1. ESSAIS CLINIQUES Dr B. DIQUET
Aventis
Internat 367 Principes méthodologiques et aspects éthiques de l’évaluation des thérapeutiques
Pharmacologie clinique
Hôpital de la
Pitié-Salpétrière, Paris
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U
ESSAIS CLINIQUES
⇒ évaluation de l’efficacité et de la tolérance
d’un traitement dans une indication définie
ASPECTS ÉTHIQUES PRINCIPES MÉTHODOLOGIQUES
⇒ définie par la loi Huriet-Sérusclat (J.O. 22/12/1988 modifiée • Le protocole décrit : les traitements, les sujets, le plan expérimental
25/01/1990) relative à la protection des personnes qui se prêtent à (groupes //, croisé, carré latin…), l’aveugle ou le double aveugle, le nombre
des recherches biomédicales fixe le cadre juridique de la recherche. de sujets nécessaires pour mettre en évidence l’effet recherché (calcul de
• L’essai clinique doit toujours être précédé de la rédaction d’un puissance), les critères de jugements de l’efficacité et la méthode statistique
protocole détaillé précisant le Promoteur de l’essai et d’analyse des résultats.
l’Investigateur. Celui-ci est responsable de la soumission • Deux types d’essais :
du projet à un Comité Consultatif de Protection des Personnes - l’essai d’efficacité classique cherche à déterminer si un traitement est plus
participant à le Recherche Biomédicale (CCPPRB). L’aval efficace qu’un placebo ou qu’un traitement de référence (quand il existe
du CCPPRB est nécessaire avant de débuter l’essai. dans l’indication évaluée). L’absence de différence statistique entre les
• L’information et le consentement éclairé et signé du sujet sain deux traitements n’est pas synonyme d’équivalence.
(phase I) ou du patient (phase I, II et III) est indispensable. - l’essai d’équivalence vise à démontrer qu’un traitement est équivalent à une
• Le principe de base est la comparaison de différents traitements référence et doit être conçu et défini a priori dans cette optique.
ou modes de prévention attribués par tirage • Analyse des résultats : par ordre décroissant de conviction
au sort (randomisation) garantissant que les facteurs autres que 1) analyse en Intention de Traitement (ITT), où tous les patients sont inclus dans
les traitements sont contrôlés. l’analyse pour le traitement qui leur a été attribué par la randomisation et les
manquants et perdus de vue sont considérés comme des échecs.
2) Last Observation Carried Forward (LOCF) où la dernière observation
disponible est analysée comme si l’essai était allé à son terme.
3) Per protocole où les données disponibles à la fin de l’essai rentrent dans la
comparaison quels que soient les sorties d’essai ou les perdus de vue.
JUIN 1999

2. LA RELATION DOSE-EFFET Dr B. DIQUET
Aventis
Internat 368 DANS LA PRESCRIPTION DU MÉDICAMENT
Pharmacologie clinique
Hôpital de la
Pitié-Salpétrière, Paris
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Pharmacocinétique Passage tissulaire Fixation réversible
sur le récepteur EFFET SECONDAIRE
Absorption, distribution, métabolisme, élimination
CONCENTRATION
CONCENTRATION AU SITE D’ACTION EFFET
DOSE CIRCULANTE ex : modif. PA, glycémie
(récepteur) PHARMACODYNAMIQUE
évalué sur :
EFFET THÉRAPEUTIQUE - marqueurs de substitution,
- clinique (ex : ↓ mortalité)
RELATION DOSE-EFFET
RELATION HABITUELLE Emax . C CAS PARTICULIERS
E = -----------------
CE50% + C
• Pour un effet donné, représentation • Chaque effet - thérapeutique où : E = effet • Fixation IRRÉVERSIBLE sur le récepteur
par un modèle Emax - pharmacologique Emax = effet maximum Le modèle est différent
(effet maximum) - indésirable CE50 = concentration d’agoniste produisant 50% (exemple : aspirine et inhibition de la
- Courbe sigmoïde a sa propre courbe concentration- de l’Emax cyclooxygénase plaquettaire).
- Effet ↑ avec la concentration effet (dose-effet) = exposant exprimant la sigmoïdicité de la courbe, L’effet n’est plus relié à la dose ou à la
puis plafonne • plus la différence entre dose efficace sans signification pharmacologique concentration
et dose toxique est grande plus la
Relation concentration-effet marge thérapeutique est grande z = 2 x plus efficace que y
• Courbe en cloche (en U inversé)
Max
Effet 100
z
100 Effet Effet
plus
efficace Quand la dose ↑ au-delà
80 d’un seuil l’effet ↓
thérapeutique 50 (ex : nortryptiline)
x et y x y
la relation est même y = 10 x moins
(%)
apparemment indésirable efficacité puissant que x
50 CE50 linéaire entre CE50 CE50 conséquence thérapeutique
Effet
DE50 20% et 80%
du max 0
CE50 CE50 10 100 1000 Il faut tenter de ↓ la dose
DE50 DE50 log concentration (ou dose) pour ↑ effet
20 Concentration / Dose
0
!PUISSANCE ≠ EFFICACITÉ
log concentration
log dose La CE50 (DE50) traduit la puissance d’un agoniste :
- très informatif de comparer les doses de différentes
Courbe sigmoïde liant l’intensité de l’effet molécules produisant la même amplitude d’effet
au logarithme de la concentration (dose)
plasmatique du médicament. - peu intéressant de comparer les effets produits
par les mêmes doses de différents agonistes
JUIN 1999

3. Dr M. MOLINIER-JASSON
CRITÈRES D’IMPUTABILITÉ DES ACCIDENTS
Aventis
Internat 369 D’ORIGINE MÉDICAMENTEUSE
Centre Régional
de PharmacoVigilance
Hôpital de la Pitié-Salpétrière,
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• Imputabilité : probabilité de la relation de cause à IMPUTABILITÉ IMPUTABILITÉ
effet entre un événement indésirable et un INTRINSÈQUE EXTRINSÈQUE
médicament, définie par un score.
varie dans le temps en fonction
• Sa détermination repose sur des critères : éléments de la connaissance du médicament
objectifs, sensibles et reproductibles, totalement et de l’effet indésirable
indépendants les uns des autres.
• Notification obligatoire de tous les effets indésirables
d’origine médicamenteuse aux centres de
pharmacovigilance
CRITÈRES CHRONOLOGIQUES CRITÈRES SÉMIOLOGIQUES CRITÈRES BIBLIOGRAPHIQUES
Éléments permettant de relier le médicament et l’effet Éléments permettant d’établir une éventuelle origine Probabilité à priori, indépendamment de la
indésirable en fonction du délai d’apparition et/ou médicamenteuse à une pathologie, pour le malade chronologie et de la sémiologie, de la
d’amélioration de l’évènement par rapport au médicament considéré. relation entre l’évènement et le
médicament.
Cinétique du produit ou de ses métabolites (1/2 vie, VD, Eléments pathognomoniques pour le médicament (anticorps,
élimination, etc… effet pharmacologique, etc) Livres de référence : Vidal, Meylers, Martindale.
Evolution spontanée de la pathologie Autres étiologies non médicamenteuses éliminées (s’appuie Publications isolées ou séries de cas dans
sur les consensus d’experts : voir ex.compl., avis spécialisés littérature internationale (bases de données)
C0 : médicament absent au moment de l’apparition de l’effet etc) Notifications aux CRPV et au fabricant
indésirable
C1 : médicament présent au moment de l’effet indésirable, S0 : autre étiologie non médicamenteuse trouvée B0 : aucun cas retrouvé
évolution inconnue ou pas d’amélioration à l’arrêt/ou bien C2 S1 : toutes les autres étiologies non éliminées (bilan sommaire) B1 : quelques cas isolés
+ rechallenge négatif S2 : presque toutes les étiologies éliminées (bilan important B2 : séries de cas
C2 : médicament présent au moment de l’effet et régression à mais incomplet) B3 : dans les livres de référence
l’arrêt S3 : toutes les étiologies éliminées (bilan exhaustif) ou bien
C3 : C2 + rechallenge positif (même condition, même dose, même élément pathognomonique du médicament
effet)
C0 C1 C2 C3 I3 : vraisemblable
S0 I0 I0 I0 I0 I2 : plausible
S1 I0 I1 I1 I3 I1 : douteuse
S2 I0 I1 I2 I3 Compatible
S3 I0 I2 I3 I4
Score d’imputabilité globale I0 Incompatible
JUIN 1999

4. Dr M. MOLINIER-JASSON
AFFECTIONS IATROGÉNIQUES
Aventis
Internat 370 liées à l’emploi des médicaments et du matériel à usage médical courant :
principales causes, circonstances favorisantes, prévention
Centre Régional
de PharmacoVigilance
Hôpital de la Pitié-Salpétrière,
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• Iatrogénèse = problème de santé publique MÉCANISMES DE LA IATROGENESE
• Un médicament = principe actif + métabolites + excipients
• Prévention de la iatrogénie = pharmaco, hémo et matériovigilance
PHARMACOLOGIQUE IMMUNO-ALLERGIQUE TOXIQUE INFECTIEUX THÉSAURISMOSE
• Par non sélectivité pour un • Reconnu sur : début brutal, • Souvent concentration ou dose • Par contamination exogène : • Accumulation d’un
récepteur ou un site de récepteur atteinte polyviscérale, dépendante (toxicité directe, bactérienne, virale ou autre médicament ou d’un produit
(ex : dyskinésies sous éosinophilie sanguine, phototoxicité, carence vitaminique) (ex : dépôts cornéens sous
neuroleptiques) AC antimédicament, tests amiodarone)
• Pharmacodynamique : tolérance cutanés positifs
(tachyphylaxie)
• Pharmacocinétique (interaction, ⇓ ⇓ ⇓ ⇓
facteur de risque)
• Pharmacodépendance (physique PRÉVENTION PRÉVENTION PRÉVENTION PRÉVENTION
et psychique), sevrage • Surveillance
⇓ • Interrogatoire +++ • Préférer les marges thérapeutiques • Matériel à usage unique
• Pas de réintroduction de la même larges • Surveillance des produits d’origine • Limitation de la dose totale
classe chimique • Adaptation posologique humaine ou animale (retrait des cumulée
PRÉVENTION
• Désensibilisation • Respect des contre-indications lots contaminés, traçabilité
• Médicaments sélectifs obligatoire pour les dérivés du
• Réduction des interactions FACTEURS DE RISQUE sang...)
• Arrêt progressif des traitements...
GROSSESSE ÂGES EXTRÊMES POLYMORPHISME PATHOLOGIES INTERACTIONS
GÉNÉTIQUE SOUS-JACENTES
• Tératogénèse possible si (nouveau-né, vieillard) • Incompatibilités physico-
passage trans-placentaire • Immaturité et/ou • ATCD personnels et familiaux • Insuffisance hépatique, rénale, cardiaque... chimiques, métaboliques,
pendant l’organogénèse dépassement des systèmes • Dépistage d’un éventuel déficit • Glaucome, adénome prostatique... pharmacodynamiques (fixation
de détoxification enzymatique (ex : G6PD) • Dialyse... protéique, induction ou inhibition
• ATCD allergiques enzymatique, élimination...)
⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓
PRÉVENTION PRÉVENTION PRÉVENTION PRÉVENTION PRÉVENTION
• Éviter les médicaments • Adaptation posologique • Respect des contre-indications • Respect des contre-indications • Limiter le nombre des médicaments
tératogènes selon les fonctions • Connaissance des voies de • Surveillance et adaptation
• Éviter les médicaments récents métabolisation et d’élimination posologique
• Adaptation posologique • Respect des contre-indications
• Interrogatoire
JUIN 1999

5. SUBSTANCES INOTROPES POSITIVES Dr J.F. PATRAT
Aventis
Internat 371 (DIGITOXINE et DIGOXINE)
Diagnostic, évolution
Service de Cardiologie,
Hôpital Ambroise Paré,
Boulogne - Billancourt
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GLUCOSIDES CARDIOTONIQUES
(inotropes ⊕)
• Inhibition de la pompe Na/K ATPase
• Diminution de la période réfractaire du myocarde
• Augmentation de la période réfractaire du tissu de conduction
CÉDILANIDE DIGOXINE DIGITOXINE
• Action rapide • Action lente • Action lente
• 1/2 vie = 30 h • 1/2 vie = 36 h • 1/2 vie = 4 à 6 jours
• Début d'action = 30 mn • Début d'action = 2 h • Début d'action = 4 à 5 h
• Elimination urinaire • Elimination urinaire • Elimination digestive (30 %) et urinaire (70 %)
• Posologie : 1/2 à 1 ampoule x 3/j • Métabolisme rénal à 80 % • Métabolisme hépatique
• Posologie : 1/2 à 1 cp/j • Posologie : 1/2 à 1 cp/j
INDICATIONS PRÉCAUTIONS CONTRE-INDICATIONS
• Insuffisance cardiaque (surtout en AC / FA) index thérapeutique faible • BAV non appareillés
• Troubles du rythme supra-ventriculaires précautions si insuffisance rénale (digoxine) • TV et ESV polymorphes
(AC / FA, flutter, TSA) • Adaptation au taux sanguins : - digoxine : 0,5 à 2,4 g/l • Syndrome de WOLF PARKINSON WHITE
- digitoxine : 5 à 25 g/l • Hypokaliémie, hypercalcémie
• Surveillance de la kaliémie • CEE
• Arrêt du digitalique avant CEE • CMO (+/-)
SURDOSAGE DIGITALIQUE troubles digestifs, neuro-sensoriels, conductifs et rythmiques
(TSA+++, ESV bigéminées)
conduite à tenir : - arrêt du digitalique et dosage sérique
- apport potassique (si hypokaliémie)
- sonde d'EES si BAV III
- DILANTIN® IV si hyper-excitabilité
- anticorps spécifique (si intoxication massive)
JUIN 1999

6. Dr J.F. PATRAT
DIURÉTIQUES
Aventis
Internat 372 Principes et règles d’utilisation
Service de Cardiologie,
Hôpital Ambroise Paré,
Boulogne - Billancourt
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DIURÉTIQUES
HYPOKALIÉMIANTS ÉPARGNEURS POTASSIQUES ASSOCIATIONS
MODURETIC®
(amiloride + thiazidique)
DIURÉTIQUES DE L'ANSE THIAZIDIQUES SPIRONOLACTONES AUTRES
ALDACTAZINE®
• Diminution de la réabsorption de sodium • Diminution de la • Anti-aldostérone = inhibition • Action indépendante
(spironolactone + thiazidique)
• Vasodilatation périphérique réabsorption de sodium par compétitive de la liaison de l'aldactone
CYCLOTERIAM®
LASILIX® : le segment de dilution aldostérone sur récepteur TERIAM®
(triamtérène + thiazidique)
- cp à 20, 40 et 500 mg • Diminution de la calciurie cellulaire MODAMIDE®
- gel. à 60 mg (forme retard) ESIDREX® : cp à 25 mg augmentation de l'élimination
- amp. à 20 et 250 mg urinaire de sodium et de HCO3-
BURINEX® (5 mg # 80 mg de LASILIX®) ALDACTONE® : cp à 50 et 75 mg
SOLUDACTONE® : amp à 100 mg
INDICATIONS EFFETS SECONDAIRES
INSUFFISANCE HTA SYNDROME TROUBLES TROUBLES OTOTOXICITÉ ALLERGIES
CARDIAQUE LASILIX® , NÉPHROTIQUE HYDRO-ÉLECTROLYTIQUES MÉTABOLIQUES LASILIX® à fortes
• OAP LASILIX® thiazidique ou • Hypokaliémie (diurétiques de l'anse, • Hyperglycémie (thiazidiques) doses
• IC chronique : association thiazidiques) • Hyperuricémie (thiazidiques,
- LASILIX® (± IEC) • Hyperkaliémie (spironolactones) LASILIX®)
- Anti-aldostérone (+/-) • Alcalose métabolique (LASILIX®, • Hyperlipémie (thiazidiques)
thiazidiques)
• Acidose hyperchlorémique
Si insuffisance rénale associée, seuls les (épargneurs potassiques)
diurétiques de l'anse sont utilisables • Hyponatrémie, déshydratation,
insuffisance rénale fonctionnelle
JUIN 1999

7. Dr J.F. PATRAT
HÉPARINES
Aventis
Internat 373a Principes et règles d’utilisation. Posologie des héparines non fractionnées
Service de Cardiologie,
Hôpital Ambroise Paré,
Boulogne - Billancourt
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373b HÉPARINES
NON FRACTIONNÉE (HNF) BAS POIDS MOLÉCULAIRE (HBPM)
MODE D'ACTION
• HÉPARINE IV = héparinate de sodium
• Action anticoagulante par association à ⇒ 1 ml = 5000 U • LOVENOX® : • INNOHEP® :
l'antithrombine III (AT III) - Préventif : 0,2 ml (2 000 UI Anti XA) - Préventif : 0,25 ml (2 500 UI Anti XA)
• HÉPARINE SC = CALCIPARINE®
• Le complexe héparine/AT III a une 0,4 ml (4 000 UI Anti XA) 0,35 ml (3 500 UI Anti XA)
⇒ 0,2 ml = 5000 U
action instantanée - Curatif : 0,6 ml (6 000 UI Anti XA) 0,45 ml (4 500 UI Anti XA)
• Effets : 0,8 ml (8 000 UI Anti XA) - Curatif : 0,5 ml (10 000 UI Anti XA)
Dose-dépendants 1 ml (10 000 UI Anti XA) 0,7 et 0,9 ml
• FRAXIPARINE® : 0,3 ml = 3000 UI anti
- Anti XA : même à faible concentration
XA (= 7 500 U. indice CHOAY)
- Anti IIA : à fortes concentrations
• FRAGMINE® : 0,2 ml = 5000 UI anti XA
Liés au poids moléculaire
- HNF : effet anti XA = effet anti IIA
- HBPM : effet anti XA > effet anti IIA INDICATIONS
HNF HBPM
CURATIF PRÉVENTIF PRÉVENTIF CURATIF
⇒ 500 UI/kg/j ⇒ CALCIPARINE® = 0,2 ml X 3/j SC chirurgie phlébites
• Thrombose veineuse profonde ± EP • Prévention des thromboses • LOVENOX® 2 000 UI : 0,2 ml/j SC • LOVENOX® 1 000 UI : 0,1 ml/10 kg x 2 / 24 h)
• Ischémie aiguë des membres veineuses chez l'alité et 4 000 UI : 0,4 ml/j SC • FRAXIPARINE® : 0,1 ml/10 kg x 2 / 24 h)
• Infarctus du myocarde, arythmie complète par FA • FRAXIPARINE® : 0,3 ml/j SC • INNOHEP® : 175 UI/kg en 1 injection SC
• Evaluation de l'efficacité : • FRAGMINE® : 0,1 à 0,2 ml/j SC
- TCA = 2 x témoin angor instable
- Héparinémie anti IIA = 0,2 à 0,4 UI/ml affection médicale aiguë • LOVENOX® 1 000 UI : 0,1 ml/10 kg x 2 / 24 h)
• LOVENOX® 4 000 UI : 0,4 ml/j SC • FRAXIPARINE® : 0,1 ml/10 kg x 2 / 24 h)
PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
• Respect des précautions d'emploi : HTA mal contrôlée, ulcère gastro-duodénal évolutif
• Adaptation au poids et aux contrôles biologiques (traitement curatif)
• Surveillance des plaquettes +++ : thrombopénie à l'héparine survenant en majorité
entre 5ème et 21ème jour de traitement (rare avec les HBPM)
• Si hémorragie : neutralisation de l'héparine par sulfate de protamine
JUIN 1999

8. Dr J.F. PATRAT
ANTI-VITAMINES K
Aventis
Internat 373b Principes et règles d’utilisation
Service de Cardiologie,
Hôpital Ambroise Paré,
Boulogne - Billancourt
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373a 373c ANTI-VITAMINE K MODE D'ACTION
Interférence dans le métabolisme de la
vitamine K, induisant la synthèse de
DÉRIVÉS DE LA COUMADINE DÉRIVÉS DE L'INDANEDIONE PIVKA, non fonctionnels, sans activité
anti-coagulante
ex : SINTROM® ex : PREVISCAN®
INDICATIONS
Thrombose veineuse profonde et EP (en relais
d'une héparinothérapie)
Prévention des accidents emboliques :
- Cardiopathies très dilatées
- AC / FA isolée, RM avec AC / FA ++
- Prothèse valvulaire mécanique
- Thrombus intra-ventriculaire gauche
- AVC d'origine embolique
Déficits constitutionnels en AT III ou en Protéine C
CONDUITE DU TRAITEMENT / PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Respect des contre-indications
En relais de l'héparine : période de chevauchement jusqu'à équilibration du TP
Proscrire toute injection IM
Education du patient :
- Risques de potentialisation : insuffisance rénale, hypolipémiants, sulfamides, Allopurinol, Amiodarone…
- Risques d'inhibition : Cholestyramine, barbituriques, Rifampicine, aliments riches en Vit K (choux …)
Surveillance biologique +++ : TP et INR (International Normalized Ratio)
- TP efficace : 25 à 35 % - INR : 3 à 4
- Prévention primaire : TP # 40 % - INR : 2 à 3
Hémorragie grave : - TP en urgence et arrêt de l'AVK
- PPSB
- Vitamine K1 en IV lent (±)
JUIN 1999

9. Dr J.F. PATRAT
THROMBOLYTIQUES
Aventis
Internat 373c Principes et règles d’utilisation
Service de Cardiologie,
Hôpital Ambroise Paré,
Boulogne - Billancourt
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U
373b THROMBOLYTIQUES
1ÈRE GÉNÉRATION 2ÈME GÉNÉRATION
• Streptokinase : STREPTASE® * • rt-PA : ACTILYSE®
• Urokinase : • APSAC : EMINASE® *
ACTOSOLV-UROKINASE® • Rétépelase : RAPILYSIN®
* : substances immunogènes obtenues à partir
d’enzymes d’origine streptococciques
CONTRE-INDICATIONS MÉCANISME D’ACTION
ABSOLUES RELATIVES • Enzymes activatrices du plasminogène
• Convertissant le plasminogène en plasmine
• Pathologie intracrânienne • Âge > 70-80 ans • Plasmine ⇒ lyse du fibrinogène et de la fibrine
• Péricardite • ATCD d’ulcère
⇒ ↓ fibrinogène, ↑ PDF
• HTA sévère • MCE violent
• Rétinopathie
• Chirurgie < 10 jours
• Ulcère évolutif
• Tumeur maligne
• Dissection aortique
• Ponction artérielle récente INDICATIONS
non compressible
• Trouble de la crase sanguine • IDM à la phase aiguë
• EP massive
• Ischémie aiguë des membres inférieurs
COMPLICATIONS
• Risque hémorragique
• Allergie avec EMINASE® et STREPTASE®
JUIN 1999

10. Dr J.F. PATRAT
INHIBITEURS CALCIQUES
Aventis
Internat 374a Principes et règles d’utilisation
Service de Cardiologie,
Hôpital Ambroise Paré,
Boulogne - Billancourt
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374b INHIBITEURS CALCIQUES
DIHYDROPYRIDINES (DHP) BENZOTHIAZÉPINES (BTZ) PHÉNYLALKYLAMINES (PA) AUTRES
ADALATE® 10 et 20 LP TILDIEM® 60 ISOPTINE® 40 (UNICORDIUM® 100, 200, 300)
CHRONADALATE® 30 BI-TILDIEM® 90 et 120 ISOPTINE® 120
LOXEN® 20 LP MONOTILDIEM® LP 200 et LP 300 ISOPTINE® 240 LP
AMLOR®, FLODIL®
BAYPRESS® NIDREL®
CALDINE®, ICAZ®
MODE D'ACTION
⇒ Inhibition sélective des canaux calciques dépendants
du potentiel de membrane (V.O.C.)
Sur le muscle lisse vasculaire ⇒ relaxation ⇒ vaso-dilatation
coronaire et diminution des résistances périphériques
Sur le myocarde : effets chronotrope et inotrope variables selon
les produits, ralentissement de la conduction AV
INDICATIONS CONTRE-INDICATIONS EFFETS SECONDAIRES
• Insuffisance coronaire (angor spastique +++) • Grossesse et allaitement Communs :
• HTA • BAV de haut degré - Céphalées, vertiges
• Troubles du rythme supra-ventriculaires et jonctionnels (ISOPTINE®) • Dysfonction sinusale - Œdèmes des MI
• Syndrome de RAYNAUD • Insuffisance cardiaque non - Palpitations, flush, hypotension
compensée (sauf AMLOR®) Spécifiques :
N.B. : • Pour ADALATE® 10 et 20 LP, il existe actuellement 3 indications : - Torsade de pointe (Bépridil), surtout si allongement
- Angor spastique de QT et hypokaliémie
- Angor stable, en association aux -bloquants
- Phénomène de RAYNAUD
• UNICORDIUM®
- seule indication : Angor
JUIN 1999

11. Dr J.F. PATRAT
DÉRIVÉS NITRÉS
Aventis
Internat 374b Principes et règles d’utilisation
Service de Cardiologie,
Hôpital Ambroise Paré,
Boulogne - Billancourt
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374a 374c DÉRIVÉS NITRÉS
MODE D'ACTION
⇒ vasodilatateurs à prédominance
veineuse → diminution du retour
veineux → diminution de la précharge ISOSORBIDE MONONITRATE ISOSORBIDE DINITRATE TRINITRINE A part : SYDNONIMINES
Vasodilatation veineuse par MONICOR ®
RISORDAN , DISORLON
® ®
NATIROSE , ®
CORVASAL® 2 et 4 mg
↑ synthèse de prostaglandines par LENITRAL® (donneur d'EDRF
endothélium ⇒ : Dispositifs transdermiques : et antiagrégant plaquettaire)
Insuffisance cardiaque : ↓ des - NITRIDERM®, TRINIPATCH®,
pressions de remplissage du VG DIAFUSOR®…
Coronaropathies : action anti-
spastique, vasodilatation coronaire
et redistribution du débit vers les
couches sous-endocardiques
INDICATIONS CONTRE-INDICATIONS PRÉCAUTIONS D'EMPLOI EFFETS SECONDAIRES
• Angine de poitrine • CMO (↑ l'obstacle éjectionnel) Respect d'intervalles libres sans prise • Céphalées, flush
• Insuffisance cardiaque • Infarctus du VD (collapsus) de nitrés, car phénomène de tolérance • Tachycardie réflexe
• OAP ⇒ inefficacité en cas de prises continues • Hypotension orthostatique
• Poussée hypertensive à fortes doses • Méthémoglobinémie
Dans l'infarctus aigu : pas de TNT • Allergie de contact avec
si atteinte du VD (car ↓ du remplissage) certains dispositifs
TNT sublinguale (cp ou spray) : transdermiques
- à prendre en position allongée
- risque d'hypotension sévère si posologie
importante
- à croquer et laisser fondre sous la langue
(éducation ++)
Dispositifs transdermiques :
- varier les sites
JUIN 1999

12. Dr J.F. PATRAT
INHIBITEURS DE L’ENZYME DE CONVERSION DE L’ANGIOTENSINE
Aventis
Internat 374c Principes et règles d’utilisation
Service de Cardiologie,
Hôpital Ambroise Paré,
Boulogne - Billancourt
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U
374b
MODE D'ACTION INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION
IEC inhibition de la production • LOPRIL® (25 ou 50 mg) :
d'angiotensine II par blocage - 50 mg/j pour HTA
de l'enzyme de conversion - jusqu'à 150 mg/j pour insuffisance cardiaque
- ↓ production d'aldostérone • RENITEC® (5 et 20 mg)
- ↓ dégradation des bradykinines • TRIATEC® (1,25 - 2,5 et 5 mg) …
vasodilatatrices • Association IEC + diurétique :
- CORENITEC®
- CAPTEA®
INDICATIONS CONTRE-INDICATIONS PRÉCAUTIONS D'EMPLOI EFFETS SECONDAIRES
• HTA : diminution des résistances périphériques • Grossesse et allaitement • Surveillance de la fonction rénale et - Hypotension
⇒ vasodilatation • Sténose bilatérale des artères rénales de la kaliémie - Toux
• Insuffisance cardiaque : (ou unilatérale sur rein unique) • Augmentation posologique progressive - Altération de la fonction rénale
- augmentation de l'index cardiaque • Allergie connue aux IEC • Eviter l'association aux diurétiques - Agueusie
- diminution de pré et post-charge hyperkaliémiants - Eruption
• Infarctus avec fraction d'éjection basse (< 40 %) - Neutropénie, agranulocytose
- Œdème de QUINCKE
JUIN 1999

13. ANTIBIOTIQUES ANTIBACTÉRIENS
Aventis
Internat 375 Données générales sur les modes d’action et les mécanismes de résistance
Dr S. VIGNES
Service de Médecine Interne
Hôpital Saint-Louis, Paris
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U
MODES D’ACTION MÉCANISMES DE RÉSISTANCE
ACTION SUR LA PAROI ACTION SUR LE MÉTABOLISME MODIFICATION DES CIBLES ALTÉRATION
BACTÉRIENNE DE LA BACTÉRIE DE L’ANTIBIOTIQUE DE LA PERMÉABILITÉ
• -lactamines : blocage de la synthèse • -lactamines : diminution de l’affinité pour • -lactamines : elles utilisent des canaux
du peptidoglycane par des liaisons la cible (PLP) (ex : apparition d’une nouvelle transmembranaires des bactéries Gram
covalentes aux PLP (protéines de liaison PLP 2a des staphylocoques méthi-R) négatif, les porines, pour accéder aux
à la pénicilline) avec mise en jeu de • Macrolides et apparentés : méthylation PLP. Une diminution de leur nombre,
systèmes aboutissant à la mort cellulaire de la cible, sous-unité 50S ribosomale combinée parfois à une -lactamase peut
• Glycopeptides (vancomycine, • Quinolones : mutation de l’ADN gyrase entraîner une résistance à l’antibiotique
teicoplanine) : inhibition de la synthèse • Rifampicine : mutation de l’ARN
du peptidoglycane
polymérase ALTÉRATION
• Fosfomycine : inhibition de la synthèse
des précurseurs du peptidoglycane DE L’ANTIBIOTIQUE
• Hydrolyse chimique : -lactamines et
-lactamases (dont l’activité est plus ou
moins étendue, -lactamases à spectre
SYNTHÈSE SYNTHÈSE SYNTHÈSE élargi). Elles peuvent être constitutives
DE L’ADN DES PROTÉINES DE L’ARN (chromosomiques), acquises et
transférables (plasmidiques)
• Aminoglycosides : acétylation, adénylation
ou phosphorylation enzymatiques
Action sur l’ADN gyrase Action sur Action sur • Phénicolés : acétylation de la molécule
(topo-isomérase II : enzyme l’hydrofolate l’ARN polymérase
permettant le surenroulement réductase • Rifampicine
de l’ADN) • Sulfamides
• Quinolones et • Triméthoprime
fluoroquinolones
Sous-unité ribosomale 30S : Sous-unité ribosomale 50S : Sur la traduction
blocage de l’élongation de la blocage de l’élongation de la des ARN messagers
synthèse protéique synthèse protéique
• Fucidine
• Aminoglycosides • Macrolides et apparentés
• Cyclines (synergistines, lincosamides)
• Phénicolés
JUIN 1999

14. ANTIBIOTIQUES ANTIBACTÉRIENS
Aventis
Internat 376 Classification, principes et règles d’utilisation
Dr S. VIGNES
Service de Médecine Interne
Hôpital Saint-Louis, Paris
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U
CLASSIFICATIONS
Plusieurs types de classifications sont utilisées, reposant chacune sur un critère différent
PAR FAMILLE SUIVANT LA CIBLE EN FONCTION DU SPECTRE EN FONCTION DE L’ACTIVITÉ
D’ACTION
Classification fondée sur la Inhibition de la • Antibiotique bactériostatique : quand il inhibe après quelques heures la croissance
structure chimique de base synthèse de la paroi, • Étroite : pénicilline G : streptocoques, bactérienne. Ex : cyclines, après incubation, l’inoculum bactérien reste identique.
ayant servi de support à des protéines, de la bacilles Gram positif, • Antibiotique bactéricide : entraînera une diminution de 99,9 % de l’inoculum bactérien
l’élaboration de molécules synthèse des acides glycopeptides : cocci Gram positifs initial (aminoglycosides). Ces deux notions de bactériostase et de bactéricidie dépendent
différentes, avec une nucléiques… • Large : céphalosporines de 3ème du micro-organisme en cause et de la concentration de l’antibiotique.
modification (élargissement) du génération : bacilles Gram négatif, • La vitesse de bactéricidie, c’est-à-dire la pente de décroissance de l’inoculum bactérien,
spectre de la molécule initiale. certains cocci Gram positif dépend de la concentration de l’antibiotique mais surtout de l’antibiotique lui-même.
Exemple : • La connaissance du spectre d’action On distingue les antibiotiques rapidement bactéricides comme les aminoglycosides ou
pénicilline G ⇒ céphalosporines, d’un antibiotique nécessite de préciser les fluoroquinolones dont l’effet est concentration-dépendant (dépendant du pic sérique),
quinolones ⇒ fluoroquinolones également les “trous du spectre” : des antibiotiques lentement bactéricides comme les -lactamines ou les glycopeptides dont
fluoroquinolones et streptocoques, l’effet est dit temps-dépendant (dépendant de la durée pendant laquelle la concentration de
anaérobies, céphalosporines et l’antibiotique est au-dessus de la concentration minimale inhibitrice). À cette notion est lié
Listeria monocytogénes. l’effet post-antibiotique, qui est la période d’inhibition persistante de la croissance bactérienne
après une brève exposition à l’antibiotique. Cet effet est essentiel pour les aminoglycosides et
permet, dans la plupart des utilisations, une administration unique quotidienne.
PRINCIPES D’UTILISATION
• Accès de l’antibiotique au site infectieux : nécessité de concentrations suffisantes avec pénétration dans la bactérie pour atteindre la cible (ribosomes, PLP)
• Action des antibiotiques sur les bactéries en phase de multiplication et non en phase quiescente
• Prescription d’une antibiothérapie en fonction de la forte suspicion d’une infection bactérienne, du terrain (patient âgé, enfants), de la sévérité de l’infection (méningite, choc septique)
• Antibiothérapie débutée après prélèvements bactériologiques : hémocultures, ECBU, ponction lombaire, pleurale,…
• Adaptation au germe isolé après antibiogramme (détermination de la CMI = concentration minimale inhibitrice et CMB = concentration minimale bactéricide), ou supposé responsable
de l’infection avec prescription probabiliste (empirique) telle que pneumopathies, infections ORL, urgence
RÈGLES D’ADMINISTRATION
• Identification bactériologique si possible (lors des prélèvements)
• Éléments pharmacocinétiques (en plus du spectre) : voie d’administration (absorption par voie orale nulle pour les aminoglycosides, glycopeptides), diffusion au site infectieux (barrière
hémato-encéphalique, intraprostatique), activité intra-cellulaire pour bactéries à tropisme intra-cellulaire (Chlamydiæ, rickettsies), posologies adaptées à la voie d’élimination et au terrain
• Éléments pharmacodynamiques : effet concentration ou temps-dépendant (voir plus haut) conditionnant le rythme d’administration
• Association d’antibiotiques : infections sévères (septicémie, endocardite, péritonites), pour obtenir un effet synergique, élargir le spectre et diminuer l’émergence de mutants résistants
• Durée variable suivant la localisation de l’infection, le germe en cause et le terrain
• Surveillance de l’efficacité clinique (fièvre) et biologique (pouvoir bactéricide du sérum pour les endocardites, prélèvements bactériologiques négatifs) et de la tolérance (néphrotoxicité
des aminoglycosides, réactions allergiques pour les -lactamines)
JUIN 1999

15. ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS
Aventis
Internat 377 Principes et règles d’utilisation
Dr P. GEPNER
Service de Médecine Interne
Hôpital Foch, Suresnes
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U
CLASSIFICATION DES AINS
(source : Dictionnaire VIDAL 1999) PRÉCAUTIONS ET CRITÈRES DE CHOIX AINS ACTIVITÉ ET MODE D’ACTION
AINS INDOLIQUES ET DÉRIVÉS
Indométacine • Choix = fonction des habitudes propres, car • Propriétés pharmacologiques communes :
Chrono-indocid® gél, Indocid ® gél efficacité et tolérance sont superposables pour - anti-inflammatoire
Sulindac tous les AINS - antalgique
Arthrocine® cp séc. - antipyrétique
• Précautions d’utilisation :
AINS ARYLCARBOXYLIQUES - antiagrégante plaquettaire
Acide tiaprofénique - recherche d’effets indésirables antérieurs
Surgam® cp séc. - éviter les associations AINS/AINS, AINS/corticoïdes, • Mode d’action :
Alminoprofène AINS/anticoagulants - inhibition de la cyclo-oxygénase (cox) dont il existe 2 types :
Minalfène® cp enrobé - recherche de la dose minimale efficace . la cox-1, enzyme constitutionnelle, qui produit les
Diclofénac prostaglandines (PG) cytoprotectrices de la muqueuse
- Diclofénac seul - éviter les prescriptions prolongées
Voltarène® cp gastrorésistant, sol inj IM, suppos - éviter les AINS chez les sujets à risque de gastrique
Voltarène® LP cp enrobé LP complications gastroduodénales (> 65 ans, . la cox-2, enzyme inductible, qui produit les PG pro-inflammatoires
- Diclofénac associé au misoprostol antécédents ulcéreux). Si prescription nécessaire : INDICATIONS ⇒ recherche des AINS inhibant la cox-2 en respectant le plus
Artotec® cp à double noyau gastrorésistant possible la cox-1
Étodolac association à l’oméprazole ou au misoprostol THÉRAPEUTIQUES
Lodine® cp enrobé, Lodine® LP cp LP - surveillance clinique et biologique +++ - action sur les polynucléaires neutrophiles
Flurbiprofène
Antadys® cp enrobé
Cébutid® cp enrobé, suppos, Cébutid® LP cp LP
Ibuprofène
Brufen® cp enrobé, suppos EN RHUMATOLOGIE AUTRES
Nureflex® susp buv, Nureflex® LP gél • ORL : sinusites, angines …
Kétoprofène
Bi-Profénid® cp séc AU LONG COURS COURTE DURÉE • Stomatologie
Profénid® cp enrobé, gél, pdre et solv p sol inj IM, • Traumatologie : entorses …
pdre p sol p perf IV, sol inj IM (CC), suppos • Rhumatismes inflammatoires chroniques : • Poussées douloureuses d’arthrose • Gynécologie : dysménorrhées,
Profénid® LP cp enrobé LP, gél LP PR, SPA, rhumatisme psoriasique, • Lombalgies et lombo-sciatiques ménorragies …
Topfena® gél, pdre et solv p sol inj IM, Topfena® LP arthrites réactionnelles • Problèmes abarticulaires (tendinites, bursites)
gél (microganules LP) • Phlébologie : phlébites superficielles
Naproxène • Arthroses douloureuses et invalidantes • Arthrites microcristallines (goutte, CCA) • Urologie : colique néphrétique
Apranax® cp enrobé, cp enrobé séc, granulé p (genou et hanche ++) • Cancérologie
susp buv, suppos
Naprosyne® cp, suppos
AINS DÉRIVÉS OXICAM EFFETS SECONDAIRES
Meloxicam
Mobic® cp, cp séc, suppos
Piroxicam LIÉS À L’INHIBITION DES PROSTAGLANDINES NON PROSTAGLANDINES DÉPENDANTS
Brexin® cp séc, pdre p susp buv
Cycladol® cp séc, pdre p susp buv • Digestifs : = Accidents d’hypersensibilité (type I, II et III
Feldène® gél, sol inj IM, suppos, Feldène® - Bénins : épigastralgies, nausées, douleurs abdominales, troubles du transit dans la classification de GELL et COOMBS)
Dispersible cp dispersible séc
Ténoxicam
- Sévères : ulcères ± hémorragie ± perforation ⇒ prévention ++ par oméprazole • Cutanés :
Tilcotil® cp enrobé séc, pdre et solv p sol inj IM, (MOPRAL ® 20) ou misoprostol (CYTOTEC ®) si facteurs de risque - Bénins : urticaire, rash, éruptions prurigineuses
suppos • Bronchospasme (chez sujets asthmatiques) - Sévères : érythème polymorphe, STEVENS JOHNSON, LYELL
AINS FÉNAMATES • Rénaux : • Hématologiques :
Nifluril® gél, suppos, suppos séc - Insuffisance rénale fonctionnelle d’origine hémodynamique - Périphériques : thrombopénie ++, anémie, leuconeutropénie
AINS PYRAZOLÉS - Nécrose papillaire (rare)
Phénylbutazone - Centraux (+ fréquents avec pyrazolés) : atteinte d’une ou
Butazolidine® cp enrobé, suppos - Troubles ioniques : hyponatrémie, hyperkaliémie plusieurs lignées
AUTRES AINS - d’une HTA pré-existante • Hépatiques : hépatite cytolytique, cholestatique ou mixte
Nexen® cp • Effets toxiques : ototoxicité, céphalées, vertiges • Rénaux : néphropathies immunocellulaires
JUIN 1999