2. ANTIDIABETICOS ORALES
A.- FACILITADORES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA
• Sulfonilureas
• Meglitinidas
B.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA
• Biguanidas
• Glitazonas
C.- INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE GLUCOSA
• Inhibidores alfa-glucosidasa
3. INHIBIDORES DE ALFA GLICOSIDASA
Acarbosa
Glucosa
G
L
C Beta
Glucosa Insulina U
C
Polisacáridos
Páncreas O
Almidón
Glucosa S
Glucosa
A
a-gl.
Glucosa
otros Hígado
Tubo digestivo Músculo
Gl.
4. SECRETAGOGOS DE INSULINA
Sulfonilureas
Nateglinida
Glucosa
G
L
Glucosa C Beta Insulina U
C
Polisacáridos
Páncreas O
Almidón
Glucosa S
Glucosa
A
Glucosa
otros Hígado
Tubo digestivo Músculo
Gl.
5. SULFONILUREAS
•Eficacia :
- Ningún ensayo clínico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea
sobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la
máxima dosis efectiva
- Reducción en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl
- Reducción Hb1Ac: 1-1.5 %
•Seguridad:
- Hipoglucemia (más frecuente con sulfonilureas de vida media larga
clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es más
recomendable utilizar gliclazida o glipizida
• Si insuficiencia renal leve gliquidona
• Si insuficiencia hepática leve glipizida
8. MEGLITINIDAS
Repaglinida y Nateglinida
- Comienzo de acción rápido (30 min)
- Corta duración acción, circunscrito al periodo postprandial (4 horas)
facilita el horario de las ingestas.
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
REPAGLINIDA 0,5-1 (1) 16
NATIGLINIDA 30-60 360
(1)1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabético, recomendándose comenzar a
las 24 horas de haber administrado el antidiabético que se suprime
Las meglitinidas, se pueden emplear en IR leve- moderado
9. MEGLITINIDAS
EFICACIA EN MONOTERAPIA:
• Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina
en las cifras de glucemia y HbA1c (reducción de 0,5-1,5%), con un mejor
control de las glucemias postprandiales.
• “No ha demostrado beneficio en las complicaciones clínicas de la diabetes, por
lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares de
comidas que no hayan alcanzado un buen control glucémico con la terapia
convencional”
EN COMBINACIÓN:
“Nateglinida no aprobada para uso en monoterapia”
10. MEGLITINIDAS
EN COMBINACIÓN:
Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina:
• Niveles más bajos y reducciones mayores respecto a nivel
basal de HbA1c
• Efectos secundarios similares
Nateglinida, no debería recomendarse hasta que la combinación nateglinida y
metformina se compare en un ensayo clínico frente a la combinación
metformina y sulfonilurea, que es la más evaluada.
11. BIGUANIDAS
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
METFORMINA 850 3000
MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS
• Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial)
• Disminuye la gluconeogénesis hepática
• Mejora la captación de glucosa por tejidos periféricos
• No afecta la secreción pancreática
• No causa hipoglucemia
• Mejora el perfil lipídico
• Disminuye el apetito y el peso corporal
12. BIGUANIDAS
Efectos de la metformina en individuos obesos
con riesgo de Diabetes Tipo 2
Condición de riesgo
Hipertensión Dislipemias Obesidad Central Homeostasia glucosa
Presión arterial LDL Peso Resistencia insulina
TG Índice cintura- Insulina
cadera Niveles glucosa
Resistencia a la insulina
Progresión DM tipo 2
Complicaciones macrovasculares
13. GLITAZONAS
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
ROSIGLITAZONA 4 8
PIOGLITAZONA 15 45
ROSIGLITAZONA:
- Monoterapia
- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea
- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea
PIOGLITAZONA:
- Monoterapia
- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea o insulina
- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea
14. GLITAZONAS
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
ROSIGLITAZONA 4 8
PIOGLITAZONA 15 45
EFICACIA:
La disminución de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clínicos
aleatorizados en monoterapia y biterapia con pioglitazona y
rosiglitazona es similar al conseguido con los fármacos comparadores
metformina y sulfonilureas.
SEGURIDAD:
15. Especialidades disponibles de meglitinidas y glitazonas (solas y en
combinación)
PRINCIPIO ACTIVO NOMBRE COMERCIAL
Repaglinida NOVONORM, PRANDIN
Nateglinida STARLIX
Pioglitazona ACTOS
Pioglitazona + Metformina COMPETACT
Rosiglitazona AVANDIA
Rosiglitazona +Metformina AVANDAMET
Rosiglitazona + Glimepirida AVAGLIM
16. INHIBIDORES - GLUCOSIDASA
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
ACARBOSA 150 600
MIGLITOL 150 300
EFICACIA:
- Menor que sulfonilureas y metformina:
glucemia basal: 25-30 mg/dl
reducción glucemia postprandial: 40-50 mg/dl
HbA1c: 0,5 – 1%
- Posible utilidad clínica en corrección de hiperglucemias posprandiales
SEGURIDAD:
- Problemas GI (30% de los pacientes tratados)
- Elevación transaminasas cuando se utilizan a dosis máxima.
17. Limitaciones de los actuales tratamientos
Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
Problema Evitar (o valorar)
Ganancia de peso Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulina
Efectos adversos GI Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas
Hipoglucemia Sulfonilureas, meglitinidas, insulina
Insuficiencia renal Biguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok)
Insuficiencia hepática Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas
Insuficiencia cardiaca Glitazonas, biguanidas
Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2010
18. Limitaciones de los actuales tratamientos
Sulfonil- Inh.- glu-
Insulina Metformina Glitazonas
ureas cosidasas
Hipoglucemia
Efectos adversos GI
Acidosis láctica
Aumento de peso
Edema
transaminasas
Contraindicaciones
poblacionales
Baja tasa respuesta
Eficacia
monoterapia
19. Selección del fármaco más adecuado...
Política sugerida para la selección de un antidiabético oral
Estado glucometabólico Fármaco
Hiperglucemia postprandial Inhibidores alfa-glucosidasas, sulfonilureas de
acción corta, meglitinidas, insulina regular o
análogos de insulina
Hiperglucemia en ayunas Biguanidas, sulfonilureas de acción
prolongada, glitazonas, insulina de acción
prolongada o análogos
Resistencia a la insulina Biguanidas, glitazonas, inhibidores alfa-
glucosidasas
Secreción insuficiente de insulina Sulfonilureas, meglitinidas, insulina
20. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
Iniciar tratamiento con 1 ADO
HbA1c<7% HbA1c≥7%
OK Combinar 2 ADOs
HbA1c<7% HbA1c≥7%
OK
Añadir Combinar
insulina 3 ADOs
21. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
EASD- ADA DM 2 (2006)
HbA1c<7%
CAMBIO ESTILO DE
VIDA + METFORMINA Se pasará al nuevo escalón
terapeútico si HbA>1c7%
durante 6 meses.
OK
+ HbA1c≥7% +
+
SULFONILUREA INSULINA BASAL (NPH) + GLITAZONA
FARMACO ORAL
+ HbA1C>7% HbA1C>7% HbA1c≥7% +
GLITAZONA INSULINA BASAL Y PRANDIAL SULFONILUREA
+ METFORMINA
+ GLITAZONA (mantener o retirar ??)
23. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
Biterapia
METFORMINA +SULFONILUREA METFORMINA +GLITAZONA METFORMINA +INSULINA
- Es la asociación con mayor - Experiencia de uso más - Los estudios ADO + NPH al
experiencia de uso. limitada. acostarse muestran control
glucémico equivalente a la
- Reducción adicional HbA1c de - Reducción adicional de monoterapia con insulina
1- 2 puntos. HbA1c de 1 a 2 puntos. (administrada dos veces al
día, o inyecciones diarias
- Pacientes diana: - Pacientes diana: múltiples).
delgados y sin datos clínicos pacientes con síndrome
que sugieran insulino- metabólico.
resistencia. Obesidad, sobrepeso o
perímetro abdominal > 102
cm en varón y 88 cm en
mujeres; HTA, dislipemia
(aumento TGC, descenso de
HDL)
Presencia de acantosis
nigricans o poliquistosis
ovárica. Esteatosis hepática o
esteatohepatitis
24. Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Biguanidas 1 – 1,5%
Glinidas 0,5 –1,5%
Glitazonas 1 – 1,5%
Sulfonilureas 1 – 1,5%
Insulina 1 – 2%
25. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con
fármacos orales
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Sulfonilureas + metformina 1 – 2%
Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5%
Meglitinida + metformina 0,5 –1,5%
Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5%
Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Metformina + glitazonas 1 – 1,5%
26. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de
insulina con fármacos orales
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Insulina + secretagogos 1-2%
Insulina + metformina 1-2%
Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1%
Insulina + glitazonas 1–1,5%
27. Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Biguanidas 1 – 1,5%
Glinidas 0,5 –1,5%
Glitazonas 1 – 1,5%
Sulfonilureas 1 – 1,5%
Insulina 1 –2%
28. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con
fármacos orales
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Sulfonilureas + metformina 1 – 2%
Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5%
Meglitinida + metformina 0,5 –1,5%
Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5%
Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Metformina + glitazonas 1 –1,5%
29. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de
insulina con fármacos orales
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Insulina + secretagogos 1-2%
Insulina + metformina 1-2%
Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1%
Insulina + glitazonas 1–1,5%
32. Incretinas
GLP-1 y GIP
Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en respuesta
a una comida ( es decir, en presencia de glucosa):
GLP-1 (Glucagon like peptide 1)
GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide)
Mantienen el control glucémico aumentando la producción de insulina y
disminuyendo la producción de glucagon en respuesta a una elevación de
la glucemia.
Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas
tienen un papel importante en la replicación de las células beta y en el
descenso de la apoptosis, aunque la relevancia clínica de esto en
pacientes con diabetes tipo 2 es desconocido.
33. Incretinas
La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( en
comparación con la vía IV)
El “efecto incretina” es responsable de 50-70% de la insulina secretada
dependiente de glucosa
La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las
incretinas biológicamente activa (en menos de dos minutos).
En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de
manera significativa
35. Fisiología de las incretinas: GLP-1
Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007
36. Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2
Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagón se ha visto que
dependen de la glucosa
15,0 Placebo
(mmol/L)
Glucosa
12,5 Infusión de GLP-1
10,0 *
7,5 * *
* *
5,0 * *
Infusión
Con hiperglucemia, el GLP-1
250
estimuló la insulina y
(pmol/L)
Insulina
200 suprimió el glucagón.
150
100 * * * *
* * *
50 Cuando los niveles de
*
glucosa eran casi normales,
Glucagón
los niveles de insulina bajaron
(pmol/L)
20
15 y el glucagón dejó de estar
10 * * suprimido.
* *
5
0 60 120 180 240
Tiempo (minutos) *p<0,05 GLP-1 frente al placebo
Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.
37. Fisiología de las incretinas
GLP-1 (Glucagon-like peptide) GIP (glucose dependent
insulinotropic peptide)
• Secretado por las células L en el • Secretado por las células K en el
intestino distal (íleon y colon) intestino proximal (duodeno)
• Estimula la liberación de insulina • Estimula la liberación de insulina
dependiente de glucosa dependiente de glucosa
• Inhibe la secreción de glucagón de
forma dependiente de glucosa
• Suprime la producción hepática de
glucosa
• Potencia la proliferación y la • Potencia la proliferación y la
supervivencia de la célula beta en supervivencia de la célula beta en
modelos animales e islotes humanos las líneas celulares de los islotes
aislados
Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:
531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol
2002;174:233–246.
38. Fisiología de las incretinas
Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV
Degradación
rápida (minutos)
39. Fármacos incretin miméticos
A) Análogos GLP-1 resistentes a DPP-IV
– Exenatida
– Liraglutida
Degradación
rápida (minutos)
41. Fármacos incretin-miméticos: indicaciones
Fármaco Indicaciones FDA Indicaciones EMEA Disponible en
Análogos incretinas España
Exenatide - Terapia combinada con - Terapia combinada con
(Byetta ®, Lilly) metformina, o sulfonilurea o metformina ó sulfonilurea ó NO
glitazona o metformina+sulfonilurea
metformina+sulfonilurea o (Finales 2008)
metformina+glitazona
Liraglutide (Novo EECC Fase III
NO
Nordisk)
Inhibidores DDP-IV
Sitagliptina - Monoterapia - Terapia combinada con
(Januvia ®, MSD) metformina o sulfonilurea o
- Terapia combinada con
glitazona o SI
metformina o glitazonas
metformina+sulfonilurea
Vildagliptina Pendiente comercialización - Terapia combinada con
(Galvus ®, Novartis) metformina ó sulfonilurea ó NO
glitazona
(Durante 2008)
Saxagliptina EECC Fase III
NO (3-4 AÑOS)
(Bristol-Myers)
42. Análogos GLP-1: eficacia
- Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)
GLUCEMIA. Comparación con insulina (glargina o NPH):
a) reducción HbA1c similar ( 0,8 – 1%)
b) reducción glucemia ayunas similar
c) reducción glucemia posprandrial mayor con exenatide
PESO: pérdida de peso dosis dependiente
PERFIL LIPIDICO: no cambios significativos. Ligera disminución LDL
43. Análogos GLP-1: efectos adversos
- Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)
HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el paciente estaba recibiendo
también una sulfonilurea
GASTROINTESTINALES. nauseas ( 57%)
vómitos ( 17%)
- Disminuyen con el tiempo ( > 8ª semana de tratamiento)
- Liraglutida no parece causar nauseas y vómitos
PANCREATITIS AGUDA
44. Análogos GLP-1: efectos adversos
- Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)
DESARROLLO ANTICUERPOS:
67% con exenatide !!!!
- Parece no tener importancia clínica
- No asociados a efectos adversos
- No detectados con liraglutida
47. Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)
Pérdida de peso
Motivos:
a) GLP-1 sensacion saciedad disminuye ingesta
b) Nauseas (sin embargo, también se produce pérdida de peso
en subgrupo de pacientes sin nauseas)
48. Inhibidores DPP-IV: eficacia
- Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina
- Saxagliptina
GLUCEMIA
a) reducción HbA1c 0,8 %
b) reducción glucemia ayunas 18 mg/dL ( sita>vilta)
PESO: ligero incremento de peso ( 0.5 kg)
- menor que con sulfonilureas
- mayor que con metformina
PERFIL LIPIDICO: resultados no consistentes.
- ligera reducción TG
49. Inhibidores DPP-IV: efectos adversos
- Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina
- Saxagliptina
En general, parecen ser fármacos bien tolerados, con pocos
efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia:
CEFALEA ( 5%)
HIPOGLUCEMIA: rara.
GASTROINTESTINALES.
- No nauseas, vómitos o diarrea
51. Fármacos incretin-miméticos: conclusiones
La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.
52. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
Iniciar tratamiento con 1 ADO
HbA1c<7% HbA1c≥7%
OK Combinar 2 ADOs
HbA1c<7% HbA1c≥7%
OK
Añadir Combinar
incretina
insulina 3 ADOs
53. Fármacos incretin-miméticos: conclusiones
La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.
Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, un
metanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of incretin
therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA
2007:2982): 194-206 ) muestra riesgo aumentado de infecciones.
Poca experiencia en la practica clínica.
Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.
54. Secretagogos de Insulina
Incremento basal y postprandial de la secreción de insulina
Requiere reserva pancreática
Disminución HbA1c 1% a 2%
Uno o dos al día: sulfonilureas
Tres al día: Nagletinida - Repaglinide
Hiperinsulinemia, ganancia de peso, alergia
Hipoglicemia
Glibenclamida > 7.5 mg elimina pre-acondicionamiento cardiaco, a
diferencia de glimepirida