1. R. Pepe

2. EBPM 5-7 gg
Acenocumarolo/Warfarina 3-6 mesi o più
Fondaparinux
CRITICITA’
Via sottocutanea Raggiungimento adeguato INR
Possibile HIT Controlli emocoagulativi seriati
Interferenza farmacologica
Interferenza alimentare
Sanguinamenti maggiori: 1-2% /anno
Complicanze da scarsa aderenza temporale
dell’INR (<70%)

3. Parameter Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Target Thrombin Factor Xa Factor Xa
Oral bioavailability 6.5% 80–100% ~66%
Plasma protein binding 34–35% 92–95% 87%
Dosing twice daily Fixed, once daily Fixed, twice daily
Prodrug Yes No No
Half-life (h) 12–14
5–9 (young
healthy)
11–13 (elderly)
8–13
Tmax (h) ~6 2–4 1–3
Routine coagulation
monitoring
No No No
Eriksson BI et al, 2011; Frost et al, 2007; Kubitza D et al, 2005; Kubitza D et al, 2005; Ogata K et al, 2010; Stangier et al,
2005; Raghavan N et al, 2009; Xarelto SmPC 2011; Xarelto PI 2011; Pradaxa SmPC 2011; Eliquis SmPC 2011;
Dabigatran PI; ROCKET AF Investigators 2010; Lopes et al, 2010; Ruff et al, 2010.

4. *CYP, cytochrome P-450 isoenzymes; P-gp, P-glycoprotein. Strong inhibitors of both CYP3A4 and P-gp
include azole antifungals (e.g., ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole) and protease
inhibitors, such as ritonavir.
Eriksson BI et al, 2011
Parameter Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Renal clearance 80% 33%; additional 33%
cleared after
metabolic degradation
to inactive drug
~25%
Potential drug interactions Rifampicin, quinidine,
amiodarone, potent P-
gp inhibitors
Potent inhibitors of
both CYP3A4 and P-
gp*, strong inducers
of CYP3A4
Potent CYP3A4
inhibitors*

6. DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN
Interazioni
Farmacologiche
P-gp inibitori/induttori
CYP3A4 inibitori/induttori
P-gp inibitori
Interazioni risultanti SOVRAPPONIBILI
Con cautela Inibitori/induttori P-gp:
•claritromicina
•amiodarone
•chinidina
•verapamil
Inibitori/induttori di CYP o P-gp:
•claritromicina
•eritromicina
•rifampicina
•carbamazepina
•fenobarbital
•iperico
Controindicati forte inibitore/induttore P-gp
•ketokonazolo
•itraconazolo
•posaconazolo
•ciclosporina
•carbamazepina
•iperico
•fenitoina
•ritonavir
forte inibitore CYP3A4 e P-gp
•ketoconazolo
•itraconazolo
•voriconazolo
•posaconazolo
•ritonavir
RCP Pradaxa – Xarelto – Eliquis

7. Rivaroxaban
• inibisce attività FXa libero = IC50 0.7 nM
• inibisce attività protrombinasi = IC50 2.1 nM
• Cvalle (concentrazioni dopo 24 h) con 10 mg  ≈1-1.7 nM
• Cvalle (concentrazioni dopo 24 h) con 20 mg  ≈3.5-5.5 nM
La concentrazione minima efficace nelle 24 h è
sempre sufficiente a inibire adeguatamente il FXa
IC50 = concentrazione inibente il 50% dell’attività enzimatica/coagulante

8. 0
5
10
15
20
25
Numero di studi che valutano direttamente la compliance
Numerodistudi
OD > BID* OD = BID# OD < BID‡
*La compliance del paziente con regime OD è significativamente migliore rispetto al regime BID
#Nessuna differenza significativa nella compliance del paziente tra regime OD e BID
‡La compliance del paziente con regime BID è significativamente migliore rispetto al regime OD
Ricerca Pubmed; Marzo 2001–2011

10. RE-COVER
1 e 2
EINSTEIN-DVT
EINSTEIN-PE
AMPLIFY Hokusai-VTE
Farmaco Dabigatran
EBPM
Rivaroxaban
da solo
Apixaban
Da solo
Edoxaban
EBPM
Stato dello
studio
ASH 09/11 ASH 10/ACC 12 ISTH 13 ESC 13
Efficacia Non Inferiore Non Inferiore Non Inferiore Non inferiore
Tollerabilità = = > >

11. Einstein DVT** Einstein PE RE-COVER RE-COVER II AMPLIFY
Drugs Rivaroxaban Rivaroxaban Dabigatran Dabigatran Apixaban
Indication Acute treatment of
DVT (including
initial phase)
Acute treatment of
PE (including initial
phase)
Acute treatment of
VTE (after
parenteral
treatment in initial
phase)
Acute treatment
of VTE (after
parenteral
treatment in initial
phase)
Acute treatment
of symptomatic
DVT and PE
(including initial
phase)
Design Open-label,
assessor-blind
Non-inferiority
Open-label,
assessor-blind
Non-inferiority
Double blind
Non-inferiority
Double blind
Non-inferiority
Double blind,
active controlled
Non-inferiority
Dosing and
duration
15 mg bid for
3 weeks followed
by 20 mg od for 3,
6 or 12 months
15 mg bid for
3 weeks followed
by 20 mg od for 3,
6 or 12 months
150 mg bid for
6 months
150 mg bid for
6 months
10 mg bid for 7
days followed by
5 mg bid for
6 months
Control:
dosing and
duration
Enoxaparin 1
mg/kg BW bid for
at least 5 days
plus VKA (INR 2–3)
for 3, 6 or 12
months
Enoxaparin 1
mg/kg BW bid for
at least 5 days plus
VKA (INR 2–3) for
3, 6 or 12 months
Enoxaparin/UFH
(mean 10 days),
followed by
dabigatran vs VKA
for 6 months
Enoxaparin/UFH
(5–10 days),
followed by
dabigatran vs
VKA for 6 months
Enoxaparin plus
VKA
(INR 2–3) for 6
months

12. Einstein DVT Einstein PE RE-COVER RE-COVER II AMPLIFY
Study Drug Rivaroxaban Rivaroxaban Dabigatran Dabigatran II Apixaban
N 3,449 Estimated 4,500 2,539 Estimated 2,554 Estimated:
4,816 patients
Primary
efficacy
variable
Symptomatic
recurrent VTE:
composite of DVT,
non-fatal PE or fatal
PE
Symptomatic
recurrent VTE:
composite of DVT,
non-fatal PE or
fatal PE
Recurrent
symptomatic
objectively
confirmed VTE
and related
deaths
Recurrent
symptomatic
objectively
confirmed VTE
and related deaths
Venous
thromboemboli
c recurrence or
death within
treatment
period
Primary
efficacy
results
2.1% rivaroxaban
3.0% LMWH/VKAs
Non-inferiority
reached
NA Dabigatran 2.4%
Warfarin 2.1%
Non-inferiority
reached
NA NA
Primary
safety
Composite of major
and clinically
relevant non-major
bleeding
8.1% rivaroxaban
8.1% LMWH/VKAs
Composite of
major and
clinically relevant
non-major
bleeding
Bleeding events
and other
Major bleeding:
1.6% dabigatran
1.9% Warfarin
Bleeding events
and other
Bleeding upon
occurrence
during study
treatment

13. Einstein EXT** RE-SONATE RE-MEDY AMPLIFY EXT
Study Drug Rivaroxaban Dabigatran Dabigatran Apixaban
Indication Long-term prevention of
recurrent symptomatic
VTE (after treatment of
index event)
Long-term
prevention of
recurrent
symptomatic VTE
(after 6-18 months
treatment with VKA)
Long-term treatment
and secondary
prevention of VTE
(in patients who had
been treated for 3–6
months)
Prevention of
recurrent VTE and
death (after
completion of their
intended treatment
for DVT or PE)
Design Double blind, placebo-
controlled
Superiority
Double blind,
placebo controlled
Superiority
Double blind
Non-inferiority
Double blind,
placebo-controlled
Superiority
Dosing and
duration
20 mg od for 6 to 12
months
150 mg bid for 6
months
150 mg bid for
18 months
2.5 or 5 mg bid for
12 months
Control:
dosing and
duration
Placebo 6–12 months Placebo for 6
months
Warfarin
(INR 2–3) for
18 months
Placebo for 12
months

14. Einstein EXT RE-SONATE RE-MEDY
NCT00329238
AMPLIFY EXT
Study Drug Rivaroxaban Dabigatran Dabigatran Apixaban
Number of
patients
1,197 Estimated: 1,395
patients
2,867 Estimated: 2,430
patients
Primary
efficacy
variable
Symptomatic
recurrent VTE:
composite of DVT,
non-fatal PE or fatal
PE
Symptomatic
recurrent VTE,
nonfatal or fatal PE
Symptomatic
recurrent VTE and
deaths related to
VTE during the
treatment period
Recurrent VTE or
death within
treatment period
Results 1.3% rivaroxaban
7.1% placebo
RRR 82%
Superiority reached
NA 1.8% dabigatran
1.3% warfarin
HR 1.44
Non-inferiority
reached
NA
Primary
safety
Major bleeding
0.7% rivaroxaban
0% placebo
Clinical relevant
bleeding, all deaths
and cardiovascular
events on treatment
Major bleedings
0.9% dabigatran
1.8% warfarin
Bleeding upon
occurrence
during study
treatment
1. http://clinicaltrials.gov. Accessed 12 November 2010; 2. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC); 3. Schulmann S, et al.
N Engl J Med. 2009 Dec 10;361:2342–2352.

15. 15
Einstein DVT Einstein EP RE-COVER RE-COVER II AMPLIFY
Safety
(months)
Rivaroxaban Rivaroxaban Dabigatran Dabigatran II Apixaban
Composite
3 months
7,7 Rivaroxaban
8,0 LMWH/VKAs
Composite
6 months
8,4 Rivaroxaban
7,2 LMWH/VKAs
5,6 % Dabigatran
8,8 % VKAs
NA 4,3 % Apixaban
9,7 %
LMWH/VKAs
Composite
12 months
7,6 Rivaroxaban
10,2 LMWH/VKAs
Major
3 months
2,9 Rivaroxaban
3,4 LMWH/VKAs
Major
6 months
3,5 Rivaroxaban
4,2 LMWH/VKAs 1.6% Dabigatran
1.9% LMWH/VKAs
1.2% Dabigatran
1.8%
LMWH/VKAs
0,6 % Apixaban
1.8%
LMWH/VKAs
Major
12 months
1,6 Rivaroxaban
4,9 LMWH/VKAs

16. E’ noto come un aumento del 10% del tempo al di fuori del
range terapeutico comporti un incremento di mortalità pari
al 29%, di ictus del 12% e una maggiore frequenza di ospedalizzazioni
Jones M, McEwan P. et al., Evaluation of the pattern of treatment, level of anticoagulation control, and outcome of treatment with warfarin in
patients with non‐valvular atrial fibrillation: a record linkage study in a large British population. Heart 2005;91:472‐7.

17. Aderenza e persistenza alla terapia (breve emivita)
Funzione renale
Trattamento dei sanguinamenti maggiori
Interazione con i farmaci

18. Controlli seriati almeno ogni 6 mesi presso:
centri TAO
medico specialista che ha prescritto la terapia
Il MMG
Controllo eventi avversi
Funzione renale
Disturbi digestivi

19. Pazienti con una clearance della cratinina <30ml/min sono stati
esclusi dai trials con dabigatran e rivaroxaban
Quelli con una clearance della cratinina < 25ml/min sono stati
esclusi dal trial con apixaban
Paz. con una clearance della cratinina fra 30-50 ml/min hanno
ricevuto una dose ridotta in Rocket-AF(15mg/d)
Paz. con livelli serici di creatinina di 1.5 mg/dl o più hanno ricevuto
una dose di apixaban ridotta (2 mg/bid)
E’ utile controllare la funzione renale almeno una volta l’anno
sopratutto nei pazienti fragili e negli anziani

20. Non ci sono antidoti
Ci sono test di laboratorio?
E’ di una qualche utilità il plasma fresco congelato?
I Complessi Protrombinici Concentrati ?
Il Fatt. VII ricombinante (rFVIIa) ?

21. Dabigatran: Ecarin Clotting Time (ECT), tempo di Trombina (TCT),
diluited Thrombin Time (dTT). Espressi in termini di rapporto
(paziente/normale)
Rivaroxaban/Apixaban: Protromnbin Time (PT) espresso in termini
di rapporto (paziente/normale)
Sarebbe raccomandabile effettuare un primo test dopo i
primi 2-3 mesi dall’inizio di assunzione del farmaco per avere
un valore basale cui riferirsi in caso di sanguinamento

22. Gli inibitori diretti della trombina (Dabigatran) sono inattivati
dal Plasma Fresco e dai Complessi Protrombinici Concentrati
Utilizzabile anche l’emodialisi
Gli inibitori del FXa (Rivaroxaban, Apixaban) possono essere
parzialmente antagonizzati dai Complessi Protrombinici
Concentrati almeno a 4 fattori (II,VII,IX,X) al dosaggio 50UI/Kg
in unica somministrazione
Eeremberg ES, Circulation 2011

25. Anticorpo monoclonale specifico per Dabigatran
Fxa modificato anti Xa diretto