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DR GERKLOS BAST ALMONACID
MEDICO RESIDENTE DE NEFROLOGIA
ANTIDIABETICOS ORALES


A.- FACILITADORES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA
       • Sulfonilureas
       • Meglitinidas


B.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA
       • Biguanidas
       • Glitazonas


C.- INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE GLUCOSA
       • Inhibidores alfa-glucosidasa
INHIBIDORES DE ALFA GLICOSIDASA

        Acarbosa

                    Glucosa
                                                                G
                                                                L
                                      C Beta
                    Glucosa                       Insulina      U
                                                                C
 Polisacáridos
                                     Páncreas                   O
 Almidón
 Glucosa                                                        S
                         Glucosa
                                                                A
   a-gl.
                         Glucosa

                 otros             Hígado
Tubo digestivo                                               Músculo
                                            Gl.
SECRETAGOGOS DE INSULINA

                                    Sulfonilureas
                                    Nateglinida
                    Glucosa
                                                                  G
                                                                  L
                    Glucosa           C Beta        Insulina      U
                                                                  C
 Polisacáridos
                                     Páncreas                     O
 Almidón
 Glucosa                                                          S
                         Glucosa
                                                                  A

                         Glucosa

                 otros             Hígado
 Tubo digestivo                                                Músculo
                                             Gl.
SULFONILUREAS


•Eficacia :

- Ningún ensayo clínico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea
sobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la
máxima dosis efectiva

- Reducción en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl

- Reducción Hb1Ac: 1-1.5 %

•Seguridad:

- Hipoglucemia (más frecuente con sulfonilureas de vida media larga 
clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es más
recomendable utilizar gliclazida o glipizida

• Si insuficiencia renal leve    gliquidona
• Si insuficiencia hepática leve  glipizida
SECRETAGOGOS
1) SULFONILUREAS

  PRIMERA GENERACION           CLORPROPAMIDA   DIABINESE - PFIZER


                                               EUGLUCÓN -
                               GLIBENCLAMIDA   GLIDIABET - FERRER
                                               DAONIL - AVENTIS


  SEGUNDA GENERACION           GLIMEPIRIDA     AMARYL - AVENTIS

                               GLIPIZIDA       MINIDIAB - PHARMACIA

                                GLICAZIDA      DIAMICRÓN - PROFARMA


 2) DERIVADOS D-FENILALANINA

                               NATEGLINIDA     STARLIX - NOVARTIS
SULFONILUREAS




                  Duración (h)   Dosis inicial   Dosis máxima
                                  (mg/día)         (mg/día)
  GLIBENCLAMIDA      10-16          2.5 - 5           15
  GLICLACIDA          6-15            80             320
                     12-24            30             120
  GLIPIZIDA          8-24           2.5 - 5           20
  GLIQUIDONA         6-12           15 - 30          120
  GLIPENTIDA         6-12           2.5 - 5           20
  GLIMEPIRIDA        8-24             1               8
MEGLITINIDAS


Repaglinida y Nateglinida

- Comienzo de acción rápido (30 min)
- Corta duración acción, circunscrito al periodo postprandial (4 horas) 
facilita el horario de las ingestas.



                                 Dosis inicial (mg/día)      Dosis máxima (mg/día)
      REPAGLINIDA                         0,5-1 (1)                     16
      NATIGLINIDA                          30-60                        360
      (1)1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabético, recomendándose comenzar a
      las 24 horas de haber administrado el antidiabético que se suprime




   Las meglitinidas, se pueden emplear en IR leve- moderado
MEGLITINIDAS



EFICACIA EN MONOTERAPIA:
• Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina
en las cifras de glucemia y HbA1c (reducción de 0,5-1,5%), con un mejor
control de las glucemias postprandiales.


• “No ha demostrado beneficio en las complicaciones clínicas de la diabetes, por
lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares de
comidas que no hayan alcanzado un buen control glucémico con la terapia
convencional”


EN COMBINACIÓN:

“Nateglinida no aprobada para uso en monoterapia”
MEGLITINIDAS


EN COMBINACIÓN:

        Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina:




        • Niveles más bajos y reducciones mayores respecto a nivel
        basal de HbA1c
        • Efectos secundarios similares


Nateglinida, no debería recomendarse hasta que la combinación nateglinida y
metformina    se compare en un ensayo clínico frente a la combinación
metformina y sulfonilurea, que es la más evaluada.
BIGUANIDAS


                              Dosis inicial (mg/día)   Dosis máxima (mg/día)
     METFORMINA                         850                    3000




MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS
• Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial)
• Disminuye la gluconeogénesis hepática
• Mejora la captación de glucosa por tejidos periféricos
• No afecta la secreción pancreática
• No causa hipoglucemia
• Mejora el perfil lipídico
• Disminuye el apetito y el peso corporal
BIGUANIDAS


               Efectos de la metformina en individuos obesos
                        con riesgo de Diabetes Tipo 2


Condición de riesgo
Hipertensión         Dislipemias   Obesidad Central    Homeostasia glucosa


  Presión arterial    LDL           Peso                Resistencia insulina
                      TG             Índice cintura-    Insulina
                                   cadera               Niveles glucosa

     Resistencia a la insulina
     Progresión DM tipo 2
     Complicaciones macrovasculares
GLITAZONAS



                         Dosis inicial (mg/día)   Dosis máxima (mg/día)
   ROSIGLITAZONA                    4                       8
   PIOGLITAZONA                     15                     45


ROSIGLITAZONA:
- Monoterapia
- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea
- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea


PIOGLITAZONA:
- Monoterapia
- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea o insulina
- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea
GLITAZONAS



                        Dosis inicial (mg/día)   Dosis máxima (mg/día)
   ROSIGLITAZONA                   4                       8
   PIOGLITAZONA                    15                     45



EFICACIA:
La disminución de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clínicos
aleatorizados en   monoterapia     y biterapia    con pioglitazona       y
rosiglitazona es similar al conseguido con los fármacos comparadores
metformina y sulfonilureas.


SEGURIDAD:
Especialidades disponibles de meglitinidas y glitazonas (solas y en
   combinación)



         PRINCIPIO ACTIVO              NOMBRE COMERCIAL
  Repaglinida                           NOVONORM, PRANDIN

  Nateglinida                                  STARLIX

  Pioglitazona                                 ACTOS

  Pioglitazona + Metformina                  COMPETACT

  Rosiglitazona                               AVANDIA

  Rosiglitazona +Metformina                  AVANDAMET

  Rosiglitazona + Glimepirida                 AVAGLIM
INHIBIDORES - GLUCOSIDASA


                         Dosis inicial (mg/día)   Dosis máxima (mg/día)
   ACARBOSA                        150                     600
   MIGLITOL                        150                     300


EFICACIA:

- Menor que sulfonilureas y metformina:
                    glucemia basal: 25-30 mg/dl
        reducción    glucemia postprandial: 40-50 mg/dl
                     HbA1c: 0,5 – 1%

- Posible utilidad clínica en corrección de hiperglucemias posprandiales

SEGURIDAD:
- Problemas GI (30% de los pacientes tratados)
- Elevación transaminasas cuando se utilizan a dosis máxima.
Limitaciones de los actuales tratamientos




  Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
  Problema                    Evitar (o valorar)
  Ganancia de peso            Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulina
  Efectos adversos GI         Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas
  Hipoglucemia                Sulfonilureas, meglitinidas, insulina
  Insuficiencia renal         Biguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok)
  Insuficiencia hepática      Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas
  Insuficiencia cardiaca      Glitazonas, biguanidas




Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2010
Limitaciones de los actuales tratamientos



                        Sulfonil-                         Inh.- glu-
                                    Insulina Metformina               Glitazonas
                         ureas                            cosidasas

  Hipoglucemia

  Efectos adversos GI

  Acidosis láctica

  Aumento de peso

  Edema

   transaminasas
  Contraindicaciones
  poblacionales

  Baja tasa respuesta
  Eficacia
  monoterapia
Selección del fármaco más adecuado...



Política sugerida para la selección de un antidiabético oral
Estado glucometabólico              Fármaco
Hiperglucemia postprandial          Inhibidores alfa-glucosidasas, sulfonilureas de
                                    acción corta, meglitinidas, insulina regular o
                                    análogos de insulina
Hiperglucemia en ayunas             Biguanidas, sulfonilureas de acción
                                    prolongada, glitazonas, insulina de acción
                                    prolongada o análogos
Resistencia a la insulina           Biguanidas, glitazonas, inhibidores alfa-
                                    glucosidasas

Secreción insuficiente de insulina Sulfonilureas, meglitinidas, insulina
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico


                        Iniciar tratamiento con 1 ADO




       HbA1c<7%                                     HbA1c≥7%




          OK                                      Combinar 2 ADOs




                                       HbA1c<7%                HbA1c≥7%




                                         OK
                                                        Añadir       Combinar
                                                        insulina          3 ADOs
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico

                                                                           EASD- ADA DM 2 (2006)


    HbA1c<7%
                                      CAMBIO ESTILO DE
                                      VIDA + METFORMINA                 Se pasará al nuevo escalón
                                                                        terapeútico  si  HbA>1c7%
                                                                        durante 6 meses.

      OK

                          +                 HbA1c≥7%                +
                                                 +
 SULFONILUREA                      INSULINA BASAL (NPH) +                    GLITAZONA
                                       FARMACO ORAL


+              HbA1C>7%                     HbA1C>7%                    HbA1c≥7%           +
    GLITAZONA                  INSULINA BASAL Y PRANDIAL                   SULFONILUREA
                              + METFORMINA
                              + GLITAZONA (mantener o retirar ??)
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico



                                 Biterapia
METFORMINA +SULFONILUREA         METFORMINA +GLITAZONA             METFORMINA +INSULINA

- Es la asociación con mayor     - Experiencia de uso más         - Los estudios ADO + NPH al
experiencia de uso.              limitada.                        acostarse muestran control
                                                                  glucémico equivalente a la
- Reducción adicional HbA1c de   - Reducción adicional de         monoterapia con insulina
1- 2 puntos.                     HbA1c de 1 a 2 puntos.           (administrada dos veces al
                                                                  día, o inyecciones diarias
- Pacientes diana:               - Pacientes diana:               múltiples).
delgados y sin datos clínicos    pacientes con síndrome
que     sugieran   insulino-     metabólico.
resistencia.                     Obesidad, sobrepeso o
                                 perímetro abdominal > 102
                                 cm en varón y 88 cm en
                                 mujeres; HTA, dislipemia
                                 (aumento TGC, descenso de
                                 HDL)
                                 Presencia de acantosis
                                 nigricans o poliquistosis
                                 ovárica. Esteatosis hepática o
                                 esteatohepatitis
Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia




  Tratamiento combinado                    Descenso de la HbA1c
  Inhibidores α-glucosidasas                      0,5 – 1%

  Biguanidas                                      1 – 1,5%

  Glinidas                                        0,5 –1,5%

  Glitazonas                                      1 – 1,5%

  Sulfonilureas                                   1 – 1,5%

  Insulina                                         1 – 2%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con
   fármacos orales



  Tratamiento combinado                       Descenso de la HbA1c
  Sulfonilureas + metformina                         1 – 2%

  Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas         0,5 – 1%

  Sulfoniluras + glitazona                          1 – 1,5%

  Meglitinida + metformina                          0,5 –1,5%

  Meglitinida + glitazona                           0,5 – 1,5%

  Metformina + inhibidores α-glucosidasas           0,5 – 1%

  Metformina + glitazonas                           1 – 1,5%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de
   insulina con fármacos orales



          Tratamiento combinado           Descenso de la HbA1c


  Insulina + secretagogos                        1-2%


  Insulina + metformina                          1-2%


  Insulina + inhibidores α-glucosidasas          0,5–1%


  Insulina + glitazonas                          1–1,5%
Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia




  Tratamiento combinado                    Descenso de la HbA1c
  Inhibidores α-glucosidasas                      0,5 – 1%

  Biguanidas                                      1 – 1,5%

  Glinidas                                        0,5 –1,5%

  Glitazonas                                      1 – 1,5%

  Sulfonilureas                                   1 – 1,5%

  Insulina                                         1 –2%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con
   fármacos orales



  Tratamiento combinado                       Descenso de la HbA1c

  Sulfonilureas + metformina                         1 – 2%
  Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas         0,5 – 1%

  Sulfoniluras + glitazona                          1 – 1,5%

  Meglitinida + metformina                          0,5 –1,5%

  Meglitinida + glitazona                           0,5 – 1,5%

  Metformina + inhibidores α-glucosidasas           0,5 – 1%

  Metformina + glitazonas                            1 –1,5%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de
   insulina con fármacos orales



          Tratamiento combinado           Descenso de la HbA1c


  Insulina + secretagogos                        1-2%


  Insulina + metformina                          1-2%

  Insulina + inhibidores α-glucosidasas          0,5–1%


  Insulina + glitazonas                          1–1,5%
Antidiabeticos orales
INCRETIN MIMÉTICOS
Incretinas

                           GLP-1 y GIP


 Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en respuesta
a una comida ( es decir, en presencia de glucosa):


                          GLP-1 (Glucagon like peptide 1)
                  GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide)


 Mantienen el control glucémico aumentando la producción de insulina y
disminuyendo la producción de glucagon en respuesta a una elevación de
la glucemia.


 Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas
tienen un papel importante en la replicación de las células beta y en el
descenso de la apoptosis, aunque la relevancia clínica de esto en
pacientes con diabetes tipo 2 es desconocido.
Incretinas



 La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( en
comparación con la vía IV)

 El “efecto incretina” es responsable de 50-70% de la insulina secretada
dependiente de glucosa

 La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las
incretinas biológicamente activa (en menos de dos minutos).

 En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de
manera significativa
Fisiología de las incretinas




Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007
Fisiología de las incretinas: GLP-1




Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007
Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2

 Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagón se ha visto que
 dependen de la glucosa


           15,0                                                   Placebo
(mmol/L)
Glucosa




           12,5                                                   Infusión de GLP-1
           10,0                 *
            7,5             *        *
                                           *    *
            5,0                                      *   *
                                Infusión
                                                               Con hiperglucemia, el GLP-1
           250
                                                               estimuló la insulina y
(pmol/L)
Insulina




           200                                                 suprimió el glucagón.
           150
           100        *         *               *    *
                            *        *     *
            50                                                 Cuando      los   niveles    de
                                                         *
                                                               glucosa eran casi normales,
Glucagón




                                                               los niveles de insulina bajaron
(pmol/L)




            20
            15                                                 y el glucagón dejó de estar
            10              *   *                              suprimido.
                                     *     *
             5

                  0        60       120        180       240
                          Tiempo (minutos)                               *p<0,05 GLP-1 frente al placebo
                                                                   Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.
Fisiología de las incretinas


     GLP-1 (Glucagon-like peptide)                                                GIP (glucose dependent
                                                                                  insulinotropic peptide)


• Secretado por las células L en el                                      • Secretado por las células K en el
  intestino distal (íleon y colon)                                         intestino proximal (duodeno)

• Estimula la liberación de insulina                                     • Estimula la liberación de insulina
  dependiente de glucosa                                                   dependiente de glucosa
• Inhibe la secreción de glucagón de
  forma dependiente de glucosa

• Suprime la producción hepática de
  glucosa
• Potencia la proliferación y la                                         • Potencia la proliferación y la
  supervivencia de la célula beta en                                       supervivencia de la célula beta en
  modelos animales e islotes humanos                                       las líneas celulares de los islotes
  aislados
 Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:
 531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol
 2002;174:233–246.
Fisiología de las incretinas


Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV




                                  Degradación
                                rápida (minutos)
Fármacos incretin miméticos


           A) Análogos GLP-1 resistentes a DPP-IV




                                               – Exenatida
                                               – Liraglutida

                 Degradación
               rápida (minutos)
Fármacos incretin miméticos


                        B) Inhibidores de la DPP- IV




                                                  – Sitagliptina
                                                  – Vildagliptina
                                                  – Saxagliptina
Fármacos incretin-miméticos: indicaciones

Fármaco                    Indicaciones FDA                 Indicaciones EMEA       Disponible en

Análogos incretinas                                                                    España

Exenatide              - Terapia combinada con        - Terapia combinada con
(Byetta ®, Lilly)      metformina, o sulfonilurea o   metformina ó sulfonilurea ó        NO
                       glitazona o                    metformina+sulfonilurea
                       metformina+sulfonilurea o                                    (Finales 2008)
                       metformina+glitazona
Liraglutide (Novo                               EECC Fase III
                                                                                         NO
Nordisk)
Inhibidores DDP-IV

Sitagliptina           - Monoterapia                  - Terapia combinada con
(Januvia ®, MSD)                                      metformina o sulfonilurea o
                       - Terapia combinada con
                                                      glitazona o                         SI
                       metformina o glitazonas
                                                      metformina+sulfonilurea


Vildagliptina          Pendiente comercialización     - Terapia combinada con
(Galvus ®, Novartis)                                  metformina ó sulfonilurea ó        NO
                                                      glitazona
                                                                                    (Durante 2008)

Saxagliptina                                    EECC Fase III
                                                                                    NO (3-4 AÑOS)
(Bristol-Myers)
Análogos GLP-1: eficacia

    - Exenatide (Byetta®)      - Liraglutide (Fase III)


GLUCEMIA. Comparación con insulina (glargina o NPH):

        a) reducción HbA1c similar ( 0,8 – 1%)

        b) reducción glucemia ayunas similar

        c) reducción glucemia posprandrial mayor con exenatide


PESO: pérdida de peso dosis dependiente



PERFIL LIPIDICO: no cambios significativos. Ligera disminución LDL
Análogos GLP-1: efectos adversos

     - Exenatide (Byetta®)       - Liraglutide (Fase III)


HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el paciente estaba recibiendo
también una sulfonilurea



GASTROINTESTINALES.           nauseas ( 57%)
                              vómitos ( 17%)


- Disminuyen con el tiempo ( > 8ª semana de tratamiento)

- Liraglutida no parece causar nauseas y vómitos


PANCREATITIS AGUDA
Análogos GLP-1: efectos adversos

    - Exenatide (Byetta®)         - Liraglutide (Fase III)


DESARROLLO ANTICUERPOS:

67% con exenatide !!!!

        - Parece no tener importancia clínica

        - No asociados a efectos adversos

        - No detectados con liraglutida
Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)


   Exenatide (Byetta©, Lilly)
        Se une a los receptores del GLP-1
        Semivida: 2,5 horas
        Dosis: 5 mcg dos veces / día (1 hora antes de las comidas). Al
         mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / día
        Administración subcutánea
        Reducción de HbA1c: 0,8 – 1%
        Induce pérdida de peso
        Efectos secundarios:
             Nausea
             Pancreatitis
             Desarrollo de anticuerpos
        Contraindicado en IR severa
Análogos GLP-1: Exenatide: resumen ensayos clinicos




                                                      Fuente: Informe EMEA, 2006
Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)


    Pérdida de peso
Motivos:

a)   GLP-1  sensacion saciedad  disminuye ingesta
b)   Nauseas (sin embargo, también se produce pérdida de peso
     en subgrupo de pacientes sin nauseas)
Inhibidores DPP-IV: eficacia

  - Sitagliptina (Januvia®)             - Vildagliptina
                               - Saxagliptina

GLUCEMIA

        a) reducción HbA1c  0,8 %

        b) reducción glucemia ayunas  18 mg/dL ( sita>vilta)

PESO: ligero incremento de peso ( 0.5 kg)

        - menor que con sulfonilureas

        - mayor que con metformina

PERFIL LIPIDICO: resultados no consistentes.

        - ligera reducción TG
Inhibidores DPP-IV: efectos adversos

  - Sitagliptina (Januvia®)            - Vildagliptina
                              - Saxagliptina

   En general, parecen ser fármacos bien tolerados, con pocos
       efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia:

                           CEFALEA ( 5%)



HIPOGLUCEMIA: rara.

GASTROINTESTINALES.

- No nauseas, vómitos o diarrea
Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina


   Sitagliptina (Januvia©, MSD)
      Dosis: 100 mg /día
      Via oral
      Terapia combinada
      Efecto neutro sobre el peso
      Reducción adicional de HbA1c 0,6 – 1%
      Efectos secundarios
           Nausea, dolor abdominal, diarrea

           Cefalea, artritis, úlceras cutáneas (raras)

      Contraindicado en IR severa
Fármacos incretin-miméticos: conclusiones


 La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico


                        Iniciar tratamiento con 1 ADO




       HbA1c<7%                                     HbA1c≥7%




          OK                                      Combinar 2 ADOs




                                       HbA1c<7%                HbA1c≥7%




                                         OK
                                                         Añadir      Combinar
                                                        incretina
                                                         insulina         3 ADOs
Fármacos incretin-miméticos: conclusiones


 La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.


 Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, un
metanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of incretin
therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA

2007:2982): 194-206   ) muestra riesgo aumentado de infecciones.


 Poca experiencia en la practica clínica.


 Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.
Secretagogos de Insulina
 Incremento basal y postprandial de la secreción de insulina

 Requiere reserva pancreática

 Disminución HbA1c 1% a 2%

 Uno o dos al día: sulfonilureas

 Tres al día: Nagletinida - Repaglinide

 Hiperinsulinemia, ganancia de peso, alergia

 Hipoglicemia

 Glibenclamida > 7.5 mg elimina pre-acondicionamiento cardiaco, a
  diferencia de glimepirida
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PARA LA DIABETES
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  • 1. DR GERKLOS BAST ALMONACID MEDICO RESIDENTE DE NEFROLOGIA
  • 2. ANTIDIABETICOS ORALES A.- FACILITADORES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA • Sulfonilureas • Meglitinidas B.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA • Biguanidas • Glitazonas C.- INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE GLUCOSA • Inhibidores alfa-glucosidasa
  • 3. INHIBIDORES DE ALFA GLICOSIDASA Acarbosa Glucosa G L C Beta Glucosa Insulina U C Polisacáridos Páncreas O Almidón Glucosa S Glucosa A a-gl. Glucosa otros Hígado Tubo digestivo Músculo Gl.
  • 4. SECRETAGOGOS DE INSULINA Sulfonilureas Nateglinida Glucosa G L Glucosa C Beta Insulina U C Polisacáridos Páncreas O Almidón Glucosa S Glucosa A Glucosa otros Hígado Tubo digestivo Músculo Gl.
  • 5. SULFONILUREAS •Eficacia : - Ningún ensayo clínico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea sobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la máxima dosis efectiva - Reducción en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl - Reducción Hb1Ac: 1-1.5 % •Seguridad: - Hipoglucemia (más frecuente con sulfonilureas de vida media larga  clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es más recomendable utilizar gliclazida o glipizida • Si insuficiencia renal leve  gliquidona • Si insuficiencia hepática leve  glipizida
  • 6. SECRETAGOGOS 1) SULFONILUREAS PRIMERA GENERACION CLORPROPAMIDA DIABINESE - PFIZER EUGLUCÓN - GLIBENCLAMIDA GLIDIABET - FERRER DAONIL - AVENTIS SEGUNDA GENERACION GLIMEPIRIDA AMARYL - AVENTIS GLIPIZIDA MINIDIAB - PHARMACIA GLICAZIDA DIAMICRÓN - PROFARMA 2) DERIVADOS D-FENILALANINA NATEGLINIDA STARLIX - NOVARTIS
  • 7. SULFONILUREAS Duración (h) Dosis inicial Dosis máxima (mg/día) (mg/día) GLIBENCLAMIDA 10-16 2.5 - 5 15 GLICLACIDA 6-15 80 320 12-24 30 120 GLIPIZIDA 8-24 2.5 - 5 20 GLIQUIDONA 6-12 15 - 30 120 GLIPENTIDA 6-12 2.5 - 5 20 GLIMEPIRIDA 8-24 1 8
  • 8. MEGLITINIDAS Repaglinida y Nateglinida - Comienzo de acción rápido (30 min) - Corta duración acción, circunscrito al periodo postprandial (4 horas)  facilita el horario de las ingestas. Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) REPAGLINIDA 0,5-1 (1) 16 NATIGLINIDA 30-60 360 (1)1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabético, recomendándose comenzar a las 24 horas de haber administrado el antidiabético que se suprime Las meglitinidas, se pueden emplear en IR leve- moderado
  • 9. MEGLITINIDAS EFICACIA EN MONOTERAPIA: • Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina en las cifras de glucemia y HbA1c (reducción de 0,5-1,5%), con un mejor control de las glucemias postprandiales. • “No ha demostrado beneficio en las complicaciones clínicas de la diabetes, por lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares de comidas que no hayan alcanzado un buen control glucémico con la terapia convencional” EN COMBINACIÓN: “Nateglinida no aprobada para uso en monoterapia”
  • 10. MEGLITINIDAS EN COMBINACIÓN: Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina: • Niveles más bajos y reducciones mayores respecto a nivel basal de HbA1c • Efectos secundarios similares Nateglinida, no debería recomendarse hasta que la combinación nateglinida y metformina se compare en un ensayo clínico frente a la combinación metformina y sulfonilurea, que es la más evaluada.
  • 11. BIGUANIDAS Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) METFORMINA 850 3000 MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS • Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial) • Disminuye la gluconeogénesis hepática • Mejora la captación de glucosa por tejidos periféricos • No afecta la secreción pancreática • No causa hipoglucemia • Mejora el perfil lipídico • Disminuye el apetito y el peso corporal
  • 12. BIGUANIDAS Efectos de la metformina en individuos obesos con riesgo de Diabetes Tipo 2 Condición de riesgo Hipertensión Dislipemias Obesidad Central Homeostasia glucosa Presión arterial LDL Peso Resistencia insulina TG Índice cintura- Insulina cadera Niveles glucosa Resistencia a la insulina Progresión DM tipo 2 Complicaciones macrovasculares
  • 13. GLITAZONAS Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) ROSIGLITAZONA 4 8 PIOGLITAZONA 15 45 ROSIGLITAZONA: - Monoterapia - En terapia combinada con metformina o sulfonilurea - Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea PIOGLITAZONA: - Monoterapia - En terapia combinada con metformina o sulfonilurea o insulina - Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea
  • 14. GLITAZONAS Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) ROSIGLITAZONA 4 8 PIOGLITAZONA 15 45 EFICACIA: La disminución de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clínicos aleatorizados en monoterapia y biterapia con pioglitazona y rosiglitazona es similar al conseguido con los fármacos comparadores metformina y sulfonilureas. SEGURIDAD:
  • 15. Especialidades disponibles de meglitinidas y glitazonas (solas y en combinación) PRINCIPIO ACTIVO NOMBRE COMERCIAL Repaglinida NOVONORM, PRANDIN Nateglinida STARLIX Pioglitazona ACTOS Pioglitazona + Metformina COMPETACT Rosiglitazona AVANDIA Rosiglitazona +Metformina AVANDAMET Rosiglitazona + Glimepirida AVAGLIM
  • 16. INHIBIDORES - GLUCOSIDASA Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) ACARBOSA 150 600 MIGLITOL 150 300 EFICACIA: - Menor que sulfonilureas y metformina: glucemia basal: 25-30 mg/dl reducción glucemia postprandial: 40-50 mg/dl HbA1c: 0,5 – 1% - Posible utilidad clínica en corrección de hiperglucemias posprandiales SEGURIDAD: - Problemas GI (30% de los pacientes tratados) - Elevación transaminasas cuando se utilizan a dosis máxima.
  • 17. Limitaciones de los actuales tratamientos Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 Problema Evitar (o valorar) Ganancia de peso Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulina Efectos adversos GI Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas Hipoglucemia Sulfonilureas, meglitinidas, insulina Insuficiencia renal Biguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok) Insuficiencia hepática Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas Insuficiencia cardiaca Glitazonas, biguanidas Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2010
  • 18. Limitaciones de los actuales tratamientos Sulfonil- Inh.- glu- Insulina Metformina Glitazonas ureas cosidasas Hipoglucemia Efectos adversos GI Acidosis láctica Aumento de peso Edema  transaminasas Contraindicaciones poblacionales Baja tasa respuesta Eficacia monoterapia
  • 19. Selección del fármaco más adecuado... Política sugerida para la selección de un antidiabético oral Estado glucometabólico Fármaco Hiperglucemia postprandial Inhibidores alfa-glucosidasas, sulfonilureas de acción corta, meglitinidas, insulina regular o análogos de insulina Hiperglucemia en ayunas Biguanidas, sulfonilureas de acción prolongada, glitazonas, insulina de acción prolongada o análogos Resistencia a la insulina Biguanidas, glitazonas, inhibidores alfa- glucosidasas Secreción insuficiente de insulina Sulfonilureas, meglitinidas, insulina
  • 20. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico Iniciar tratamiento con 1 ADO HbA1c<7% HbA1c≥7% OK Combinar 2 ADOs HbA1c<7% HbA1c≥7% OK Añadir Combinar insulina 3 ADOs
  • 21. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico EASD- ADA DM 2 (2006) HbA1c<7% CAMBIO ESTILO DE VIDA + METFORMINA Se pasará al nuevo escalón terapeútico si HbA>1c7% durante 6 meses. OK + HbA1c≥7% + + SULFONILUREA INSULINA BASAL (NPH) + GLITAZONA FARMACO ORAL + HbA1C>7% HbA1C>7% HbA1c≥7% + GLITAZONA INSULINA BASAL Y PRANDIAL SULFONILUREA + METFORMINA + GLITAZONA (mantener o retirar ??)
  • 22. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
  • 23. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico Biterapia METFORMINA +SULFONILUREA METFORMINA +GLITAZONA METFORMINA +INSULINA - Es la asociación con mayor - Experiencia de uso más - Los estudios ADO + NPH al experiencia de uso. limitada. acostarse muestran control glucémico equivalente a la - Reducción adicional HbA1c de - Reducción adicional de monoterapia con insulina 1- 2 puntos. HbA1c de 1 a 2 puntos. (administrada dos veces al día, o inyecciones diarias - Pacientes diana: - Pacientes diana: múltiples). delgados y sin datos clínicos pacientes con síndrome que sugieran insulino- metabólico. resistencia. Obesidad, sobrepeso o perímetro abdominal > 102 cm en varón y 88 cm en mujeres; HTA, dislipemia (aumento TGC, descenso de HDL) Presencia de acantosis nigricans o poliquistosis ovárica. Esteatosis hepática o esteatohepatitis
  • 24. Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Biguanidas 1 – 1,5% Glinidas 0,5 –1,5% Glitazonas 1 – 1,5% Sulfonilureas 1 – 1,5% Insulina 1 – 2%
  • 25. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Sulfonilureas + metformina 1 – 2% Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5% Meglitinida + metformina 0,5 –1,5% Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5% Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Metformina + glitazonas 1 – 1,5%
  • 26. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Insulina + secretagogos 1-2% Insulina + metformina 1-2% Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1% Insulina + glitazonas 1–1,5%
  • 27. Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Biguanidas 1 – 1,5% Glinidas 0,5 –1,5% Glitazonas 1 – 1,5% Sulfonilureas 1 – 1,5% Insulina 1 –2%
  • 28. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Sulfonilureas + metformina 1 – 2% Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5% Meglitinida + metformina 0,5 –1,5% Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5% Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Metformina + glitazonas 1 –1,5%
  • 29. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Insulina + secretagogos 1-2% Insulina + metformina 1-2% Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1% Insulina + glitazonas 1–1,5%
  • 32. Incretinas GLP-1 y GIP  Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en respuesta a una comida ( es decir, en presencia de glucosa): GLP-1 (Glucagon like peptide 1) GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide)  Mantienen el control glucémico aumentando la producción de insulina y disminuyendo la producción de glucagon en respuesta a una elevación de la glucemia.  Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas tienen un papel importante en la replicación de las células beta y en el descenso de la apoptosis, aunque la relevancia clínica de esto en pacientes con diabetes tipo 2 es desconocido.
  • 33. Incretinas  La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( en comparación con la vía IV)  El “efecto incretina” es responsable de 50-70% de la insulina secretada dependiente de glucosa  La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las incretinas biológicamente activa (en menos de dos minutos).  En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de manera significativa
  • 34. Fisiología de las incretinas Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007
  • 35. Fisiología de las incretinas: GLP-1 Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007
  • 36. Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2 Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagón se ha visto que dependen de la glucosa 15,0 Placebo (mmol/L) Glucosa 12,5 Infusión de GLP-1 10,0 * 7,5 * * * * 5,0 * * Infusión Con hiperglucemia, el GLP-1 250 estimuló la insulina y (pmol/L) Insulina 200 suprimió el glucagón. 150 100 * * * * * * * 50 Cuando los niveles de * glucosa eran casi normales, Glucagón los niveles de insulina bajaron (pmol/L) 20 15 y el glucagón dejó de estar 10 * * suprimido. * * 5 0 60 120 180 240 Tiempo (minutos) *p<0,05 GLP-1 frente al placebo Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.
  • 37. Fisiología de las incretinas GLP-1 (Glucagon-like peptide) GIP (glucose dependent insulinotropic peptide) • Secretado por las células L en el • Secretado por las células K en el intestino distal (íleon y colon) intestino proximal (duodeno) • Estimula la liberación de insulina • Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa dependiente de glucosa • Inhibe la secreción de glucagón de forma dependiente de glucosa • Suprime la producción hepática de glucosa • Potencia la proliferación y la • Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en supervivencia de la célula beta en modelos animales e islotes humanos las líneas celulares de los islotes aislados Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.
  • 38. Fisiología de las incretinas Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV Degradación rápida (minutos)
  • 39. Fármacos incretin miméticos A) Análogos GLP-1 resistentes a DPP-IV – Exenatida – Liraglutida Degradación rápida (minutos)
  • 40. Fármacos incretin miméticos B) Inhibidores de la DPP- IV – Sitagliptina – Vildagliptina – Saxagliptina
  • 41. Fármacos incretin-miméticos: indicaciones Fármaco Indicaciones FDA Indicaciones EMEA Disponible en Análogos incretinas España Exenatide - Terapia combinada con - Terapia combinada con (Byetta ®, Lilly) metformina, o sulfonilurea o metformina ó sulfonilurea ó NO glitazona o metformina+sulfonilurea metformina+sulfonilurea o (Finales 2008) metformina+glitazona Liraglutide (Novo EECC Fase III NO Nordisk) Inhibidores DDP-IV Sitagliptina - Monoterapia - Terapia combinada con (Januvia ®, MSD) metformina o sulfonilurea o - Terapia combinada con glitazona o SI metformina o glitazonas metformina+sulfonilurea Vildagliptina Pendiente comercialización - Terapia combinada con (Galvus ®, Novartis) metformina ó sulfonilurea ó NO glitazona (Durante 2008) Saxagliptina EECC Fase III NO (3-4 AÑOS) (Bristol-Myers)
  • 42. Análogos GLP-1: eficacia - Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III) GLUCEMIA. Comparación con insulina (glargina o NPH): a) reducción HbA1c similar ( 0,8 – 1%) b) reducción glucemia ayunas similar c) reducción glucemia posprandrial mayor con exenatide PESO: pérdida de peso dosis dependiente PERFIL LIPIDICO: no cambios significativos. Ligera disminución LDL
  • 43. Análogos GLP-1: efectos adversos - Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III) HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el paciente estaba recibiendo también una sulfonilurea GASTROINTESTINALES. nauseas ( 57%) vómitos ( 17%) - Disminuyen con el tiempo ( > 8ª semana de tratamiento) - Liraglutida no parece causar nauseas y vómitos PANCREATITIS AGUDA
  • 44. Análogos GLP-1: efectos adversos - Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III) DESARROLLO ANTICUERPOS: 67% con exenatide !!!! - Parece no tener importancia clínica - No asociados a efectos adversos - No detectados con liraglutida
  • 45. Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)  Exenatide (Byetta©, Lilly)  Se une a los receptores del GLP-1  Semivida: 2,5 horas  Dosis: 5 mcg dos veces / día (1 hora antes de las comidas). Al mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / día  Administración subcutánea  Reducción de HbA1c: 0,8 – 1%  Induce pérdida de peso  Efectos secundarios:  Nausea  Pancreatitis  Desarrollo de anticuerpos  Contraindicado en IR severa
  • 46. Análogos GLP-1: Exenatide: resumen ensayos clinicos Fuente: Informe EMEA, 2006
  • 47. Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)  Pérdida de peso Motivos: a) GLP-1  sensacion saciedad  disminuye ingesta b) Nauseas (sin embargo, también se produce pérdida de peso en subgrupo de pacientes sin nauseas)
  • 48. Inhibidores DPP-IV: eficacia - Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina - Saxagliptina GLUCEMIA a) reducción HbA1c  0,8 % b) reducción glucemia ayunas  18 mg/dL ( sita>vilta) PESO: ligero incremento de peso ( 0.5 kg) - menor que con sulfonilureas - mayor que con metformina PERFIL LIPIDICO: resultados no consistentes. - ligera reducción TG
  • 49. Inhibidores DPP-IV: efectos adversos - Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina - Saxagliptina En general, parecen ser fármacos bien tolerados, con pocos efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia: CEFALEA ( 5%) HIPOGLUCEMIA: rara. GASTROINTESTINALES. - No nauseas, vómitos o diarrea
  • 50. Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina  Sitagliptina (Januvia©, MSD)  Dosis: 100 mg /día  Via oral  Terapia combinada  Efecto neutro sobre el peso  Reducción adicional de HbA1c 0,6 – 1%  Efectos secundarios  Nausea, dolor abdominal, diarrea  Cefalea, artritis, úlceras cutáneas (raras)  Contraindicado en IR severa
  • 51. Fármacos incretin-miméticos: conclusiones  La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los agentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 o como un escalon previo al inicio de insulina.
  • 52. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico Iniciar tratamiento con 1 ADO HbA1c<7% HbA1c≥7% OK Combinar 2 ADOs HbA1c<7% HbA1c≥7% OK Añadir Combinar incretina insulina 3 ADOs
  • 53. Fármacos incretin-miméticos: conclusiones  La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los agentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 o como un escalon previo al inicio de insulina.  Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, un metanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of incretin therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2007:2982): 194-206 ) muestra riesgo aumentado de infecciones.  Poca experiencia en la practica clínica.  Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.
  • 54. Secretagogos de Insulina  Incremento basal y postprandial de la secreción de insulina  Requiere reserva pancreática  Disminución HbA1c 1% a 2%  Uno o dos al día: sulfonilureas  Tres al día: Nagletinida - Repaglinide  Hiperinsulinemia, ganancia de peso, alergia  Hipoglicemia  Glibenclamida > 7.5 mg elimina pre-acondicionamiento cardiaco, a diferencia de glimepirida