Rol de Lacosamida en Epilepsias de Difícil Control
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Este documento presenta información sobre el papel de lacosamida en el tratamiento de epilepsias de difícil control. Se describe el mecanismo de acción novedoso de lacosamida como modulador selectivo de canales de sodio dependientes de voltaje. También se resumen evidencias sobre el perfil de eficacia y seguridad de lacosamida en el control de crisis epilépticas.
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- 1. Rol de lacosamida en epilepsias de difícil control Jornada de Presentación de LACOTEM Tecnofarma-Perú 29 Mayo 2014, Trujillo-Perú Nilton Custodio Instituto Peruano de Neurociencias ncustodio@ipn.pe
- 2. • Expositor contratado: – Laboratorio Novartis-Perú. – Janssen-Cilag-Región Sudamérica. – Laboratorio Farmindustria-Perú. – Boehringer-Ingelheim-Región Sudamérica. – Laboratorio Lilly-Perú. – Laboratorios Tecnofarma-Perú. – Laboratorios Roemmers-Perú. • Investigador contratado: – Laboratorio Novartis-Suiza – Laboratorio Pfizer-USA – Merck-Sharp-Dohme-USA – Medivation-USA • Investigador independiente: – Unidad de Investigación – Clínica Internacional. – Unidad de diagnostico de deterioro cognitivo y prevención de demencia – IPN Declaración de conflictos de intereses
- 3. Agenda • Carga de epilepsia en países en desarrollo. • Fisiopatología de las crisis epilépticas. • Los caminos hacia la epilepsia refractaria. • Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria. • Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida. • Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.
- 4. Agenda • Carga de epilepsia en países en desarrollo. • Fisiopatología de las crisis epilépticas. • Los caminos hacia la epilepsia refractaria. • Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria. • Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida. • Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.
- 5. Epilepsia es una de las enfermedades neurológicas más frecuentes • Prevalencia en paises desarrollados: 4 a 10/1000 • Prevalencia en países en desarrollo: 6 a 10/1000 • Incidencia: – Países desarrollados: 40 – 70 /100 000 habitantes/ año – Países en desarrollo : 80 – 140 /100 000 habitantes/ año • Secundario al mayor riesgo de padecer condiciones que lleven a daño cerebral permanente: – Enfermedades parasitarias prevenibles (neruocisticerosis, esquistosomiasis, malaria, etc.) – Daño perinatal Forsgren L. Eur J Neurol 2005;12:245-253.
- 6. Prevalencia de epilepsia en América Latina (x1000) Burneo J, et al. Epilepsy Research 2005;66:63-74. • Prevalencia media: 17.8/1000 habitantes • Incidencia: 77.7 - 190/100.000 hab/año • Sin diferencia: Urbana / rural - Sexo – Edad
- 7. Distribución mundial de neurocisticercosis Un tercio de la epilepsia activa es atribuida a NCC Las crisis convulsivas se presentan en cerca del 80% de individuos con NCC Singh G, et al. Epilepsia 2013;54(5):783-792.
- 8. Relación de epilepsia y NCC en Perú • Prevalencia de epilepsia: 15/1000 • Incidencia de epilepsia: 90-150/100 000 • Estimados NCC sintomática antes del 2000: • LA: 400 000 • Perú: 31 000 • En Tumbes: NCC contribuye en 30% de los síndrome epilépticos. García HH, et al. Rev Peru Med Exp Salud Publica 2010;54(5):783-792.
- 9. Relación entre definición de tipo de crisis y el estadio evolutivo del cisticerco Forsgren L. Eur J Neurol 2005;12:245-253. Crisis Aguda Sintomática (Provocada) Crisis Remota (No Provocada) Estadio transicional Estadio granulo- nodular Estadio granuloma Estadio activo Estadio calcificado
- 10. Discrepancias con la definición de Crisis Aguda Sintomática en el contexto de NCC • Por qué las crisis agudas sintomáticas a partir de NCC tienen pobre pronóstico respecto al control de crisis?. • Las crisis agudas sintomáticas a partir de meningitis, trauma o stroke, tienen mejor pronóstico. • Alta tasa de recurrencia de crisis cuando el quiste activo evoluciona hacia calcificaciones. • Frecuentes hallazgos de quistes calcificados con realce de contraste: Ruptura de BHE y edema perilesional.
- 11. Recurrencia de crisis asociada a NCC, luego de la crisis inicial • Según estudios de seguimiento de crisis única por NCC, el 40% tiene recurrencia de crisis a los 2 años. • En un estudio de seguimiento de 66 meses, hubo recurrencia de crisis en el 15% de individuos con GCU resuelto y tratamiento retirado. • Factores asociados a recurrencia de crisis: número de crisis previas al diagnóstico, y presencia de nódulo calcificado. • Tasa de recurrencia en individuos con nódulos calcificados es 18 veces, comparados con los resueltos sin calcificación.
- 12. Agenda • Carga de epilepsia en países en desarrollo. • Fisiopatología de las crisis epilépticas. • Los caminos hacia la epilepsia refractaria. • Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria. • Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida. • Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.
- 13. Desarrollo de la crisis epiléptica adquirida Agudo Latente Crónico Injuria de SNC Epilepsia Canales iónicos alterados Crisis epilépticas
- 14. Hiperexcitabilidad neuronal en generación de crisis • potenciales postsinápticos excitatorios (EPSPs) • potenciales postsinápticos inhibitorios (IPSPs) • cambios en canales iónicos dependientes de voltaje • alteraciones en concentraciones iónicos locales
- 15. La hiperexcitabilidad refleja tanto incremento de la excitabilidad como disminución de la inhibición Excitabilidad Inhibición Glutamato Aspartato GABA Influjo de Sodio Corrientes de calcio Influjo de Cloro Salida de Potasio
- 16. Agenda
- 17. Compuerta de Activación Compuerta de Inactivación Cese del ingreso de Na Inactivación Rápida Espacio Extracelular Filtro Sensor de Voltaje Inactivación Lenta
- 18. Agenda • Carga de epilepsia en países en desarrollo. • Fisiopatología de las crisis epilépticas. • Los caminos hacia la epilepsia refractaria. • Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria. • Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida. • Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.
- 19. Mecanismos de generación de circuitos hiperexcitables • “Rearborización” axonal excitatoria. • Pérdida de neuronas inhibitorias. • Pérdida de neuronas excitatorias, activadoras de neuronas inhibitorias. • Cambios en las propiedades de “disparo” neuronal: canalopatías
- 20. Rearborización de fibras musgosas (FM) en epilepsia Giro dentado de rata normal Giro dentado de rata epiléptica Giro dentado de humano epiléptico
- 21. Cambios en circuitos del hipocampo en Esclerosis hipocampal
- 22. Integración de mecanismos que conducen al fenómeno de epileptogénesis de cualquier etiología Injuria primaria del SNC Muerte neuronal Rearborización FM Cambios en expresión de receptores y canales iónicos Gliosis Crisis espontáneas y epilepsia Citocinas, factores de crecimiento y liberación de calpaína
- 23. Mecanismos de epileptogénesis en el lóbulo temporal y evolución a crisis refractarias
- 24. Agenda • Carga de epilepsia en países en desarrollo. • Fisiopatología de las crisis epilépticas. • Los caminos hacia la epilepsia refractaria. • Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria. • Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida. • Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.
- 25. Tasa de respondedores (%) en una cohorte expandida de pacientes con epilepsia de reciente diagnóstico Año de Reclutamiento Análisis n Una droga (%) Multi- drogas (%) Total (%) 1982 – 1997 1999 470 61 3.0 64.0 1982 – 2001 2003 780 59 5.4 64.4 1982 – 2006 2008 1,098 62 6.4 68.4 Brodie MJ, et al. Epilepsia 2013;54(Suppl S2):5-8.
- 26. Tasa de pacientes libre de crisis con regímenes sucesivos de DAEs en epilepsia de reciente diagnóstico Brodie MJ, et al. Neurology 2012;78:1548-1554. n % Libre de crisis por 2 a 747/1,086 69 Libre de crisis por 5 a 461/759 61 Libre de crisis por 10 a 188/360 52 • Mayor probabilidad de estar libre de crisis: • Monoterapia > Régimen 2 drogas • Régimen 2 > Régimen 3 drogas • Mayor probabilidad de estar libre de crisis: • Síntomática > Idiopática
- 27. 30 a 40% desarrollarán epilepsia refractaria Falla de un adecuado ensayo de 2 DAEs apropiadamente elegidos y bien tolerados para alcanzar un periodo libre de crisis y sostenido. 60 – 70 %: control con 1 DAE 15% control con 2 DAE 10% control con 3 DAE 15% Permanece con Difícil Control desde el inicio 20 – 50% de probabilidad de reducción a la mitad 30-40% Difícil control Kwan P, et al. Epilepsia 2010;51:1069-1077.
- 28. La elección de la DAE en epilepsia de reciente diagnóstico no depende sólo de su mecanismo de acción Glauser T, et al. Epilepsia 2013;54(3):551-563.
- 29. Cómo elegir la mejor DAE en un paciente con epilepsia de reciente diagnóstico? 1. Cuál es el tipo de crisis, localización y síndrome epiléptico? 2. Cuál es la evidencia de eficacia de la DAE a elegir? 3. Cuáles son las reacciones adversas asociadas de las DAEs a elegir? 4. Cuáles son las probables interacciones?
- 30. La importancia de definir el tipo de crisis epiléptica • Frecuentemente una crisis generalizada tónico-clónica, inicia como crisis parcial: CP secundaria Generalizada. • Algunas DAEs pueden exacerbar o fallan para tratar crisis generalizadas: – CBZ, OXC, TGB, GBP, PGB. • DAEs de amplio espectro son útiles cuando no define con claridad el tipo de crisis: – VPA, TPM,LTG, LEV, ZON
- 31. DAEs de segunda generación aprobadas como monoterapia • Refractaria y de reciente diagnóstico: – FBM, LTG, OXC, TPM, LTG-XR. • Equivalentes a una DAE de primera generación (CBZ) en epilepsia de reciente diagnóstico: – OXC, LTG, GBP, TPM, LEV, ZON • No equivalentes a una DAE de primera generación (CBZ) en epilepsia de reciente diagnóstico: – PGB, VGB
- 32. Reacciones adversas específicas con algunas DAEs • Riesgo de hiponatremia, sobre todo usuarios de diuréticos o en tercera edad: – Evitar CBZ y OXC. • Riesgo o antecedentes de cálculo renal: – Evitar TPM y ZON. • Historia de desorden alimentario: – Evitar VPA, GBP, CBZ, PGB • Factores de riesgo cardio-vascular: – Evitar CBZ, DFH
- 33. DAEs que pueden influir en la esfera psiquiátrica Pueden empeorar Pueden mejorar Levetiracetam Topiramato Zonisamida Tiagabina Fenobarbital Carbamazepina Valproato Lamotrigina Pregabalina
- 34. Inducción enzimática de ciertas DAEs enmujeres • Alteraciones en los niveles de estrógenos. • Incremento en el metabolismo de vitamina D: • Reducción de la eficacia de anticonceptivos orales: – CBZ, DFH, FB – TPM, OXC • Disminución de vitamina K durante la gestación
- 35. Agenda • Carga de epilepsia en países en desarrollo. • Fisiopatología de las crisis epilépticas. • Los caminos hacia la epilepsia refractaria. • Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria. • Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida. • Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.
- 36. LACOSAMIDA (LCM): Aprobada por FDA y EMA (R)-2-acetamido-N-bencil-3- metoxipropionamida • EMA (Europa) – Aprobada 29 de Agosto de 2008 (aprobación difundida el 3 de Setiembre). • http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/doc ument_library/EPAR_- _Summary_for_the_public/human/000863/ WC500050339.pdf • FDA (EEUU) – Aprobada 28 de Octubre 2008 – Objeción: resuelta por las autoridades el 21 de Mayo de 2009 • http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Devel opmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelo pedandApproved/DrugandBiologicApprovalR eports/UCM200924.pdf
- 37. LCM: Perfil farmacocinético • Muy buen perfil fármaco-cinético – Rápida y completamente absorción en tubo digestivo. – Vida media eliminación de 13 hs: administración en 2 tomas/día. – Fármacocinética lineal: mayor dosis - mayor nivel plasmático. – Eliminación renal (droga nativa y metabolito inactivo). – Escasa unión a proteínas plasmáticas. – No inhibe ni induce enzimas del sistema citocromo P 450. – Bajo potencial de interacciones farmacológicas. » Kelemen A, Halász P. Lacosamide for the prevention of partial onset seizures in epileptic adults. Neuropsychiatr Dis Treat. 2010;6:465-71. » Beyreuther BK, Freitag J, Heers C, et al. Lacosamide: a review of preclinical properties. CNS Drug Rev. 2007;13(1):21-42. » Lacosamide as adjunctive therapy for partial-onset seizures: A randomized controlled trial. Chung S, Sperling MR, Biton V. Epilepsia, 2010; 51(6):958–967.
- 38. LCM produce un cambio conformacional de canales de sodio voltaje-dependientes: Inactivación lenta Lacosamida DAE clásicos Doty P, et al. Ann N Y Acad Sci 2013;1291:56-68.
- 39. Ventajas del mecanismo de acción de LCM LCM • Favorece selectivamente la inactivación lenta: única DAE hasta ahora • Duración: segs a mins (vs. milisegundos de la inactivación rápida) (100 – 1000 x) • No afecta la inactivación rápida: complementario de otras DAE: potencia acción • No actúa sobre blancos moleculares clásicos • Estabiliza membranas neuronales hiperexcitables • Incrementa el número de canales pasibles de no ser activados: controla el reclutamiento • Inhibe descargas repetitivas • Además: acción sobre Proteína 2 mediadora de colapsina (CRMP 2): “Rearborización” » Beyreuther BK, Freitag J, Heers C, et al. Lacosamide: a review of preclinical properties. CNS Drug Rev. 2007;13(1):21-42. » Beydoun A, D'Souza J, Hebert D, Doty P. Lacosamide: pharmacology, mechanisms of action and pooled efficacy and safety data in partial-onset seizures. Expert Rev Neurother. 2009;9(1):33-42.
- 40. Agenda • Carga de epilepsia en países en desarrollo. • Fisiopatología de las crisis epilépticas. • Los caminos hacia la epilepsia refractaria. • Nuevas DAE en el manejo de epilepsia refractaria. • Novedoso mecanismo de acción de Lacosamida. • Evidencias del perfil de eficacia y seguridad de Lacosamida.
- 42. • Total: 1308 pacientes (3 estudios) (16 - 70 años) • Todos estudios multicéntricos / doble ciego / controlados con placebo • Frecuencia media de crisis en 4 semanas: 11.5 • Nº DAE recibidas al momento de la inclusión – 1 15.6% – 2 62.2% – 3 22.2% • Nº DAE recibidas en su vida – 1 – 3 21.9% – 4 – 6 32.4 % – > 7 44.9 % – s/d 0.8 % • Randomización: Placebo /LCM 200 mg/d / LCM 400 mg/d / LCM 600 mg/d • Titulación forzada en 4 semanas 100mg/d/ semana • Mantenimiento 12 semanas Sake JK, et al. CNS Drugs 2010;24(12):1055-1068.
- 43. Cambios en la frecuencia de crisis tras 28 días de tratamiento con LCM vs placebo 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50% Placebo (n=337) LCM 200 mg/d (n=244) LCM 400 mg/d (n=393) LCM 600 mg/d (n=142) 19% 34% 41% 49% PorcentajemediodeReducciónde frecuenciadecrisis(28diasTto) *p < 0.01 * * * Sake JK, et al. CNS Drugs 2010;24(12):1055-1068.
- 44. Proporción de pacientes que experimentaron una reducción de más del 50% en frecuencia de crisis 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50% Placebo (n=337) LCM 200 mg/d (n=244) LCM 400 mg/d (n=393) LCM 600 mg/d (n=142) 23% 35% 44% 49% PorcentajedeRespondedores p = 0.01p < 0.05 * ** ** * ** Sake JK, et al. CNS Drugs 2010;24(12):1055-1068.
- 45. Proporción de pacientes que experimentaron una reducción de más del 75% en frecuencia de crisis Doty P, et al. Ann N Y Acad Sci 2013;1291:56-68.
- 46. LCM ofrece mejor respuesta en individuos con crisis generalizadas de inicio parcial Sawh SC, et al. Peer J 2013; DOI 10.7717/peerj.114.
- 47. 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% Placebo LCM 200 mg/d LCM 400 mg/d LCM 600 mg/d 19% 34% 41% 49% 19% 33% 39% 43% 28% 38% 63% 79% PorcentajemediodeReducciónde frecuenciadecrisis(28diasTto) Sake JK, et al. CNS Drugs 2010;24(12):1055-1068. Cambios en la frecuencia de crisis tras 28 días de tratamiento con LCM y el tipo DAE concomitante Total BCC+ BCC - n=337 n=244 n=392 n=142n=273 n=201 n=316 n=118n=64 n=43 n=77 n=24 Total BCC+ BCC - Total BCC+ BCC - Total BCC+ BCC - BBC (+) DFH CBZ OXC LTG BBC (-) ZON VPA TPM
- 48. Sake JK, et al. CNS Drugs 2010;24(12):1055-1068. 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% Placebo LCM 200 mg/d LCM 400 mg/d LCM 600 mg/d 23% 35% 44% 49% 23% 33% 40% 42% 25% 42% 62% 79% Porcentajederespondedores Reducción50%crisis(28diasTto) Total BCC+ BCC - n=337 n=244 n=392 n=142n=273 n=201 n=316 n=118n=64 n=43 n=77 n=24 Total BCC+ BCC - Total BCC+ BCC - Total BCC+ BCC - BBC (+) DFH CBZ OXC LTG BBC (-) ZON VPA TPM Proporción de pacientes con reducción mayor a 50% en frecuencia de crisis y DAE concomitante
- 49. Eventos adversos de LCM en los 3 estudios pivotales
- 50. Rol de LCM en el manejo de epilepsias de difícil control: CONCLUSIONES • Novedoso mecanismo de acción • Efectiva en la reducción del porcentaje de crisis parciales, con o sin generalización secundaria. • Asociación segura y eficaz con muchos antiepilépticos, independientemente del mecanismo de acción de DAE concomitante. – Respuesta notable para crisis secundariamente generalizadas – Mayor reducción, dosis dependientes, en paciente que no reciben BCC tradicionales: aunque son pocos pacientes. • Rápido inicio de acción del efecto clínico: 1 semana. • Bien tolerada: Escasos efectos secundarios, con escasa somnolencia. • Baja probabilidad de interacciones. • Administración oral BID.
Notas del editor
- Approximate global distribution of NCC. Group I countries include those countries with documented endemicity, that is, there are cases of NCC with seizures in humans as well as infestation of pigs, thereby favorable for transmission of the parasite. Group II countries are those countries in which NCC cases with seizures have been documented but there is no evidence of infection in pigs; hence all human cases are imported from Group I countries. Group III countries include those for which information is not available.
- Entre 1990 y 1995, a partir de la introducción de la técnica serológica de western blot, se llevó a cabo una serie de estudios seroepidemiológicos en grupos poblacionales definidos, demostrándose seroprevalencias basales de entre 10 y 20% en población general, con valores dos a tres veces más altos en individuos con epilepsia, de las mismas regiones. Esta información confirmó el rol de la neurocisticercosis en la etiología de la epilepsia en zonas endémicas. Basados en la procedencia de los casos clínicos y los estudios de prevalencia de nuestro grupo, estimamos como las zonas más claramente endémicas para NCC toda la sierra, la costa norte y la selva alta. Interesantemente, tanto la costa norte como la selva alta son focos receptores de migración de zonas endémicas de la sierra. La NCC está presente en menores cantidades en el resto del país, con Iquitos aparentemente libre de enfermedad, probablemente por su aislamiento del resto de departamentos. La teniasis se encuentra en promedio entre 0,5 a 1% de pobladores en áreas endémicas, con mayor prevalencia en jóvenes, mujeres embarazadas y ancianos. De otro lado, existen muy pocos datos sobre prevalencia o incidencia de epilepsia en el Perú. Los datos sobre prevalencia (aproximadamente 15/1000) e incidencia (entre 90 y 150/100 000) en Tumbes son dos a tres veces más altos que los correspondientes valores en USA y Europa. Los estudios serológicos o de imagen en personas con epilepsia en zonas endémicas, encuentran consistentemente entre 30 y 50% de casos asociados con neurocisticercosis. Bern et al. publicaron en 1999 un análisis que estima en 400 000 el número de casos de NCC sintomática en Latinoamérica y 31 000 en Perú. Ya en el 2005, los datos de los estudios en Tumbes llevaron a la conclusión de que la NCC contribuye en un 30% de los síndromes epilépticos en esta región, dato que es compatible con estudios en Honduras y Ecuador publicados por las mismas fechas.
- Hay tres microfotografías de secciones histológicas del giro dentado teñidas con la técnica de histoquímica de Timm. Los gránulos oscuros punteados representan los patrones de proyección de las terminales de las fibras musgosas que se originan en los axones de las células granulares. (A) El GD de una rata normal muestra una importante tinción en el hilus (área dentro del GD en forma de U) y en la región CA3, y ausencia de gránulos obscuros punteados en la capa molecular del GD (flecha). (B) El GD de una rata que presentó estatus epilepticus inducido por la administración de ácido kaínico muestra una importante tinción en la capa molecular. (C) GD de humano obtenido quirúrgicamente durante una lobectomía anterior estándar para el tratamiento de la epilepsia del lóbulo temporal mesial farmacologicamente resistente. Nótese que la capa molecular del GD de humano presenta una tinción importante, demostrando así la rearborización de las fibras musgosas en esta región.
- En el GD, las conexiones aferentes al circuito pueden activar directamente a las células de proyección (e.g., células granulares). El estímulo de entrada puede activar directamente interneuronas locales (células bipolares y en canasta), y éstas pueden inhibir a las células de proyección en su vecindad (inhibición “feed-forward”). Así también, las neuronas de proyección pueden activar interneuronas, las que a su vez actúan en neuronas de proyección (inhibición “feedback”). De esta manera, los cambios en la función de una o más células dentro de un circuito pueden afectar de manera importante a neuronas vecinas o distantes. Por ejemplo, la rearborización de axones excitatorios que establecen numerosas conexiones puede resultar en un aumento en la excitabilidad de un circuito de neuronas conectadas. De manera alterna, la pérdida de neuronas inhibitorias aumentará la excitabilidad del circuito. La función inhibitoria puede también estar disminuida como consecuencia de una pérdida de neuronas excitatorias que activen o “manipulen” a neuronas inhibitorias.
- Seizure freedom was defined consistently as no events for at the least the previous 12 months on unchanged drug dosage. Patients were regarded as being in remission if they had had no further episodes for the designated number of years. All were followed for a minimum of 2 years. The original observations highlighted an overall relatively modest outlook of 64% seizure freedom, with most of patients being controlled on their first or second drug (Kwan & Brodie, 2000), usually at a moderate dose (Kwan & Brodie, 2001). Very few patients (3%) subsequently went into remission on polytherapy despite receiving a range of AEDs used singly and in combination. Among patients who did not respond to the first drug, the percentage who subsequently became seizure-free was smaller (11%) when treatment failure was due to lack of efficacy than when it was a consequence of intolerable side-effects (41%) or idiosyncratic reactions (55%). The situation was little changed at our next analysis 5 years later, with just 64.4% of 780 patients becoming seizure-free (Mohanraj & Brodie, 2006). A further 35.4% remained uncontrolled from the outset. Response rates with the first, second, and third treatment regimens were 50.2%, 10.7%, and 2.7%, respectively, with only 0.8% of patients responding to subsequent schedules. Prognosis appeared better in patients older than 65 years (85% remission) and in adolescents (65% remission) than in the remainder of the population (55% remission). Following pharmacologic manipulation, 93 older patients (79%) attained remission with 87 (93%) controlled on monotherapy and 6 (7%) on duotherapy (Stephen et al., 2006). This suggests a better outcome than in younger patients, perhaps reflecting lower lesional epileptogenicity and a lesser genetic predisposition. This newly diagnosed population (n = 780) demonstrated a 47% increase (93 patients vs. 65.5 expected, p = 0.0007) in mortality (standard mortality rate [SMA] 1.42, 95% confidence interval [CI]1.2–1.7) compared with an age- and sex-matched Scottish comparison group (Mohanraj et al., 2006). This difference was recorded wholly in those patients who had not responded to treatment (n = 318, 42 deaths vs. 16.5 expected; SMA 2.5, 95% CI 1.8–3.4) with no increase observed in the seizure free patients (n = 462, 41 deaths vs. 41.3 expected; SMR 0.95, 95% CI 0.7–1.3). In the latest review of 1,098 patients undertaken 10 years after the first, the overall seizure-free rate had risen to 68.4% (Brodie et al., 2012).
- More patients did well on more than one AED, with the percentage rising from the initial 3% to a current 6.4% of the expanding population. This suggests a modest but positive influence on prognosis from the newer AEDs. The great majority (n = 67) of these 70 patients were established on two drugs with just two taking three and one controlled on four AEDs. Although most patients reporting a favorable outcome did so on their first or second drug schedule, some responded to their third, fourth, fifth, or even sixth or seventh regimen. A substantial population of patients treated with multiple regimens did not fully respond with a period of seizure freedom exceeding 12 months, although some appeared to be satisfied with the status quo and did not require or request another treatment schedule. The latest analysis focused on patterns of drug response in 1,098 newly diagnosed patients followed between July 1, 1982 and March 31, 2008 (Brodie et al., 2012). Overall, 59% remained seizure-free long term, the majority (37%) from the initiation of treatment. A further substantial group (22%) took some time to find a tolerated drug and/ or to come to terms with the diagnosis of epilepsy and the need for perfect adherence to the treatment schedule. Around 25% of this population never controlled for a full year despite trying a number of different pharmacologic strategies. The remaining 16% fluctuated between periods of seizure freedom lasting more than a year and relapse. This cohort had up to five episodes of relapse (149 had 1 period, 17 had 2, 4 had 3, 1 had 4, and the final patient had 5) intercalated with periods of seizure freedom. Some took a considerable time to enter their first period of remission. Around 44% of these 172 patients were not seizure-free at the last follow-up visit. Based on the cohorts reviewed for at least the respective number of years, 69% (747/1,086); 61% (461/759); and 52% (188/360) remained seizure-free continuously for at least 2, 5, and 10 years, respectively (longest 25 years). There was a higher probability of seizure freedom in patients receiving 1 compared to two drug regimens, and 2 compared to three regimens (both p < 0.0001). This difference was greater among patients with symptomatic or cryptogenic than with idiopathic epilepsy. These data support the recently published International League Against Epilepsy (ILAE) definition of drug-resistant epilepsy, which is “failure of an adequate trial of two tolerated, appropriately chosen and used AED schedules (whether as monotherapies or in combination) to achieve sustained seizure freedom” (Kwan et al., 2010).
- These data support the recently published International League Against Epilepsy (ILAE) definition of drug-resistant epilepsy, which is “failure of an adequate trial of two tolerated, appropriately chosen and used AED schedules (whether as monotherapies or in combination) to achieve sustained seizure freedom” (Kwan et al., 2010).
- It is well established that voltage-gated sodium channels are responsible for generating action potentials and are therefore intimately involved in controlling neuronal excitability. In epilepsy, aberrant and repetitive neuronal firing leads to the generation of seizures. The excitability of the brain depends on the number of sodium channels available for activation. Two mechanisms regulate the proportion of sodium channels available for activation: fast inactivation (occurring on a millisecond time scale) and slow inactivation (occurring within seconds or minutes). Slow inactivation of voltage-gated sodium channels is induced by sustained membrane depolarization due to repeated neuronal firing (Fig. 1) like that involved in epilepsy. Lacosamide was the first AED described to selectively enhance sodium channel slow inactivation, a mechanism of action distinct from traditional sodium channel–blocking AEDs (e.g., carbamazepine, phenytoin, lamotrigine), which predominantly affect fast inactivation (Fig. 1). Errington et al. showed that at clinically relevant concentrations, lacosamide inhibits repetitive firing of neurons characteristic of epilepsy through selective enhancement of sodium channel slow inactivation. This mechanism is thought to be advantageous in that it appears to reduce long-term availability of sodium channels for activation without affecting physiological activity.
- Sake et al. performed a more detailed post hoc analysis of the same pooled patient population in which patients were grouped based upon the primary mechanism of action of their concomitant AEDs (n = 1077 (82%) were receiving ≥ one traditional sodium channel–blocking AED compared with n = 231 (18%) who were not). This analysis confirmed previous findings that adjunctive lacosamide resulted in significant seizure reduction relative to placebo, regardless of whether traditional sodium channel blockers were included among the concomitant AEDs.