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- 1. 藥理學 Thalidomide 學生 郭瑞霏 指導老師 陳意樺 王建珍 老師 魏品菁 廖高慧
- 2. Thalidomide 介紹
- 3. 介 紹 Thalidomide 在 40 多年前用在治療懷孕時的嘔吐，後 來因引出胎兒四肢畸形 ( 又稱海豹肢 ) 的轟動事件而退 出市場，多年後確定此併發症因其阻止血管生長的作 用，使胎兒肢體芽發育受限，另外，又被發現有調整 免疫和消炎的作用因此促成其在免疫學上和腫瘤疾病 上的研究。
- 4. 介 紹 (續) Thalidomide 是一種口服抑制抗血管生長和調整免 疫 的藥物，臨床上廣泛被用來治療晚期的癌症，許多 大型研究證明，它對多發性骨髓瘤、肝癌、腎癌、 前列腺癌、腦瘤有療效。
- 5. Thalidomide 藥理作用
- 6. 藥 理 Thalidomide 是一種 glutamic acid 的衍生物，不 能溶解於水，因此沒有針劑。口服 200mg 後，平 均 4 小時在血清中可達最高濃度，在水解後很容 易由尿液中排出，半衰期約 4.6~4.8 小時，如使 用高劑量 < 每天 1200mg> 則半衰期會較長。
- 7. Thalidomide 作用機轉
- 8. 機 轉 Thalidomide 作用的機轉很複雜，對不同分子有不同 的標靶作用： 1. 壓抑血管生長：因有阻斷基礎纖維母細胞生長因子 和血管內皮生長因子的作用。 2. 阻止腫瘤壞死因子 -αmRNA 的合成，因會使腫瘤 壞死因子 <TNF-α> 變質
- 9. 機 轉 (續) 三、阻斷核因子 <nuclear factor ， NF >kB 之 活化，可能抑制 IkB kinase 的活性。 四、調降表面黏沾分子的功效。
- 10. 機 轉 (續) 五、輔助刺激人類 T 細胞：包括 CD8+ 的細胞增 值，和刺激白血球間素 <IL-2> 和干擾素 <IFN- γ> 的產生。 六、減少自由基的產生：減少氧化性 DNA 的傷害 。
- 11. Thalidomide 副作用
- 13. 副 作用 (續) 二、倦怠 是較常見的副作用，若為連續長期服藥，則倦怠作用 會減輕；睡前 3-4 小時服用，作用比較輕微，隔天偶 有 嗜睡跟疲倦感。
- 15. 副 作用 (續) 四、深部靜脈栓塞 較少見但具嚴重性的副作用，多在合併使用 Doxorubicin 時才會出現，和靜脈導管使用無關，無法 以 Aspirine 或低劑量 Warfarin 預防，但若以治療劑量 的 Warfarin 或低分子量的肝素則可以完全預防。
- 16. 副 作用 (續) 五、末梢神經病變 發生率約為 10-15% ，劑量使用越高發生率越高，常見 有皮膚麻木及感覺異常等症狀，立即停藥可痊癒。 六、便秘 是較常見的副作用，使用劑量高時狀況會較嚴重，建 議使用高纖食物及通便劑來預防。
- 18. Thalidomide 臨床應用
- 19. 臨 床 用 應 一、卵巢癌 1. 2001 年，一位 39 歲婦女因腹痛接受手術，切除左 側 14cm 卵巢瘤，病理報告為惡性生殖細胞瘤，第Ⅱ 期 C 。術後患者曾拒絕接受化學治療，導致胎兒蛋 白上升，之後以 etoposide 及 cisplatin 治療四個療 程仍再次上升，再以 VAC 治療效果欠佳，
- 20. 臨 床 (續) 用 應 改以 etoposide 、 cisplatin 和 ifosfamide 治療四個療 程，胎兒蛋白下降至 8 ，但兩個月之後仍上升至 783 ， 再上升至 4897 。 CT 證明左側骨盆腔有腫瘤，並手術切 除左側附屬器、子宮、大網膜。術後予患者 docetaxel 、 gemcitabine 、 thalidomide 治療兩個療 程，胎兒蛋白恢復正常，，完成七個療程後， thalidomide 持續服用ㄧ年，最後恢復正常。
- 21. 臨 床 用 應 一、卵巢癌 ( 續 ) 2.2006 年， Chan 等對 17 位曾手術和 platinum 化療 後復發之卵巢癌患者，以口服 thalidomide 治療， 患者平均 50 歲。 Thalidomide 每天口服 100mg ， 每兩星期增加 100mg ，直到每天劑量達 1200mg ，平均治療四個療程，治療時間為十個月。
- 22. 臨 床 (續) 用 應 結果： 3 人部分有效， 6 人於六個月時病情穩定， 7 位 CA125 減少 50-70% ， 1 位病情穩定達 48 個月。 thalidomide 對於復發性卵巢癌有某種程度的效果，安 全耐受性佳，對大部分患者成病情穩定。
- 23. 臨 床 用 應 一、卵巢癌 ( 續 ) 3. Abramson 對 10 位復發性卵巢癌以每天口服 Thali- domide 200mg ，每兩週增加 100mg ，直到有效或不能 忍受為止，沒有合併使用其他化學藥物。患者平均 年齡 64.5 歲。結果：可以評估效果者 8 位，大部分患 者劑量為每天 400mg ，平均 7 週療程， 3 位部份有效。
- 24. 臨 床 用 應 一、卵巢癌 ( 續 ) 4. 2005 年， Gordinier 以 thalidomide 每日 200mg 劑量治療十八位復發性卵巢癌病人，卻發現有八位 (44%) 患者在服用藥物後平均 23 日 (5-50 日 ) 出現 第三度呼吸困難，測試血氧濃度均在 90-98% ，給 予照射胸腔 X 光中有四位異常 ( 一位出現肋膜積水 ；
- 25. 臨 床 (續) 用 應 一位出現肺炎、肺栓塞；兩位出現輕度鬱血性心衰竭 症狀 ) ，給予利尿劑使用；在停止服用 thalidomide 後，呼吸短促情形獲得改善；之後五位患者開始服用 thalidomide 每日 100mg 劑量，一週後增加 50mg ，再一 週後恢復 200mg 使用，發現五位患者皆無呼吸困難症 狀，可再續用。
- 26. 臨 床 用 應 一、卵巢癌 ( 續 ) 5. 2008 年， Downs 對 69 位復發性上皮卵巢癌患者以單獨 topotecan( 對照組 ) 和 topotecan 合併 thalidomide( 實驗 組 ) 治療；對照組連續 1-5 天每日 1.25gm/ ㎡使用，之後 每 21 日注射一次；實驗組治療者除服用 topotecan 外另外 口服 thlidomide 200mg ，且每 14 日增加 100mg 直到副 作用產生為止
- 27. 臨 床 (續) 用 應 開始出現副作用的平均劑量為 200mg ；經比較後對照組 有效者為 8 位 ( 完全有效者為 7 位，部分有效者為 1 位 ) ， 但實驗組有效者為 14 位 ( 完全有效者為 9 位，部分有效 者為 5 位 ) ；而病灶無惡化時間對照組為四個月、實驗 組為 6 個月，顯示以 topotecan 合併 thalidomide 治療復 發性卵巢癌可以增加有效率。
- 28. 臨 床 用 應 一、卵巢癌 ( 續 ) 6.2000 年， Eisen 提出 thalidomide 連續使用低劑 量 100mg 便足夠，但對於治療卵巢癌、黑色素 瘤、乳癌患者則效果不彰。
- 29. 臨 床 (續) 用 應 二、子宮內膜癌 2007 年， Mc Meekin 在美國針對 24 位子宮內膜癌治 療失敗的患者以 Thalidomide 做治療。結論為以 Thalidomide 治療復發性子宮內膜癌的效果有限，亦 無法以血清中血管生長標記來做評估效果
- 30. 臨 床 (續) 用 應 三、子宮肉瘤 2007 年， Mc Meekin 在美國針對 24 位子宮肉瘤治療 失敗的患者以 Thalidomide 做治療。結論為以 Thalidomide 治療子宮肉瘤的效果不彰，亦不會改變 VEGF 的濃度。
- 31. 臨 床 (續) 用 應 三、子宮肉瘤 ( 續 ) 附註：癌細胞的血管新生牽涉到多種細胞激素的分 泌，其中血管內皮細胞生長因子 ( vascular endothelial growth factor ，簡稱 VEGF) 為最主要 的調控因子，因此血中 VEGF 高，病情惡化風險及死 亡的情況會增加 ) 。
- 32. Thalidomide 結論
- 33. 結 論 婦科癌症的治療不斷的在努力研發中， 現在對各種不同生長因子和接受器阻斷 ( 所謂 的標靶治療 ) ，亦快速的蓬勃發展中。 Thalidomide 可每天口服，經過長時間作用達 到血管生長抑制作用。
- 34. 結 論 (續) 目前初步的研究結果對婦癌的療效是有 限的，但若合併其他化療藥物，可增加治療 婦癌的有效率和生存時間，在姑息治療方面 可使病情穩定，並提供某種程度的效果。
- 35. 報告結束 謝謝大家