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AUTOINMUNIDAD Y HLA
Dr. Miguel Gutiérrez T
Depto. Inmunología Clínica y
Reumatología
Hipersensibilidad y autoinmunidad


• La respuesta inmune es capaz de producir
  daño tisular y enfermedad.
   – Puede resultar por respuesta excesiva o
     descontrolada contra antígeno externo:
     Enfermedades por hipersensibilidad.
   – Puede resultar por falla de autotolerancia y
     respuesta inmune contra antígenos
     propios o autólogos: Enfermedades
     autoinmunes.
Autoinmunidad

• Insuficiencia o pérdida de los mecanismos
  responsables de la tolerancia a lo propio:
  – selección anormal de linfocitos autoreactivos o
    anormalidades en la forma como los
    autoantígenos son presentados al sistema
    Inmune.


• Contribuyen múltiples factores que
  interactúan.
Autoinmunidad

• Las enfermedades autoinmunes pueden ser:
  – sistémicas
  – órgano específicas.


• Varios mecanismos efectores son
  responsables del daño tisular en diferentes
  enfermedades.
Mecanismos de autoinmunidad

• Anormalidades de linfocitos: falla de la
  tolerancia a lo propio.


• Factores genéticos


• Papel de las infecciones


• Hormonales
Mecanismos de autoinmunidad

• Anormalidades de linfocitos: falla de la
  tolerancia a lo propio.
  – Anormalidades primarias de linfocitos T, B o
    ambos


  Falla de la tolerancia central:
  – Falla la selección y deleción de linfocitos
    inmaduros autoreactivos con receptores de alta
    afinidad para antígenos propios.
Mecanismos de autoinmunidad

• Falla de tolerancia periférica de células T:

   – Tolerancia es mantenida por anergia funcional,
     deleción por apoptosis y supresión por células
     regulatorias.
   – Expresión aberrante de coestimuladores en
     tejidos puede romper la anergia de células T y
     producir autoinmunidad tejido específica
   – Activación de células presentadoras de antígenos
     por infección o inflamación local.
Mecanismos de autoinmunidad

• Falla de tolerancia periférica de células T

   – Defecto en moléculas que normalmente inactivan
     células T: CTLA-4 funciona como inhibidor de
     respuesta inmune contra antígenos propios.
   – Mutaciones que interfieren con la apoptosis de
     linfocitos maduros.
   – Ratones lpr/lpr (linfoproliferación y
     manifestaciones autoinmunes) tienen defecto en
     receptor Fas que induce apoptosis.
Mecanismos de autoinmunidad

• Falla de tolerancia periférica de células T

   – Defecto de supresión mediada por linfocitos T.


   – Algunos autoantígenos pueden inducir linfocitos T
     reguladores que producen citoquinas
     inmunosupresoras.
Mecanismos de autoinmunidad

• Falla de tolerancia de células B

  – Activadores policlonales (LPS) pueden activar
    gran número de linfocitos B incluyendo algunos
    específicos contra antígenos propios.


  – Son anticuerpos de baja afinidad, no patogénicos.
    Se requiere cooperación de linfocitos T Helper.
Mecanismos de autoinmunidad

• Factores genéticos

  – La mayoría de enfermedades autoinmunes tiene
    fuerte componente genético.
  – Las asociaciones más fuerte son con genes del
    complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)
    principalmente HLA clase II.
  – Moléculas HLA II involucradas en selección y
    activación de células T CD4+ (presentación de
    antígenos).
EJEMPLOS DE DE ENFERMEDADES
  AUTOINMUNES ASOCIADAS A HLA
Enfermedad            Alelo HLA          Riesgo relativo

Espondiloartritis    B27                 90-100
anquilosante
Artritis Reumatoídea DR4                 4

LES                   DR2/DR3            5

DM insulino           DR3, DR4           5, 6
dependiente           Heterozigo DR3/DR4 25
Pénfigo vulgar        DR4                14

Esclerosis múltiple   DR2                4
Mecanismos de autoinmunidad

• Factores genéticos


  Genes distintos a los HLA asociados con
  autoinmunidad:

  – Deficiencias congénitas de proteínas del
    complemento (C2, C4): LES
  – Gen de CTLA-4: DMID.
  – Gen de IL-2.
  – Gen de Fas y su ligando.
Mecanismos de autoinmunidad

• Papel de las infecciones
  – No debido al agente infeccioso mismo sino que a la
    respuesta inmune gatillada o disregulada.
  – Pueden producir inflamación local y expresión de
    coestimuladores en CPA y romper anergia de células
    T.
  – Pueden alterar antígenos propios y crear neo
    antígenos.
  – Agente infeccioso puede tener antígenos con reacción
    cruzada con antígenos propios: mimetismo molecular
    (Fiebre reumática).
Mecanismos de autoinmunidad


• Factores Hormonales, mayor incidencia en mujeres:
  LES es 10 veces más frecuente en mujeres.

• Otros: alteraciones anatómicas en tejidos, debido a
  inflamación, isquemia o trauma puede exponer
  autoantígenos que normalmente no son visibles para el
  sistema inmune (no indujeron tolerancia).
Complejo mayor de histocompatibilidad
                (MHC)


• Genes polimórficos que codifican proteínas
  especializadas en presentación de antígenos a los
  linfocitos T.

• También llamadas proteínas HLA (human leukocyte
  antigens).

• Descubiertos inicialmente por ser responsables del
  rechazo de transplantes.
Autoinmunidady hla
Complejo Receptor linfocito T-péptido-MHC
Complejo mayor de histocompatibildad
                (MHC)
• Dos tipos:
   – Moléculas MHC clase I ⇒ Linfocitos T CD8+
   – Moléculas MHC clase II ⇒ Linfocitos T CD4+


• Moléculas clase I están expresadas en todas las
  células nucleadas.


• Moléculas clase II se expresan en células
  especializadas presentadoras de antígeno: células
  dendríticas, macrófagos, linfocitos B, células
  endoteliales y tímicas.
Moléculas HLA
Vías de procesamiento y presentación de antígeno
Complejo mayor de histocompatibildad
               (MHC)

• MHC I presentan péptidos intracelulares
  citosólicos (virales)
• MHC II presentan péptidos extracelulares que
  han sufrido endocitosis.


• La expresión de MHC es aumentada por
  citokinas producidas durante respuesta
  inmune innata y adaptativa.
Presentación de antígenos extracelulares y citosólicos
        a diferentes subgrupos de linfocitos T
Propiedades de los antígenos
     reconocidos por linfocitos T

– Linfocitos T reconocen solo péptidos; linfocitos B
  reconocen además proteínas, ácidos nucleicos,
  polisacáridos, lípidos, químicos.


– Linfocitos T son específicos para secuencias de
  aminoácidos de los péptidos.


– En cada individuo los linfocitos T reconocen
  péptidos extraños solo cuando éstos están unidos
  y presentados por moléculas MHC de ese
  individuo: restricción por MHC propia.
Función de las células accesorias

• Presentación de antígenos
  – Procesamiento del antígeno, convirtiendo la
    proteína nativa en péptidos asociados a moléculas
    MHC


• Coestimuladores
  – Estímulos distintos a la interacción entre péptido-
    MHC y receptor de célula T, necesario para la
    respuesta completa de la célula T.
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Autoinmunidady hla

  • 1. AUTOINMUNIDAD Y HLA Dr. Miguel Gutiérrez T Depto. Inmunología Clínica y Reumatología
  • 2. Hipersensibilidad y autoinmunidad • La respuesta inmune es capaz de producir daño tisular y enfermedad. – Puede resultar por respuesta excesiva o descontrolada contra antígeno externo: Enfermedades por hipersensibilidad. – Puede resultar por falla de autotolerancia y respuesta inmune contra antígenos propios o autólogos: Enfermedades autoinmunes.
  • 3. Autoinmunidad • Insuficiencia o pérdida de los mecanismos responsables de la tolerancia a lo propio: – selección anormal de linfocitos autoreactivos o anormalidades en la forma como los autoantígenos son presentados al sistema Inmune. • Contribuyen múltiples factores que interactúan.
  • 4. Autoinmunidad • Las enfermedades autoinmunes pueden ser: – sistémicas – órgano específicas. • Varios mecanismos efectores son responsables del daño tisular en diferentes enfermedades.
  • 5. Mecanismos de autoinmunidad • Anormalidades de linfocitos: falla de la tolerancia a lo propio. • Factores genéticos • Papel de las infecciones • Hormonales
  • 6. Mecanismos de autoinmunidad • Anormalidades de linfocitos: falla de la tolerancia a lo propio. – Anormalidades primarias de linfocitos T, B o ambos Falla de la tolerancia central: – Falla la selección y deleción de linfocitos inmaduros autoreactivos con receptores de alta afinidad para antígenos propios.
  • 7. Mecanismos de autoinmunidad • Falla de tolerancia periférica de células T: – Tolerancia es mantenida por anergia funcional, deleción por apoptosis y supresión por células regulatorias. – Expresión aberrante de coestimuladores en tejidos puede romper la anergia de células T y producir autoinmunidad tejido específica – Activación de células presentadoras de antígenos por infección o inflamación local.
  • 8. Mecanismos de autoinmunidad • Falla de tolerancia periférica de células T – Defecto en moléculas que normalmente inactivan células T: CTLA-4 funciona como inhibidor de respuesta inmune contra antígenos propios. – Mutaciones que interfieren con la apoptosis de linfocitos maduros. – Ratones lpr/lpr (linfoproliferación y manifestaciones autoinmunes) tienen defecto en receptor Fas que induce apoptosis.
  • 9. Mecanismos de autoinmunidad • Falla de tolerancia periférica de células T – Defecto de supresión mediada por linfocitos T. – Algunos autoantígenos pueden inducir linfocitos T reguladores que producen citoquinas inmunosupresoras.
  • 10. Mecanismos de autoinmunidad • Falla de tolerancia de células B – Activadores policlonales (LPS) pueden activar gran número de linfocitos B incluyendo algunos específicos contra antígenos propios. – Son anticuerpos de baja afinidad, no patogénicos. Se requiere cooperación de linfocitos T Helper.
  • 11. Mecanismos de autoinmunidad • Factores genéticos – La mayoría de enfermedades autoinmunes tiene fuerte componente genético. – Las asociaciones más fuerte son con genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) principalmente HLA clase II. – Moléculas HLA II involucradas en selección y activación de células T CD4+ (presentación de antígenos).
  • 12. EJEMPLOS DE DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES ASOCIADAS A HLA Enfermedad Alelo HLA Riesgo relativo Espondiloartritis B27 90-100 anquilosante Artritis Reumatoídea DR4 4 LES DR2/DR3 5 DM insulino DR3, DR4 5, 6 dependiente Heterozigo DR3/DR4 25 Pénfigo vulgar DR4 14 Esclerosis múltiple DR2 4
  • 13. Mecanismos de autoinmunidad • Factores genéticos Genes distintos a los HLA asociados con autoinmunidad: – Deficiencias congénitas de proteínas del complemento (C2, C4): LES – Gen de CTLA-4: DMID. – Gen de IL-2. – Gen de Fas y su ligando.
  • 14. Mecanismos de autoinmunidad • Papel de las infecciones – No debido al agente infeccioso mismo sino que a la respuesta inmune gatillada o disregulada. – Pueden producir inflamación local y expresión de coestimuladores en CPA y romper anergia de células T. – Pueden alterar antígenos propios y crear neo antígenos. – Agente infeccioso puede tener antígenos con reacción cruzada con antígenos propios: mimetismo molecular (Fiebre reumática).
  • 15. Mecanismos de autoinmunidad • Factores Hormonales, mayor incidencia en mujeres: LES es 10 veces más frecuente en mujeres. • Otros: alteraciones anatómicas en tejidos, debido a inflamación, isquemia o trauma puede exponer autoantígenos que normalmente no son visibles para el sistema inmune (no indujeron tolerancia).
  • 16. Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) • Genes polimórficos que codifican proteínas especializadas en presentación de antígenos a los linfocitos T. • También llamadas proteínas HLA (human leukocyte antigens). • Descubiertos inicialmente por ser responsables del rechazo de transplantes.
  • 18. Complejo Receptor linfocito T-péptido-MHC
  • 19. Complejo mayor de histocompatibildad (MHC) • Dos tipos: – Moléculas MHC clase I ⇒ Linfocitos T CD8+ – Moléculas MHC clase II ⇒ Linfocitos T CD4+ • Moléculas clase I están expresadas en todas las células nucleadas. • Moléculas clase II se expresan en células especializadas presentadoras de antígeno: células dendríticas, macrófagos, linfocitos B, células endoteliales y tímicas.
  • 21. Vías de procesamiento y presentación de antígeno
  • 22. Complejo mayor de histocompatibildad (MHC) • MHC I presentan péptidos intracelulares citosólicos (virales) • MHC II presentan péptidos extracelulares que han sufrido endocitosis. • La expresión de MHC es aumentada por citokinas producidas durante respuesta inmune innata y adaptativa.
  • 23. Presentación de antígenos extracelulares y citosólicos a diferentes subgrupos de linfocitos T
  • 24. Propiedades de los antígenos reconocidos por linfocitos T – Linfocitos T reconocen solo péptidos; linfocitos B reconocen además proteínas, ácidos nucleicos, polisacáridos, lípidos, químicos. – Linfocitos T son específicos para secuencias de aminoácidos de los péptidos. – En cada individuo los linfocitos T reconocen péptidos extraños solo cuando éstos están unidos y presentados por moléculas MHC de ese individuo: restricción por MHC propia.
  • 25. Función de las células accesorias • Presentación de antígenos – Procesamiento del antígeno, convirtiendo la proteína nativa en péptidos asociados a moléculas MHC • Coestimuladores – Estímulos distintos a la interacción entre péptido- MHC y receptor de célula T, necesario para la respuesta completa de la célula T.
  • 26. Receptor de linfocito T y moléculas accesorias
  • 27. Moléculas accesorias de linfocitos T