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Explicación de las mas importantes citoquinas (interleuquinas) en el ambito inmunológico.

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Dra. Elvita - Inmunología UPAO.

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Citoquinas Presentation Transcript

  • 1. CITOCINAS Dra. ELVA MEJÍA DELGADO 2009- II
  • 2. CITOCINAS Son moléculas de 30 kd, secretadas por: Cel In innata Cel In adaptativa Se sintetizan en respuesta a microorganismos y otros Ags Importantes como terapéuticos y como antagonistas en enfermedades inmunitarias e inflamatorias. La morbi-mortalidad en sepsis: elevado nivel de citocinas.
  • 3.  Linfocinas, monocinas o interleucinas Producidas por:  Células del sistema inmune (macrófagos, linfocitos T, NK)  Células no inmunes (fibroblastos, células endoteliales) Se agrupan:  Interleucinas, INFs quimioquinas, CSFs, factores de crecimiento, TNF.
  • 4. FUNCIONES DE LAS CITOCINAS Son muy variadas, pero se pueden clasificar en tres categorías:  Diferenciación y maduración de células del sistema inmunitario  Comunicación entre células.  Funciones efectoras directas. Sólo actúan en un margen estrecho de tiempo.
  • 5. Son multifuncionales  1. Citoquinas autocrinas - sobre las propias células que las producen.  2. Citoquinas paracrinas - actúan sobre las células próximas.  3. Citoquinas endocrinas actúan sobre células distantes, igual que las hormonas.
  • 6. Principales tipos de respuesta de las Citocinas1. Activación de los fagocitos, NK, eosinófilos e inducción de la síntesis de proteínas de fase aguda en el hígado.2. Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas secretoras de anticuerpos.3. Intervención en la respuesta celular específica.4. Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.5. Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.6. Reparación tisular.
  • 7. Receptores de las Citoquinas Cadena alfa, subunidad específica de la citoquina, sin capacidad de enviar señales al citoplasma. Cadena beta, subunidad transductora de señal, que a menudo no es específica de una sola citoquina.  Es compartida por receptores de otras citoquinas.  Permite explicar: la redundancia y el antagonismo.
  • 8.  Provocan la dimerización de las subunidades del receptor JAK se unen a las colas del receptor se activan y autofosforilan. Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor. Fosforiladas, las STAT tienden a formar dímeros entre sí. Los dímeros de STAT fosforilados emigran al núcleo de la célula, como activadores de la transcripción de genes diana.
  • 9. Propiedades de las Citocinas
  • 10. Interacción de las citoquinasMedian sus efectos biológicos, efectos sumativosInteracción celular
  • 11. Mecanismo de regulación de las citocinas Frente a patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de LTH1 Frente a alergias y ante helmintos es superior el nivel de LTH2. Existe una regulación cruzada entre TH1 y TH2:  El IFN-gama secretado por las TH1 inhibe la proliferación de las TH2.  La IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secreción de IL-1.
  • 12. CITOQUINAS PARASUBPOBLACIONES DE LT
  • 13. LTH3 Se ha descubierto un tercer grupo de linfocitos T llamado TH3 que producen:  IL-10 y  Factor de crecimiento transformador beta (TGF-β) característicos de células inmunosupresoras e inductoras de tolerancia inmune.
  • 14. Inflamación C.F
  • 15. Citocinas de los macrófagos Los macrófagos secretan citoquinas: IL-1 IL-2 TNF alfa Factores estimulantes de colonias. Activan otras células e inducir su proliferación.
  • 16. Microglia Las células microgliales del SNC, producen: IL-1, IL-3, IL-6. Las microglias, expresan moléculas MHC clase II y por lo tanto actúan como CPA. Los astrocitos producen IL-1, IL-3, IL-6, IFNα, IFN-ß, TNFα, y GM-CSF, estimulados por otras citoquinas o por endotoxina. Estas células normalmente no expresan moléculas MHC clase II, pero lo pueden expresar por acción del IFNγ así presentan Ag a los linfocitos T. Otra fuente de citoquinas son las neuronas dañadas, que liberan TGF-ß y Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF) en el sitio de la lesión.
  • 17. IL1Los efectos de IL-1 son variados: Tiene un papel principal en la cascada inflamatoria Es uno de los mayores inductores de inflamación: Proteínas de fase aguda Actúa directamente en el hipotálamo (principal inductor de fiebre. Pirógeno endogeno. Vínculo más importante entre el sistema inmunitario y el sistema neuroendocrino.
  • 18. IL2  Producida por el LTCD4, CD8 y LGG  Factor activador potente de LT de todos los tipos  Induce crecimiento y diferenciación de LB y LGG  Se utiliza en el tratamiento de cáncer de células renales.
  • 19. IL3 Producida por LT y monocitos Crecimiento de todas las líneas hematopoyéticas. Por la IL-3 y GM-CSF: Se originan las líneas mieloide y linfoide La IL-3, IL-7 más la Timopoyetina generan linfoblastos dando lugar a: LT, LB y LNK
  • 20. CITOCINAS IMPLICADA EN EL DESARROLLO HEMATOPOYETICOCITOCINA EFECTOS BIOLOGICOS PRINCIPALES CELULA PRODUCTORA PRINCIPALIL-3 Hematopoyesis en situaciones de estrés Linfocitos T activadosIL-5 Diferenciación, proliferación y activación de Linfocitos Th activados eosinofilosIL-7 Maduración de linfocitos T y B Células estromales de la célula óseaIL-9 Proliferación de precursores eritroides y de linfocitos T activados linf. TIL-11 Megacariocitopoyesis Fibroblastos de la medula óseaGM-GSF Desarrollo y diferenciación de Linfocitos T activados Granulocitos y MacrófagosG-CSF desarrollo y diferenciación de granulocitos Fibroblastos, cel. endoteliales y monocitosM-CSF Desarrollo y diferenciación de macrófagos Monocitos y macrófagos
  • 21. Factor Estimulador de Colonias (FSC) IL5
  • 22. Antiinflamatoria Antagonismo de efecto Reacciones de IFN-y (estimulador). Como factor de alérgicas  Inhibición de la crecimiento para inflamación Th2.
  • 23. Funciones IL-5 OPSONIZACIÓN DE HELMINTOS RECONOCIMIENTO DE HELMINTOS Activación  TAMBIÉN estimula proliferación de linfocitos B y producción de IgA.
  • 24. IL6  La disminución en la producción de estrógenos durante la menopausia:  Disregula la síntesis de IL-6, se eleva a nivel de la médula ósea, lo que condiciona un aumento en la actividad osteoclástica. • Produciendo osteopenia.  En piel proliferación de queratinocitos: Sarcoma deMas importante en resp de fase aguda Kaposi
  • 25. IL-6 EN INM. EN INM. INNATA ADAPTATIVAEstimula síntesis de proteínas de fase Principal factor de crecimiento aguda por los hepatocitos  para células B activadas. contribuye a efectos sistémicos de Participa en la activación de los inflamación “respuesta de fase linfocitos T. aguda”. EN NEOPLASIAS Factor de crecimiento de células plasmáticas cancerosas (mielomas) Estas secretan IL-6 como un factor de crecimiento autocrino. En régimen terapéutico ha demostrado producir regresión de ciertos tipos de tumores malignos como el carcinoma de mama
  • 26. IL7 , IL8 e IL9 IL7  Se sintetiza en el estroma del timo  Actúa sobre los timocitos, factor de crecimiento y activación de LT y de macrófagos IL9 Induce proliferación de mastocitos
  • 27. IL10 e IL11 IL10  Estimula el crecimiento de las stem cells y timocitos.  Activación de LT y LB, proliferación de mastocitos  Antiinflamatoria.  Es inmunosupresora por excelencia  Inhibe la presentación de Ag  Inhibidor de citoquinas (IL-2, IL-12, INF, TNF1 y TGF…) IL11 Producidos por fibroblastos, osteoblastos Con IL3 CSF megacariocítica. Interviene en eritropoyesis, producción de Ac.
  • 28. IL-12 MEDIADOR FUNDAMENTAL DE RPTA. INNATA INICIAL. INDUCTOR CLAVE DE INMUNIDAD ADAPTATIVA En pacientes HIV positivos IL-12 induce a linfocitos periféricos a producir IFNγ y mejora la actividad citotóxica de las células NK . Diferenciación de LTH0 A LTH1  Favorece las respuestas de tipo TH1 Activación de LNK  Activa a los macrófagos y LNK  Induce la formación de interferón Interleucina 12
  • 29. IL-13 Producida por LTh2 y cél. Receptor: en cél. no Estructura epiteliales. linfoides (macrófagos) similar a IL-4 CARACTERÍSTICAS IL-13 EFECTOS Estimula produc. de Antagoniza a IFNγ Inhibe activación de moco macrófagos Anti-inflamatoria Antinflamatoria
  • 30. IL14Producidos por LTFactor activador de LB de memoria IgG.IL16Producida por LTCD8Quimioatrayente de TCD4, inhibe la replicación del VIH inhibiendo la expresión del RNAmIL-15, IL-18, IL-28 Proinflamatorias
  • 31. IL 15 es producida principalmente por macrófagos y endotelio activado Citoquina proinflamatoria
  • 32. IL-18 Estructuralmente homóloga a la IL-1 transmite señales de modo semejante. Síntesis: macrófagos en respuesta al LPS y otros productos microbianos. ESTIMULA SÍNTESIS DE IFN-γ. SINERGISMO CON IL-12  induce inmunidad celular. Citocina Proinflamatoria
  • 33. TNF Vital para mantener localizadas las infecciones. TNF-α produce activación local del endotelio vascular, liberación de óxido nitroso con vasodilatación Aumento de la permeabilidad vascular: Reclutamiento de las células inflamatorias, inmunoglobulinas y complemento, Aumenta la activación y adhesión plaquetaria: Oclusión vascular necrosis tumoral, de donde proviene el nombre. En Artritis Reumatoidea (AR) se demostró un aumento de TNF-α sèrico
  • 34. Caquexia: Cel musc y adipos.ENDOTELIO quimiotaxia y atrac. deleucocitos.Expresión de moléculas de adhesión Inhibición de la contractibilidad miocárdica
  • 35. INTERFERÓN En reacción a células infectadas por virus. Estimulan a las células adyacentes a:  Sintetizar enzimas antivirales evitando la proliferación viral.  Inhiben la replicación del genoma vírico: Impidiendo la síntesis de proteínas Activan a las células NK para destruir a las células infectadas
  • 36. Clasificación de los IFN Los IFN se clasifican en : IFN α, IFN β e IFN γ, los IFN omega y tau. Los IFN alfa, beta, omega y tau comparten similitudes estructurales y constituyen el tipo I. El IFNγ es estructuralmente distinto a los demás y constituye por sí solo el tipo II.
  • 37. ACCIONES DE IFNγ: -1: Microbicida, activando enzima Oxidasa del fagocito. 2: Induce cambio de Isotipo de Igs.1 -3: Activa a cél.endoteliales 3 -Activa neutrófilos -Estimula acción citotóxica de LNK. 2
  • 38. ACCIONES DEL TGF- β Antinflamatoria INHIBE PROLIFERACIÓN YINDUCE EN LB CAMBIO DE DIF. DE LT Y LA ACTIVACIÓNISOTIPO HACIA IgA DE MACRÓFAGOS.inmunidad de las mucosas. TGF- β ACTÚA SOBRE ENDOTELIO Y PMN CONTRARRESTANDO EFECTOS DE CITOCINAS PROINFLAMATORIAS.
  • 39. Respuesta inmune celular contra M. tuberculosis Luego de la infección, los macrófagos activados secretan citoquinas que activan macrófagos, LT, neutrófilos y LNK.. Los LT y los LNK producen IFN-γ que, junto con otras citoquinas, induce la activación de los macrófagos contribuyendo a la eliminación de M. tuberculosis.
  • 40. CITOQUINAS ANTIINFLAMATORIAS
  • 41. Cioquinas asociadas a respuesta
  • 42. Citoquinas en Inflamación Las principales son:  Interleukina 1 (IL-1)  Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF- α)  Interleuquina 6 (IL-6), Interleukina 8 (IL- 8)  Interleukina 12 (IL-12), Interleukina 16 (IL-16)  Interferones, todas son pro- inflamatorias. -IL-15, IL-18, IL-28 Proinflamatorias
  • 43.  ACCIÓN TERAPÉUTICA DE LAS CITOCINAS: La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) ha aprobado:  INFα para hepatitis virales crónica, sarcoma de Kaposi, verrugas genitales, leucemia; en herpes genital, infección por HIV, linfoma cutáneo de células T. Tratamiento para esclerosis múltiple (IFN- B) El INFβ en pacientes con HIV, cáncer de vejiga, cáncer de mama, herpes genital, hepatitis B, C, papiloma, rinovirus, y encefalitis viral, en leucemia, leucoplasias, melanoma, y sarcomas de tejidos blandos.
  • 44.  se ha demostrado que el G-CSF y el GM-CSF reducen:  La duración de la granulocitopenia  La frecuencia de complicaciones infecciosas  IL2  IL6
  • 45.  El pescado tiene grandes concentraciones de ácidos grasos N-3 son muy antiinflamatorios. Bloquean la síntesis de la IL-1 y también reducen la síntesis de PGE2 en los tejidos, tanto en la periferia como en el cerebro.
  • 46.  “Amigo que nunca falla que siempre perdona y siempre espera”Jesús