12. Metformina
Farmacocinética
Se absorbe bien en intestino.
No se fija a proteínas plasmáticas.
Tiene baja solubilidad en lípidos.
No sufre biotransformación, se elimina
por orina en forma activa (90% en 12
hrs).
Su semivida de eliminación plasmática
es: 2-4 hrs.
Se recomienda administrar 2 veces al día

13. Metformina: Mecanismo de Acción
Metformina
Fosforilación/Activación de AMPK
Disminución de
Expresión y actividad de SRBEP
1 Aumenta transporte
Disminuye actividad de ACC de glucosa en
Disminuye expresión de genes músculo
hepàticos: FAS,L-PK,S14
Hígado: Disminuye síntesis de VLDL
y Aumenta oxidación ac. grasos Disminuye produción
hepática de glucosa
Disminuye esteatosis hepática y
aumenta sensibilidad a insulina
Disminuye Glucosa y Triglicéridos en plasma
Gaochao Z. J Cin Invest 2001;108:1167-1174

14. Metformina
Efectos Metabólicos
 Mejora sensibilidad a la insulina.
 Incrementa la captación periférica de glucosa.
 Favorece la glucólisis anaeróbica músculo
 Disminuye absorción de glucosa a nivel intestinal.
 Disminuye gluconeogénesis.
 Disminuye el apetito
 Incrementa actividad fibrinolítica
 Mejora la función endotelial y parámetros cardiovasculares.
 Disminuye glucemia en aprox. 80 mg/dl.
 Disminuye la HbA1c en 2.0%.
 Sisminuye lípidos.
- Reduce triglicéridos (10 a 20%) y colesterol ( 5-10%).
Stumvoll, M et al. Endocr Res 2007. 32: 39-57.

15. Metformina: Dosis máxima recomendada
HbA1c
Dosis de metformina
mg
0.0
Glucemia en ayuno
Cambio vs. placebo (%)
(mmol/L)
Cambio vs. placebo (mmol/L
Dosis de metformina -0.5
mg
-1.0
- 20
(mg/dL)
(mg/dL)
* -1.5 †
- 40
** †
† - 60 -2.0
†
† - 80 †
-2.5 †
†
* p<0.05
** p<0.01
†
p<0.001 vs placebo 15
Garber AJ, Am J Med 1997;102:491-7.

16. Estudios de Metformina en Monoterapia
Efectos sobre glucemia de ayuno
N:146
.
Glucemia mg/dl
N:143
0 9 Semanas 21 25 29
De Fronzo and cols.N Engl J Med 1995;333:541-9

17. Estudio de Eficacia Comparativo
Metformina vs Pioglitazona
597
597
J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 6068–76.

18. Estudio DPP: Cambios en Estilo de Vida y Metformina,
reducen el riesgo de desarrollo de DM2
3,234 pac. edad prom. 51 años, que presentan Intolerancia a Glucosa
Cambios Estilo de Vida Metformina
% Cambios en Riesgo
Relativo
-31 %
-58 %

19. UKPDS: Resultados con Metformina
 La disminución de un 0.6% de Hba 1c con el
tratamiento con metformina reduce riesgo de :
 Diabetes mellitus: 32 %
 Infarto al miocardio: 39%
 Enfermedad Microvascular: 29%
UKPDS 33: Lancet 1998:352;837-853

20. Metformina
Contraindicaciones
 Insuficiencia renal (Cr. Sérica mg/dl H:1.5-M:1.4)
 Insuficiencia hepática
 Infecciones graves y alcoholismo severo
 Antecedente de acidosis láctica
 Padecimientos que causan hipoxia ( anemia
grave, insuficiencia cardiaca o respiratoria).
 Embarazo
J. Clifford.N Eng J Med 1996;334(9):574-579

21. Metformina
Precauciones
 En Cirugía mayor o uso de medios de
contraste yodados:
Suspender metformina 48 hrs antes.
 En casos de nefropatía:
Monitorizar la creatinina sérica para evitar
riesgo de acidosis láctica, (edad avanzada).

22. Metformina puede utilizarse como terapia
coadyuvante en el Síndrome de Ovarios
Poliquísticos.
Efectos Endocrinológicos:
 Disminuye resistencia a insulina e hiperinsulinemia.
 Favorece reducción de peso con bajo riesgo de
hipoglucemia.
 Previene y/o reduce hiperglucemia.
 Mejora perfil de lípidos.
 Reduce producción de andrógenos.
 Restablece ciclos menstruales regulares.
 Mejora la Fertilidad.
Velázquez E.M., Acosta A. Obstet Gynecol. 1997,90:392-5 .
Diabetes Care 2000;23:381 - 389

23. Efectos de la metformina sobre el peso
corporal en pacientes con DM2.
98
96 +4.8 kg
94
+1.6 kg
92 Metformin
90 Gliburide
88 Rosiglitazona
-2.9 kg
86
84
82
0 1 2 3 4 5 6
Años
Kahn et al. N Engl J Med 2006; 355: 2427-2443

24. Metformina en Hepatoesteatosis (NASH)
 Sujetos: 28 pacientes
 Edad promedio: 44 años
 Duración: 48 semanas
 Con el uso de metformina 2 grs diarios: Hubo
mejoría en la histología hepática y en niveles de
transaminasas, atribuido probablemente a los
efectos en la pérdida de peso y en el metabolismo
de los lípidos.
R. Loomba; Pharmacology & Therapeutics. 2009;29(2):172-182.

25. Metformina aminora los defectos funcionales y el
aumento de apoptosis de la células beta en los
Islotes pancreáticos de sujetos con DM2.
DM2
Microscopia electrónica de cels. beta de pacientes con DM2
con aumento a 16 000 X
PIERO MARCHETTI,J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 5535–5541.

26. Las Hormonas en los Islotes Pancreáticos son
Decisivas para la Tolerancia a la Glucosa Normal
Células
Células β
α
Insulina Glucagón
+ –
+
Glucosa
Captación LGH
de glucosa
LGH= Liberación de glucosa hepática
Adaptado de Unger RH. Metabolism. 1974;23:581.

27. Los Cambios en la Morfología de los Islotes
Pancreáticos Representan los Defectos Funcionales
Subyacentes
DMT2
Células β
(insulina)
Células α
(glucagón)
Placa
amiloidea
• Desorganizadas y deformes
• Marcada reducción en el número de células β
• Placas amiloideas
DMT2= Diabetes Mellitus Tipo 2
Adaptado de Rhodes CJ. Science. 2005; 307:380–384.

28. En DMT2, la masa en la Célula β de los Islotes
Pancreáticos se Reduce Significativamente
Control DMT2
35% células α 52% células α
65% células β 48% células β
P <0.01
Adaptado de Deng S, et al. Diabetes 2004; 53:624–632.

29. Comprobación de un ‘Efecto incretino’ gastrointestinal: Diferentes
respuestas a glucosa oral vs. IV
Prueba de tolerancia a la glucosa oral e infusión IV similar
200 400
Insulina plasmática (pmol/L)
Glucosa plasmática (mg/dL)
50 g glucosa
150 300
100 200
50 100
0 0
–30 0 30 60 90 120 150 180 210 –30 0 30 60 90 120 150 180 210
Tiempo (min.) Tiempo (min.)
N=6 Oral IV
IV = intravenosa
Adaptado de Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492–498.

30. GLP-1 y GIP son sintetizados y
secretados desde el intestino en
respuesta al consumo de
Célula-L
alimentos
(íleo) ProGIP
Pro-glucagón
GLP-1 [7–37] GIP [1–42]
Célula-K
GLP-1 [7–36 NH2] (yeyuno)
GIP = péptido insulinotrópico dependiente de glucosa; GLP-1 = péptido-1 tipo glucagón
Adaptado de Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

31. ↑
Neuroprotección
↓ Apetito
↑ Cardioprotección
↑ Función Cardiaca
↓ Vaciamiento
Gástrico
↑ Utilización y
GLP-1
↑ Secreción Insulina
Almacenaje de
Glucosa ↓ Secreción Glucagon
↑ Sensibilidad ↑ Proliferación cels-β
Insulina ↓ Apoptosis cels-β
↓ Producción Glucosa
Hepática
Adaptado de Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

32. Degradación de GLP-1 por la enzima Dipeptidil
Peptidasa 4 (DPP-4)
DPP-IV
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val
7 9
Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
Phe 37
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
Adaptado de Mentlein R. Eur. J. Biochem. 1993;214:829-835

33. El Efecto de la Incretina es Deficiente en la DMT2,
lo que Causa Menos Producción de Insulina
TNG (n=8) DMT2 (n=14)
Glucosa en Plasma (mg/dL)
Glucosa en Plasma (mg/dL)
240 240
180 180
90 90
0 0
0 60 120 180 0 60 120 180
30 30
Péptido C (nmol/L)
Glucosa IV
Péptido C (nmol/L)
Glucosa Oral
20 20
*
* * * *
10 * * 10
*
0 0
0 60 120 180 0 60 120 180
Tiempo (min) Tiempo (min)
*P <.05
Adaptado de Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

34. El GLP-1 Restaura las Respuestas a la Insulina y al Glucagón
en una Forma Sensible a la Glucosa en Pacientes con DMT2
(n=10) Glucosa (mg/dL) Péptido C (nmol/L) Glucagón (pmol/L)
300 3.0 30
Infusión de GLP-1 Infusión de GLP-1 Infusión de GLP-1
250 2.5 25
200 2.0 * 20
*
*
*
*
*
150 1.5 15
*
*
*
*
100 1.0 10
*
*
*
* *
50 0.5 5 * *
*
*
0 0.0 0
–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 –30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 –30 0 30 60 90 120 150 180 210 240
Tiempo (min) Tiempo (min) Tiempo (min)
*P <.05 GLP-1† Salina
†
GLP-1(7-36 amida) infundida a 1.2 pmol/kg/min por 240 min
Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741–744.

35. GLP-1 Agregado a Islotes Humanos Aislados*: Evidencia
Histológica de la Morfología y Función de Islotes
Preservados
Control GLP-1
Estructura del Islote en 3-D
Día 1
Día 3
Día 5
20x
* Islotes humanos cultivados de tres donantes independientes durante 1,3 y 5 días en medio IM199 en la presencia o ausencia del GLP-1
(GLP-1 10nM, agregado cada 12 horas)
†
Traslape de núcleos teñidos con DAPI (azul) e insulina teñida (rojo). Datos obtenidos por conteo de puntos de células positivas dobles divididos
entre el número de células positivas con DAPI. La importancia estadística se evaluó por la prueba t de Student.
Adaptado de Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-58.

36. La diabetes mellitus: una amenaza mundial
1995-2025
El número de personas con diabetes
aumentará 122%
150 a 299.7 millones
Predicciones
Abarcará: Personas más jóvenes
Más países en desarrollo (170%)
iabetes Care 21:1414-31, 1998

37. DM2 como
Enfermedad Dual Progresiva:
Disfunción Progresiva del Islote
+
Resistencia a Insulina

38. La función de los islotes se deteriora con el tiempo
provocando la progresión de la enfermedad
Diagnóstico
Glucosa
Glucosa postprandial
Glucosa ayuno
Hiperglucagonemia
Insulina
Resistencia insulina
Secreción insulina
Decremento fx
Función inadecuada GLP-1
Célula beta Cel. beta
Cambios microvasculares
Cambios macrovasculares  Modificado de: Harris MI, et al. Diabetes Care 1992; 15: 815-19
Prediabetes
TNG Diabetes
(IGA/IGP)
TNG= tolerancia normal a la glucosa, IGA = intolerancia a la glucosa en ayuno, IGP = intolerancia a la glucosa postprandial
Adaptado de Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center; 2000.

39. Resistencia a la
insulina
 Utilización de glucosa
Disfunción de
Disfunción de célula alfa
célula B  Glucosa hepática
 Insulina
Adaptado de Ohneda A, et al. J Clin Endocrinol Metab.
1978;46:504–510; Gomis R, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1989;6:191–198.

40. La Disfunción de los Islotes Pancreáticos da Lugar a la
Reducción de Insulina y al Exceso de Glucagón en Diabetes
Mellitus Tipo 2
400 Alimentos CHO
mg/dL
300
200 Normal
100 Glucosa DM
0
150
μU/mL
100
Insulina
Normal
50 DM
0
150
Glucagón
ng/L
125
Normal
100 DM
75
-60 0 60 120 180 240
Tiempo (min)
DMT2= Diabetes Mellitus Tipo 2; TNG = Tolerancia Normal a la Glucosa; CHO = Carbohidratos
Adaptado de Muller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109–115.

41. Para controlar adecuadamente a nuestros
pacientes debemos cubrir tres aspectos…
GPA
Cuando la GPA es >120en Ayuno GPP está
Glucosa
mg = la
(80-130 mg)
alta en más del 40% de los pacientes
Cuando la Hb A1 C es >7 % = la GPP
está alta en más del 90 % de los pacientes
GPP HbA1c
Glucosa posprandial El promedio de glucosa a largo plazo
(< 140 mg) (tres meses)
(<6.5 %)
Beta-cell Response During a Meal Test. Diabetes Care vol 28,no 5,mayo 2005,1001-1007

42. El UKPDS demostró que el control glucémico empeora
con el tiempo a pesar del tratamiento
Convencional (n=200)
Insulina (n=199)
HbA1c 9 Glibenclamida (n=148)
Clorpropamida (n=129)
Promedio Metformina (n=181)
(%)
8
7
Meta de ADA (7.0%
6 Límite superior del rango normal (6
0
0 2 4 6 8 10
Tiempo desde la aleatorización (años)
Adaptado de UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 854-865.

43. Debido a la fisiopatología compleja
de la Diabetes
la monoterapia No Basta
α
↑ PHG  β  Captación de glucosa
Resistencia a la insulina

44. El efecto incretina está disminuido en personas con Diabetes
Grupo control Pacientes con diabetes tipo 2
Efecto incretina normal Menor efecto incretina
0.6 0.6
80 80
0.5 0.5
Insulina immunoreactiva, mU/L
60 60
0.4 0.4
nmol/L
nmol/L
40 0.3 40 0.3
0.2 0.2
20 20
0.1 0.1
0 0 0 0
0 60 120 180 0 60 120 180
Tiempo, min Tiempo, min
Carga oral de glucosa Infusión intravenosa (IV) de glucosa
Diabetologia 1986;29:46–52, Diabetologia 2004;47:357–366.

45. La Inhibición de DPP-4 Aumenta el
GLP-1 Activo
Alime
nto
Liberación
intestinal GLP-1 t½=1–2 min
de GLP-1
GLP-1
Activo
DPP-4
GLP-1
inactivo
(>80% del grupo)
Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes 2000; 49 (suppl 1): A39. Abstract 160-OR.
Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes 1995; 44: 1126-1131.

46. Vildagliptina Mejora la Sensibilidad
de las Células β a la Glucosa
Sensibilidad a la
Glucosa
Sensibilidad a 75
la Glucosa
(pmol/min/m2/mM)
70
65
60
Vildagliptina 50 mg 1 vez/día
Placebo
55
50
45
−4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Tiempo (semanas)
Mari A, et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 103-109.

47. Vildagliptina mejora la masa de células-β
(Modelo de Crecimiento Pancreático de Rata Neonatal)
Insulina
Vildagliptina
Vehículo 60 mg/kg
21 días
Replicación Apoptosis Masa de células-β
Apotag-Células Positivas (%)
BrdU-Células Positivas (%)
Masa de células-β (mg)
120 2.5 0.14 P < 0.05
100
P < 0.001 0.12
2.0
0.10
80
1.5 0.08
60 P < 0.05 0.06
1.0
40 0.04
20 0.5 0.02
0.0 0.00
0
Vehículo Vilda Vehículo Vilda Vehículo Vilda
Día 7 Día 21
Vilda=vildagliptina
Duttaroy A, et al. Diabetes. 2005; 54 (suppl 1): A141. Abstract 572-P and poster presented at ADA.

48. Durabilidad de la Función de las Células β
a 2 Años Período de tratamiento
Lavado
Período de tratamiento
Lavado
Sem 0–52 Sem 56–108
ISR/G 50
Promedio
(pmol/min/
m2/mM)
45
40
35
30
−8 0 8 16 24 32 40 48 56 56 72 80 88 96 104 112
Scherbaum WA, et al. Diabetes Obes Metab 2008; Epub. Tiempo (semanas)
ISR/Glucose=Tasa de secreción de insulina
Vildagliptina 50 mg 1 vez/día (n=49)
dependiente
Placebo (n=40)
de glucosa

49. Sinergia entre Vildagliptina y
Metformina Efecto de vildagliptina sobre
GLP-1 activo en pacientes
vírgenes a tratamiento vs.
• Vildagliptina aumenta GLP-1 activo aquellos tratados con
2–4x (i DPP4)1-4 30 metformina
25 *
AUC0-2hr de GLP-1
Activo (pmol/L)
• Metformina aumenta GLP-1, (por 20
síntesis, no por i de DPP-4)5-7
15
10
• Vildagliptina + metformina
5
maximizan niveles de GLP-1 intacto 8
0
Vildagliptina Vildagliptina
en pacientes en pacientes en
sin un fármaco tratamiento
anterior (n=5) con
*p<0.05. metformina
Ahrén B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2078-2084; 2Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1249-1255;
(n=12)
1
3
Matikainen N, et al. Diabetologia 2006; 49: 2049-2057; 4Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2008; 31: 30-35;
5
Yasuda N, et al. Biochem Biophys Ref Commun 2002; 298: 779-784; 6Hinke S, et al. Biochem Biophys Ref Commun 2002; 291: 1302-1308;
7
Migoya E, et al. Presented at EASD 2007; abstract 0111; 8Dunning B, et al. Presented at EASD 2006; abstract 0174.

50. Mejor control igual
a menores complicaciones.
 Reducción en HbA1c  Reducción de
del 1% riesgo*
Muertes por diabetes -21%
-14%
Infarto del miocardio
1%
-37%
Daño renal y retina
-43%
Daño Circulación
*p<0.0001 n=3,642
1. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412

51. La Combinación Inicial de Vildagliptina + Metformina Proporciona Reducción de HbA1c
Significativamente mayor que la Monoterapia
Cambio de la línea basal al punto final
Línea basal prom. HbA1c ~8.6%
n= 287 285 277 285
Cambio
promedio
en HbA1c
(%)
p<0.001
p=0.004
Vilda 50 mg bid
p<0.001
Met 1000 mg bid
p<0.001 LD vilda + met (50/500 mg bid)
HD vilda + met (50/1000 mg bid)
Población ITT.
Met=metformina; vilda=vildagliptina
Datos en archivo, Novartis Pharmaceuticals, LMF237A2302.

52. Prevalencia de Diabetes
Región Dx Previo IC 95% Encuesta IC 95% Total
2. Norte 6.2 (4.7-7.7) 6.5 (5.1-8.0) 12.7
• Centro 7.1 (5.3-9.0) 7.7 (5.8-9.6) 14.9
• Occidente 10.2 (7.0-13.4) 8.1 (5.4-10.8) 18.3
• Sureste 5.7 (4.3-7.2) 5.4 (4.0-6.9) 11.2
Nacional 7.34 (6.3-8.5) 7.07 (6.1-8.1) 14.42
NIVEL ECONOMICO Dx Previo IC 95% Encuesta IC 95% Total
Quintil1 4.1 (3.1-5.5) 5.5 (4.0-7.7) 9.68
Quintil 2 7.3 (4.9-10.8) 6.5 (5.0-8.6) 13.9
Quintil 3 7.1 (5.3-9.5) 7.6 (5.7-10.1) 14.78
Quintil 4 10.9 (8.1-14.6) 7.0 (5.0-9.9) 18.0
Quintil 5 6.9 (4.9-9.8) 8.6 (5.9-12.3) 15.59
Los datos actualizados de ENSANUT (Cong.Nal. Salud Pública 2009) reportan un alarmante
incremento en la prevalencia de DM tipo 2 en México, con un valor al momento de 14% en promedio