plasmáticas. somales, estas enzimas poseen característi- cas que las hacen diferentes a las enzimas delLos fármacos de carácter ácido tienen gran metabolismo intermedio.tendencia a la conjugación. Si dos o más deellos se administran juntos, el que tenga ma- a-La actividad de las enzimas microsom a-yor afinidad o esté en mayor concentración les, está dirigida básicamente a la biotrans-desplazará al otro de la molécula proteica formación de drogas o fármacos (xenobióticos)soporte. Los agentes como las mencionadas y no a sustancias del metabolismo intermedio.sulfas + trimetoprima, anticoagulantes tipodicumarol, analgésicos pirazolónicos, salicila- b-Son de baja especificidad: pueden bio-tos, fenamatos , oxicames, derivados del ácido transformar una gran cantidad de fármacospropiónico y algunas benzodiazepinas poseen incluso no similares químicamente, esto esalta unión a proteínas plasmáticas pudiendo importante, debido a que sería imposible ladesplazar a otras drogas. existencia de una enzima para cada droga ( a diferencia de las enzimas del metabolismoEl desplazamiento de la unión proteica ncre- i intermedio que son sustrato específicas).mentará la concentración de la droga libre conlo que el efecto farmacológico aumentará pro- c-Son de baja velocidad de biotransfo r-porcionalmente. Por ejemplo, la administración mación(probablemente por su baja especifici-de piroxicam puede incrementar 3-4 veces la dad), a diferencia de las enzimas del metabo-concentración plasmática de la sulfamida libre lismo intermedio como por ejemplo la ac etilc o-en plasma, lo mismo ocurre con la administra- linesterasa que hidroliza la acetilcolina ención conjunta de anticoagulantes orales, hipo- milisegundos.glucemiantes orales, metotrexato, antidepresi-vos tricíclicos y fenitoína. d-Solo actúan o biotransforman fármacosEstas interacciones adquieren gran importan- muy liposolubles que pueden atravesar fácil-cia clínica, sobre todo cuando se desplaza de mente la membrana celular del hepatoc ito ysu unión plasmática a los agentes hipogluce- las membranas del retículo endoplásmico.miantes orales o a los anticoagulantes orales,debido a que se incremento el riesgo de hipo- e-Las enzimas microsomales son induciblesglucemia severa o hemorragias, respectiva- es decir que tienen la capacidad de ser esti-mente. muladas en su síntesis por los mismos agen- tes que sufren la biotrans formación. La función principal de estas enzimas es metabolizar3-INTERACCIONES A NIVEL DEL METABO- fármacos y algunas hormonas, por ejemploLISMO: Como sabemos el metabolismo de la hormonas esteroides, transformando estasmayoría de las drogas se realiza en el hígado sus tancias y/o conjugación en compuestosa través de las oxidasas de función mixta de- más polares, menos liposolubles (o máspendientes del citocromo P450 (enzimas mi- hidrosolubles) es decir metabolitos que tienencrosomales que forman una familia de isoen- menor actividad farmacológica o la han perdidozimas). Muchas veces ocurren interacciones 42
  4. 4. com pletamente y que son fácilmente excreta- hepáticos, tiene un efecto anabolizante en elbles por el riñón. hígado (aumenta de peso) por aumento de la síntesis de enzimas microsomales.*INDUCCION ENZIMATICA La inducción enzimática puede ser: a.DIRECTA O AUTOINDUCCIONEs un fenómeno que adquiere importancia en b.CRUZADA O HETEROINDUCCIONla actualidad por las implicancias terapéuti casque posee. El fenobarbital y el 3-metilcolantrene (3-MC) son típicos inductores AUTOINDUCCION: se ha observado que algu-enzimáticos. Ambos son inductores de oxida- nas drogas administradas crónicamente tienensas de función mixta. La inducción enzimática la propiedad de estimular su propio metabo-prolongada va acompañada de una hipertrofia lismo a través del fenómeno de autoinduccióndel retículo endoplásmico liso y rugoso del enzimática, esta seria una forma de toleranciahepatocito que es el sitio de la síntesis enzi- farmacológica (necesidad de aumentar la do-mática microsomal. sis para obtener el mismo efecto farmacológi- co),debido a una más rápida biotransformaciónInducción tipo fenobarbital: El fenobarbital por incremento de las enzimas microsomales.es el prototipo de los agentes inductores en-zimáticos, induce la síntesis del citocromo Entre las drogas que estimula su propio meta-P450, que es una oxidasa terminal y la más bolismo (autoinducción) encontramos el feno-importante del sistema enzimático micros omal barbital, clorpromacina, hexobarbital, difenil-hepático (p=pigmento; 450 = 450 nanómetros hidantoína, fenilbutazona, rifampicina, difen-en la banda de absorbancia), también induce hidramina, y muchos otros fármacos.la síntesis de la citocromo P450 reduc tasa ydel sistema NADPH. HETEROINDUCCION: La administración con- tinua de una droga puede inducir en los micro-El sistema funciona a través de la activación somas hepáticos las enzimas capaces deoxígeno molecular por el citocromo P450 (s e- biotransformar otras drogas (inducción enzim á-mejante al transporte de electrones en la ca- tica cruzada o hetero-inducción). El efectodena respiratoria), para incorporarlo a la droga farmacológico, la eficacia terapéutica y/o laque se transformará en un metabolito oxidado toxicidad de una droga pueden así modificarsecon pérdida de agua. si se administra conjuntamente con otra droga.En realidad se produce un proceso de óxido- Como vimos, cuando se inducen las enz imasreduc ción (función mixta), este es el sistema que metabolizan una droga, ésta es metaboli-de enzimas que contiene citocromo P450, zada más rápidamente, disminuye la concen-oxida las moléculas por una variedad de reac- tración plasmática de la misma y los metaboli-ciones que incluyen hidroxilaciones ar omáti- tos se forman con mayor rapidez.cas, N- desmetilaciones, O -demetilaciones ysulfoxidaciones. Los productos de estas reac- El fenobarbital es uno de los más potentesciones son más polares y más fácilmente inductores enzimáticos, es capaz de inducirexcretados por el riñón. su propio metabolismo (autoinduc ción) y el metabolismo de otras drogas (heteroinducción)Inducción tipo 3-metil-colantrene (3MC): con dosis tan pequeñas como 60 mg/día.este hidrocarburo policíclico halogenado (can-cerígeno) induce la síntesis del llamado cito- Es frecuente en el tratamiento de la epilepsiacromo P448, ac tualmente denominado cito- asociar fenobarbital + fenitoína, el fenobarbitalcromo P450-I-A-2, es también inducido por acelera su propia biotransformación y la deomeprazole (inhibidor de la bomba de hidroge- fenitoína, disminuyendo a veces peligrosa-niones, antiulceroso) y por el DDT. Esta enzi- mente el poder antiepiléptico de estas drogas.ma activa menos reacciones de transformaciónque el citocromo P450 para la biotransfor- También es muy conocida la interacción (feno-mación de xenobióticos, pero no nos deten- barbital + dicumarol), el fenobarbital incre-dremos aquí en esos detalles. menta tanto el metabolismo del dicumarol (anticoagulante oral) que es necesario aumen-El fenómeno de la inducción enzimática eleva tar la dosis de este ultimo para obtener unla actividad metabolizante de los microsomas óptimo efecto anticoagulante. 43
  5. 5. zol, ciclosporina, dexametasona, prednisona,Los barbitúricos (tipo fenobarbital) por el efecto analgésicos, tranquilizantes. Todas estas n- ide inducción enzimática disminuyen las ac- teracciones tienen significancia clínica.ciones psicofarmacológicas de los agentesantidepresivos tri ciclicos. Existen considerables “variaciones individua- les” en cuanto a la inducción del metabolismoEl fenobarbital estimula el metabolismo de la enzimático de drogas. En algunos pacientes eldigitoxina a digoxina , con disminución de los fenobarbital produce una marcada aceleraciónniveles sanguíneos , de la vida media y de la del metabolismo de otras drogas, mientras queacción farmacológica, lo cual obliga a aumen- en otros puede haber solo una pequeña induc-tar la dosis del glucósido cardíaco digitoxina. ción.Cuando se asocian fenitoína (antiepiléptico)con digitoxina se produce el mismo efectodescripto anteriormente. INHIBICIÓN ENZIMATICA Si la forma activa de una droga es aclarada principalmente por biotransformación hepática,Las enzimas microsomales biotransforman la inhibición de su metabolismo por otra droganumerosas drogas como por ej.: Barbitúricos (inhibición enzimática) , lleva a una disminu-(fenobarbital, tiopental) ; Benzodiacepinas ción de su aclaramiento (clearance), prolonga-(diazepan) ; AINE (aspirina y análogos), a n- ción de su vida media (t 1/2) y ac umulación detihistamínicos, tranquilizantes mayores, hipo- la droga durante el mantenimiento de la adm i-glucemiantes orales , anticovulsivantes, alca- nistración conjunta. La excesiva acumulaciónloides, hormonas. por inhibición del metabolismo puede producir efectos adversos severos.Como vimos las oxidasas de función mixtatambién pueden ser inducidas por rifampicina, Existen numerosos ejemplos demostrativos encarbamacepina, fenitoína, ingestión crónica de los cuales algunas drogas pueden disminuir elalcohol, exposición ocupacional a insecticidas metabolismo de otras, prolongando los efectoscomo el DDT, etc. farmacológicos.INDUCCIÓN ENZIMATICA: La cimeti dina, agente antiulceroso antagonis- ta de los receptores H2 de la histamina, es un-DIRECTA O AUTOINDUCCIÓN potente inhibidor del sistema enzimático mi- crosomal hepático, es decir que tiene la capa-RIFAMPICINA cidad de inhibir el metabolismo oxidativo deCARBAMACEPINA numerosas drogas por ejemplo: teofilina, warfa-FENOBARBITAL rina, quinidina, nifedipina, lidocaína, fenitoína,FENITOINA benzodiacepinas, propranolol. Las reaccionesDIAZEPAM adversas pueden ser severas como resultadoCLORPROMACINA de la administración conjunta de cimetidina con estas drogas.- CRUZADA O HETEROINDUCCION Como vimos, la cimetidina es un potente in- hibidor enzimático, además reduce el flujo ANTICONCEPTIVOS sanguíneo hepático, en cambio ranitidina yFENOBARBITAL FENITOINA famotidina, que son también agentes anti-H2 BENZODIACEPINAS no producen inhibición enzimática micros omalRIFAMPICINA ASPIRINA hepática o alteración del metabolismo de otras DIGOXINA drogas apreciable en clínica. Aunque conser-CARBAMACEPINA ETOSUCCIMIDA van la propiedad de enlentecer el flujo sanguí- ANTICOAGULANTES neo hepático. La eritromicina (antibiótico macrólido) puede inhibir el metabolismo de numerosas drogasEl fenobarbital o cualquier otro inductor enzi- como por ejemplo: ciclosporina (inmunos upre-mático puede disminuir los niveles plasmáticos sor), warfarina (anticoagulante), carbamacepi-de muchas drogas, como por ej.:warfarina, na (antiepiléptico), triazolam (benzodiacepina)digitoxina, quinidina, ketoconazol, metronida- y teofilina (antiasmático). 44
  6. 6. Cuando se ingiere etanol al pasar por el hígadoSe han observado numerosos efectos adver- sufre oxidación por la enzima alcohol des-sos, algunos muy severos, como consecuen- hidroge nasa y se produce acetaldehído.cia de estas interacciones. Este metabolito es inmediatamente oxidadoLa biodisponibilidad de estas drogas es altera- por la enzima aldehído deshidr ogenasa ada de acuerdo a la concentración plasmática, ácido acético que se elimina sin inconvenien-la dosis y la duración de la administración de tes del organismo.la eritromicina por ejemplo.El mecanismo de esta inhibición se debería a se oxida a: inhibido por disulfiramque la eritromicina se biotransforma a un meta- ETANOL---->ACETALDEHIDO------>A. ACÉTICObolito nitroso que es capaz de unirse e inhibir CH3CH2OH CH2CHO CH3COOHal citocromo P450. (alcohol deshidrogensa) (aldehido deshidroge n - sa)El cloramfenicol, antibiótico útil en salmonello-sis y en infecciones severas a haemophilus, Cuando se administra disulfiram, éste inhibe latambién es un potente inhibidor enzimático, lo enzima aldehído deshidrogenasa y se ac u-mismo que el tiamfenicol y la fosfomicina. mula acetaldehído en sangre, llegando aEstos antibióticos son capaces de inhibir el niveles tóxicos capaces de producir los s i-metabolismo de antiepilépticos c omo el feno- guientes síntomas y signos conocidos comobarbital, primidona, carbamacepina fenitoína, efecto ANTABUS: si el paciente recibe disulfi-pudiendo producir reacciones adversas como ram y luego ingiere alcohol, a los 5-10 minutosconfusión mental, sedación excesiva, trastor- comienza a sentir rubor y calor en la cara ynos de conducta y del estado de ánimo, debi- extremidades y una intensa cefalea pulsátil,do al aumento de la concentración plasmática vasodilatación general, luego aparecen dificul-de los anticonvulsivantes y debido a la inhibi- tades respiratorias, temblor, nauseas, vómitosción del metabolismo. intensos, dolor precordial, vértigo, debilidad, intensa hipotensión arterial que puede llegar alEl cloramfenicol también puede inhibir el shock. Estos efectos pueden durar 30 minutosmetabolismo del tiopental sódico, agente n- i hasta varias horas, luego de las cuales el pa-duc tor de la anestesia general, incluso si la ciente queda ex hausto varias horas hasta vol-última administración del antibiótico ocurrió 24 ver a la normalidad. A veces la prueba puedehs antes, se conserva el efecto inhibidor enzi- ser muy grave, pudiendo ocurrir arritmias car-mático, esto podría llevar a una prolongación díacas, infarto de miocardio, insuficiencia car-del tiempo de sueño anestésico incluso lle- díaca congestiva aguda o incluso la muerte.gando a niveles tóxicos peligrosos como de-presión respiratoria y cardiovascular.(Malgor En otros países (EUROPA) es frecuente elL.A.; Valsecia M.; ”Interacciones entre drogas uso de disulfiram para el tratamiento del alco-de acción hipnótica y agentes antibacte- holismo crónico. El enfermo es claramenterianos”, Res. SAFE,Pag.83, 1977 / “Demos- alertado acerca de los intensos efectos tóxi-tración ïn vitro” de la inducción e inhibición cos que sufrirá si ingiere alcohol. Ademásenzimáticas producidas por el fenobarbital y el recibe intenso apoyo psicoterapéutico. El d i-cloramfenicol sobre los efectos del tiopental”, sulfiram que ingiere el paciente le sirve comoRes. SAFE, pag.19, 1979) disuasivo alcohólico, en caso de intentar in- gerir alcohol.La ciclosporina (inmunosupresor) puede n- ihibir también el metabolismo de otras drogas Los INHIBIDORES DE LA MONOAMI-como por ejemplo el de lovastatina, se obser- NOOXIDASA (MAO) son un grupo de agentesvaron efectos tóxicos de lovastatina en pacien- útiles en el tratamiento de la depresión psíqui-tes con trasplantes cardíacos que recibieron ca, son inhibidores de la enzima MAO queciclosporina y lovastatina conjuntamente. interviene en la desaminación oxidativa de las aminas biógenas (dopamina, noradrenalina, 5-El disulfiram (antabús) es un disuasivo alco- hidroxitriptamina), de este modo estas aminashólico. Este agente altera profundamente el aumentan su concentración, sobre todo in-metabolismo del etanol. Su mecanismo de tracelularmente. Si se administran con-acción: inhibidor enzimático que provoca un juntamente un agente IMAO con otros agentesbloqueo en la biotransformación del etanol. simpaticomiméticos o que provoquen libera- 45
  7. 7. ción endógena de catecolaminas como las b-Interacciones a nivel de la secreciónanfetaminas o se ingieren quesos tipo gruyere tubular: En los túbulos renales existen meca-o camembert que contienen alta concentración nismos de transporte que facilitan la secreciónde tiramina, se puede producir una crisis hiper- de drogas ácidas o básicas, siendo éste eltensiva severa (síndrome del queso), capaz de mecanismo usual para la eliminación de dro-provocar una hemorragia cerebral.. gas. Las interacciones se producen a esteLos IMAO inhiben también otras aminooxida- nivel generalmente por competición con elsas, interfiriendo de este modo con la biotrans- mecanismo de transporte activo que facilita laformación de otras drogas, potenciando sus secreción de fármacos.efectos. Esto puede ocurrir con las accionesdepresoras sobre el SNC que poseen los bar- Existen algunas drogas que pueden interferirbitúricos, hipnoanalgésicos opioides como la con la secreción tubular de otras drogas. Pormeperidina, etanol, antiparkinsonianos, antide- ejemplo el PROBENECID es un agente quepresivos tricíclicos como imipramina o amitrip- inhibe el trans porte tubular de ácido orgánicos.tilina, con los cuales nunca deben combinarse. Fue descubierto por Bayer y col., quienes trataban de hallar una droga que retrase laEl ácido valproico, es un antiepiléptico de eliminación de la penicilina para prolongar suprimera elección en el petit mal o crisis de corta vida media. La penicilina y otros ácidosausencia, este agente es también un inhibidor orgánicos que se excretan por secreción tubu-enzimático que puede interaccionar con otras lar principalmente, se ven inhibidos en estedrogas dificultando su biotransformación, como mecanismo y permanecen más tiempo enpor ejemplo fenobarbital, fenitoína o clonaze- plasma. Actualmente se utiliza este mecanis-pam, este efecto puede ser beneficioso en mo de interacción de Probenecid con Azidoti-terapéutica anticonvulsivante ya que podría midina (AZT), para prolongar la vida media deretardar la aparición de tolerancia por parte de este agente antiretroviral y los intervalos entreestos últimos agentes que son inductores de las dosis en el tratamiento del SIDA.su propio metabolismo. Los salicilatos (aspirina), la fenilbutazona y elINTERACCIONES A NIVEL DE LOS probenecid inhiben competitivamente el meca-MECANISMOS DE LA EXCRECION (clearan- nismo de transporte a nivel tubular (sistema dece renal): La excreción de los fármacos ocurre secreción). Por ejemplo la aspirina, disminuyeprincipalmente a nivel renal, pudiendo ocurrir el clearance renal del metotrexato (antineoplá-interacciones farmacológicas en este sitio sico) pudiendo llegar este último agente atambién. niveles tóxicos y producir mayores efectos depresores a nivel de médula ósea. Los anal-a-Interacciones en los mecanismos de gésicos, antipiréticos y antiinflamatorios noreabsorción tubular. Modificación del pH esteroides (AINEs) y los diuréticos tiazídicosurinario: El grado de ionización de muchos por el mismo mecanismo pueden incrementarfármacos depende del pH del medio en que se los niveles plasmáticos de litio.encuentran. Solo se reabsorben las formas NOionizadas de las drogas, es por ello que el pH La cimetidina inhibe el sistema de secreciónde la orina a nivel tubular es importante para la tubular impidiendo el clearance de procaína yexcreción de muchas drogas. de su metabolito activo la N-acetilprocainamida (antiarrítmico).La alcalinización de la orina favorece la elimi-nación de las drogas ácidas como la aspirina,sulfonamidas y barbitúricos. Esta interacción INTERACCIONES FARMACODINAMICASse vuelve útil en terapéutica, cuando existeuna intoxicación aguda con aspirina o barbitú- A-Interacciones a nivel del receptor fa r-ricos se alcaliniza la orina con bicarbonato de macológico: A nivel del receptor dos o mássodio y de este modo se favorece la excreción drogas pueden actuar como agonistas o comodel agente intoxicante. Si la intoxicación es antagonistas.con bases débiles (morfina, procaína, anfeta-minas o quinidina, etc.) a acidificación de la l Se denomina agonista a aquella droga queorina con cloruro de amonio favorece la elimi- posee afinidad y eficacia en su interacción connación. el receptor. Antagonista es la droga que po- see afinidad pero carece de eficacia o actividad intrínseca en su interacción con el receptor, es 46
  8. 8. decir que son drogas antagonistas aquellas de hacer evidente el efecto bloqueante neuro-que unidas al receptor, lo ocupan, lo bloquean, muscular que poseen los aminoglucósidossin desencadenar ningún efecto. Este tipo de produciéndose sinergismo, pudiendo ser ries-antagonismo se llama farmacológico o compe- gos o en postoperatorios debido a la aparicióntitivo, por ejemplo: el diazepam es agonista del de apneas.receptor BZ, el flumazenil es el antagonista delmismo receptor. Muchas veces las interacciones farmacodiná-Acetilcolina (agonista del receptor muscaríni- micas también son benéficas para el pacienteco) Atropina (antagonista del mismo receptor) y son útiles en terapéutica. Por ejemplo, en laMorfina, fentanilo, meperidina (agonistas opio- medicación antihipertensiva son muy fre-des), Naloxona, naltrexona (antagonistas opioi - cuentes las asociaciones de fármacos quedes). actuando por mecanismos completamenteLas interacciones a nivel del receptor farm aco- diferentes conducen a la obtención del mismológico constituyen la base de la utilización efecto (interacciones beneficiosas) Se puedenterapéutica de numerosas drogas. asociar diuréticos tiazídicos + betablo- queantes; o sino bloqueadores _1 adrenérgi- cos como el prazosin + un musculotrópicoB-Interacciones de efectos farmacológicos: como el diazóxido, en este caso se observaEste tipo de interacción ocurre cuando dos o sinergismo de suma o aditivo.más fármacos actuando por diferentes mec a-nismos y tal vez sobre diversos receptores En las crisis severas de anafi laxia donde exis-producen efectos que pueden sumarse o anta- te gran liberación de histamina (mediando susgonizarse entre sí. efectos a través de receptores H1 y H2), pros- taglandinas, leucotrienes, lipoxenos, MIF, yLos agentes AINEs como indometacina, pi- otros factores que son capaces de producirroxicam, ibuprofeno (pero no el sulindac) dis- vasodilatación , hipotensión y broncoconstric-minuyen el efecto diurético de la furosemida ción severa, se utiliza la adrenalina que por(diurético de alta eficacia) y antagonizan o otro mecanismo produce vasoconstriccióndeclinan el efecto antihipertensivo de bloquea- (receptores alfa adrenérgicos) y broncodila-dores beta adrenérgicos, tiazidas, inhibidores tación (rec eptores beta adrenérgicos). Estede convertasa de angiotensina y otras drogas tipo de antagonismo se llama fisiológico por-por inhibir la síntesis de prostaglandinas rena- que los fármacos actúan sobre receptores dife-les. La elevación de la presión puede ser leve o rentes y por distintos mecanismos.severa en paciente hipertensos cuando seadministran conjuntamente los AINEs con EN CONCLUSIÓN: podemos decir que existeestos antihipertensivos. un número infinito de interacciones farmacoló- gicas y que las mismas constituyen uno deLos ansiolíticos benzodiazepínicos como el los problemas de la terapéutica. Todo esto sediazepam, se potencian con otros depresores ve potenciado con el empleo de la polifarmaciadel SNC que actúan a través de otros mec a- o con la automedicación del paciente.nismos u otros receptores como son los opioi-des, tranquilizantes mayores, antidepresivos, Existen tantas interacciones medicamentosasetanol, antihistamínicos, etc. que resultaría imposible describirlas todas, además la mayoría carece de importanciaEn otros casos se pueden ver potenciados los clínica. Para el médico, son importantes lasefectos tóxicos de algunas drogas al ser admi- que modifican la eficacia y/o la toxicidad delnistradas conjuntamente o pueden aparecer tratamiento, por ello se insistió en determina-efectos imprevistos. Una interacción peligrosa dos grupos de drogas: HIPOGLUCEMIANTES,es la que producen los diuréticos tiazídicos ANTICOAGULANTES, DIGITALICOS,(pérdida de potasio) y la aparición de toxicidad AMINOGLUCOSIDOS, que pueden sufrir fre-por los digitálicos. cuentes interacciones y a menudo peligrosas.En otros casos la administración de furosemi-da (diurético de alta eficacia) junto con genta- El médico tampoco debe olvidarse de las in-micina (antibiótico aminoglucósido) aumenta el teracciones beneficiosas donde se aumenta lariesgo de nefrotoxicidad de ambos agentes. actividad terapéutica o se disminuye la toxici- dad de las drogas, las cuales son interaccio-También la administración de aminoglucósidos nes buscadas o proyectadas.junto con bloqueadores neuromusculares pue- 47
  9. 9. Park, Kitterinham. Las reacciones adversas y el metabolismo de los medicamentos. Adverse drug reaction Bulletin. Nº22, Feb. 1987.INTERACCIONES Geoeffrey Farral, Murray,M. Human cyto-Referencias Bibliográficas: chrome P450. Isoforms. Their genetic hetero- geinity and induction by omeprazole. Gas-Alvarez, A:P:; Fischbein,A.; Anderson, K.; troenterology. 1990, 99:885-889.Kappas,A.Alterations in drug metabolism in workers ex- Fabré. Terapéutica Médica.1984.posed to polychlorinated biphenyls.Cl.Pharm.and Ther.Vol 22,Nº2,140-46, 1977 Litter Manuel. Farmacología experimental y clínica. 7 edic. 1986.Malgor, L. A., Valsecia M. E., Blanc C.Interacciones de drogas hipnóticas y agentes Velazquez. Farmacología. 16 edic. 1992.antibacterianos.Res. Soc. Arg. de Farmaco-logía Experimental. Pag.83, 1977 Goodman y Gilman. Las bases Farmacológi- cas de la terapéutica. 8ª edición.1990.Malgor L:, Valsecia M. Demostración “in v itro”de la inducción e inhibición enzimáticas pro- Harrison.Principios de Medicina Interna. 11ªducidas por el Fenobarbital y Cloramfenicol edición.1987.sobre los efectos del hexobarbital. Re. SAFEpag.19, 1979 FARMACOMETRÍADiaz,D.; Fabre,I.; Daujat,M.; Saint Aubert,B.;Bories P.; Michel H.; Maurel P. Omeprazole is REFERENCIAS BIBLIOGRAFICASan aryl hydrocarbon-like inducer of humanhepatic cytochrome P450. Gastroenterology,1990,99:737-747. -Klaasen Curtis D. “Principios de Toxicología”, en Goodman y Gilman, Ed.Médica Panameri-Guenguerich, Peter. Characterization of human cana, 8ª edición, 1991.microsomal cytochrome P450 enzymas. Ann.Rev. Pharmacol. Toxicol. 1989, 29 : 241-64. -Ross Elliott “Farmacodinamia: Mecanismo de acción de los fármacos y relación entre suNebert Daniel; Gonzalez, Frank. P450 genes, concentración y efecto”. en Goodman y Gil-structure,evolution and regulation. Ann. Rev. man, Ed.Médica Panamericana, 8ª edición,Biochem. 1987 56:945-93 1991.Lu,A.; West,S.; Multiplicity of mammalian -Nies Alan “Principios de Terapéutica” . enmicrosomal cytochromes. Pharmacological Goodman y Gilman, Ed.Médica Panamerica-Reviews. Vol 31, Nº4 277-291, 1980. na, 8ª edición, 1991. 48

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