FARMACOLOGÍA Y TRATAMIENTO DE LA ANEMIA PERIOPERATORIA. HIERRO, EPOR, ANDRÓGENOS, ANTIHEPCIDINA PRIMER PILAR PATIENT BLOOD TRANSFUSIÓN “Curso de actualización en patient blood management”. Taller CASTYM (Control Avanzado del Sangrado en Trauma y Cirugía Mayor) CURSOS EXTRAORDINARIOS UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA

1. Curso de actualización en patient blood management.
Taller CASTYM (Control Avanzado del Sangrado en
Trauma y Cirugía Mayor)
Tratamiento farmacológico de la
anemia perioperatoria
José Pavía Molina
Dpto. Farmacología
Facultad de Medicina
Málaga (España)

2. 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0
0
10
20
30
Male Female
6.0%
8.7%
1.5%
12.2%
4.4%
6.8%
7.8%
8.5%
15.7%
10.3%
26.1%
20.1%
1-16 17- 49 50 - 64 65 - 74 75 - 84 85+
Age group (years)
Percentwhohaveanemia
26,372 individuals
WHO criteria
Prevalencia de anemia

3. Anemia
Pérdida eritrocitos Producción eritrocitos Hb
 Estudio farmacológico de aquellos factores cuya carencia
produce anemia de carácter deficitario:
Factores antianémicos
Factores de crecimiento hemopoyético
Suministro O2 tejidos
Principales causas de la anemia

4. Requerimientos para la eritropoyesis

5. Principales causas de la anemia

6. El hierro: elemento esencial para la vida

7. El hierro: elemento esencial para la vida

8. Hierro corporal total: 3-4 g (40-50 mg/kg)
Indispensable para el transporte de oxígeno (Hb, Miob)
Participa en numerosos procesos de oxidación-reducción:
• Enzimas del ciclo de Krebs
• Respiración celular
• Transportador de electrones en los citocromos
Está presente en numerosas enzimas involucradas en el
mantenimiento de la integridad celular:
• Catalasas
• Peroxidasas
• Oxigenasas
Facilidad para promover la formación de compuestos
tóxicos altamente reactivos (daño oxidativo):
• Metabolismo controlado por un potente sistema regulador
El hierro: elemento esencial para la vida

9. El hierro: elemento esencial para la vida

10. El hierro: elemento esencial para la vida

11. Hierro corporal: contenido y distribución
Depósitos
1500 mg
Recirculación
20-30 mg/día
Absorción
1-2 mg/día
2000 mg
3 mg
300 mg
Pérdidas
1-2 mg/día
10-20 mg/día
Muñoz et al. Anemia 2008; 1:47-60
Absorción
1-2 mg/día

12. Status férrico y riesgo cardiovascular
Hierro corporal: ni demasiado ni demasiado poco
Sobrecarga de hierro
Deficiencia de hierro

13. Absorción intestinal del hierro
TRANSFERRIN

14. Depósitos
1500 mg
Recirculación
20-30 mg/día
Absorción
1-2 mg/día
2000 mg
3 mg
300 mg
Pérdidas
1-2 mg/día
10-20 mg/día
Muñoz et al. Anemia 2008; 1:47-60
Recirculación
20-30 mg/día
Pérdidas
1-2 mg/día
Hierro corporal: contenido y distribución

15. Metabolismo del hierro: recirculación
HepatocitosHepatocitosMacrófagosMacrófagos

16. Captación celular y utilización del hierro
Fe2+
Hem
↑
Mitochondria
↑
Fe 2+
→ Enzimes
↑↓
Ferritin
↓
Hemosiderin
Bone
marrow
Muscles
Non-
erythroid
cells

17. Metabolismo del hierro: hepdicina
Hepcidin
Iron stores
Transferrin saturation
Inflamation
Iron deficency
Erythroid activity Hepcidin

18. Metabolismo del hierro: hepdicina

19. Metabolismo del hierro: hepdicina
Liver
(Hepatocytes)

20. Preparados de hierro oral
Producto
Nombre
comercial
Cantidad (mg)
Hiero
elemental (mg)
Dosis (mg)
Sulfato ferroso Tardyferon®
Ferogradumet®
256,30
525
80
105
80-200
Sulfato ferroso anhidro + ác. fólico Bialfer® 200 90 90
Hiero bisglicinato quelado (Fe2+
) Cheltin® 300 60 60-120
Gluconato ferroso Losferron®
Poderferric®
695 80 80-240
Fumarato ferroso + ác. fólico Foliferron® 200 100 100-200
Protein succinilato (Fe3+
) Ferplex®
Ferrocur®
Lactoferrina®
800 40 40-80
Ferrocolinato (hierro citrato, Fe3+
) Podertonic® 500 56,3 56,3-112,6
Hierro polimaltosa (Fe3+
) Ferran®
Maltofer®
172,4 50 150
Hierro heme polipeptídico Proferrin® 12 12 12-36

21. Liberación de hierro desde macrófagos y saturación de transferrina
Normal Inflamación
Depósito de Fe Depósito de Fe
Fe-
transferrina
Fe-
transferrina
Hierro intravenoso y saturación de transferrina
Compuesto liberación lenta Compuesto liberación rápida
Liberación de hierro desde macrófagos y saturación de transferrina
Normal Inflamación
Depósito de Fe Depósito de Fe
Fe-
transferrina
Fe-
transferrina
Hierro intravenoso y saturación de transferrina
Compuesto liberación lenta Compuesto liberación rápida
Hierro liposomado oral
Células M
Vasos
linfáticos
Macrófagos Transferrina
Preparados de hierro oral: Hierro liposomal

22. Preparados de hierro oralPreparados de hierro oral: Hierro liposomal

23. Preparados de hierro oral: Hierro liposomal

24. SIDERAL R.M.
(Iron Pyrophosphate, Lecithin, Sucrester)
Triple absorption pathway
Fe3+ FeONP
(≈200 nm)
<10%
Hepcidin-dependent
>90%
Hepcidin-independent
Prof. Ylenia zambito
Pisa
Better
tolerance
Increased
adherence
Higher
bioavailability
Preparados de hierro oral: Hierro liposomal

25. Sucrosomial iron anaemic IBD patients
Dr. Guillermo Bastida
Valencia
Oral sucrosomial iron represents a safe and efficacious alternative
to IV iron for IBD patients with mild-to-moderate IDA who are
intolerant oral iron salts
• Tolerability & safety (Excellent)
• Recovery of Hb (Normal level 33%)
• Quality of life (EuroQoL: 61.2 → 66.8)
• Adherence (> 90%) & acceptability (>80%)
Baseline Week 4 Week 12
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
TSAT(%)
Baseline Week 4 Week 12
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Ferritin(ng/mL)
Baseline Week 4 Week 12
0
2
4
6
8
10
12
Haemoglobin(g/dL)
41 patients intolerant
to iron salts
Preparados de hierro oral: Hierro liposomal

26. Sucrosomial iron after bariatric surgery
Dr. Andrea Ciudin
Barcelona
Oral sucrosomial iron may represent an excelent alternative to IV
iron for maintenance treatment in bariatric surgery patients with
iron deficiency
Month -3 Montth 0 Month +3
0
2
4
6
8
10
12
14
IV iron sucrose Sucrosomial iron
Haemoglobin(g/dL)
Month -3 Montth 0 Month +3
0
20
40
60
80
100
120
IV iron sucrose Sucrosomial iron
Ferritin(ng/mL)
Month -3 Montth 0 Month +3
0
5
10
15
20
25
IV iron sucrose Sucrosomial iron
TSAT(%)
3 months
Fe iv Sucrosomial Iron 28mg/day
3 months
Fe iv
Month -3 Month 0 Month +3
ENDEND
Venofer® 300mg
Venofer® 300mg
Venofer® 300mg
Fe iv
Preparados de hierro oral: Hierro liposomal

27. Preparados de hierro oral
Absorción:
Comida Heme
Sales ferrosas
Sales férricas (+) vit.-C ROS
Inflamación intestinal (-)
Biodisponibilidad:
Eritrocito
 Medida cuantificable de la proporción de hierro total que se
absorbe y es metabolizado, es decir, que se incorpora a Hb o
se almacena unido a ferritina
 Análisis farmacodinámicos que informen sobre la eficacia
de los preparados basados en el cálculo de la concentración
de hierro en el eritrocito

28. Preparados de hierro oral
Ekenved et al., Scand J Haematol 1976; 17(Suppl. 28): 31-49

29. 1. Ferrous salts (Sulphate)
2. Correction phase: 50 –100 mg/day oral (1-2 months)
3. Deposits: 50 –100 mg/day oral (3 months)
4. Alternative: ferric, heme or liposomal oral compounds or IV iron.
5. Treatment goals:
• Hb normalization (>13 g/dl ♂, >12g/dL ♀)
• Ferritin >50 ng/mL ♂, >30 ng/mL ♀
• Chronic anaemia (hypermenorrhea): manteinance 60 mg/day, a
week per month
Oral iron supplements
Preparados de hierro oral

30. Preparados de hierro oral
Interacción con medicamentos:
 Antiácidos, (-) H2, (-) bomba de protones, colestiramina
 Tetraciclinas, quinolonas, micofenilato de mofetilo, bifosfonatos,
penicilamina, hormonas tiroideas, levodopa, carbidopa, α-metildopa
 Cloranfenicol
 AINES
Efectos adversos:
 Síntomas GI (dosis-dependientes)
Contraindicado: úlcera activa
Comida, formulaciones ( absorción/ tolerancia) *
 Hipotensión, dolor abdominal, edema periférico, disgeusia, alteración
sist. inmunológico, eritema, rash cutáneo, prurito, broncoespasmo
 Coloración heces
 Excipientes
* Comida: no afecta absorción hierro heme - hierro polimaltosa

31. Preparados de hierro parenteral
IM IVNo recomendada
Absorción incompleta
Dolor
Sarcoma
Decoloración piel
Primeros preparados muy tóxicos
Actualidad: coloides *
oxihidróxido de hierro trivalente
carbohidratos
* Estructura matricial: hierro isomaltosido-1000

32. Clasificación tipos de hierro IV

33. Tipo
Propiedades
cinéticas
Propiedades
termodinámicas
Peso
molecular
PM (kD)
Parámetros de
degradación
(k*103
) a
θ= 0.5 (min–1
)
Producto
I Robusto Fuerte >100 15–50 Hierro carboximaltosa
Hierro dextrano BPM
Hierro isomaltosa
Ferumoxytol
II Semi-
robusto
Moderadamente
fuerte
30–100 50–100 Hierro sacarosa
III Lábil Débil <50 >100 Hierro gluconato
IV Mezcla Mezcla <50 (variable) Complejo de hierro
sacarosa/gluconato
Clasificación tipos de hierro IV
Reactividad = Toxicidad
Profármacos
< tasa liberación> PM
RES ROS
Captación Previene

34. Características preparados de hierro IV
Producto
Hierro
sacarosa
(H.S.)
Hierro
gluconato
Hierro
dextrano
BPM
Hierro
carboximaltosa
Hierro
isomaltosido
1000
Ferofuximol
Nombre
comercial
Venofer®
Feriv®
H.S. FME®
H.S. Normon®
Ferrlecit® Cosmofer® Ferinject® Monofer® Rienso®
Peso
Molecular(kD)
30-60 289-440 165 150 150 750
Vida media (h) 6 1 20 16 20 15
Donación
directa a Tf
(% dosis adm)
4-5 5-6 1-2 1-2 <1 <1
Contenido
hierro (mg/dL)
20 12.5 50 50 100 30
Dosis única
máxima (mg)
200-300 125 20mg/kg 20mg/kg (máx.
1g - 1 infusión)
20mg/kg 510

35. Cinética de eliminación tipos de hierro IV
< tasa aclaramiento> PM
Geisser. Pharmaceutics 2011; 3: 12-33

36. Preparados de hierro parenteral
Efectos adversos y seguridad:
 Toxicidad por producción de ROS (reactividad)
 Reacciones anafilácticas graves (cubierta de carbohidratos)
Hierro dextrano APM obsoleto
Recomendaciones para profesionales sanitarios (AEMPS):
- Acceso inmediato tto. de emergencia reacciones de hipersensibilidad
- No administración dosis de prueba (vigilar al paciente 30 min tras adm.)
- Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a sus componentes o
que han sufrido reacciones de hipersensibilidad graves a otros preparados
- Precaución si alergia a medicamentos o enf. inmunológica o inflamatoria
- Utilizar en el embarazo si son claramente necesarios (2º y 3º trimestre)

37. Preparados de hierro parenteral

38. Kautz et al. Nature Genetics (2014) doi:10.1038/ng.2996
Macrófago
Sangrado
Eritropoyetina
JAK2-STAT5
EPO
Eritroferrona
(ERFE)
Supresión
hepcidina
Aumento
disponibilidad
de hierro
Eritroblasto
Eritroferrona (ERFE):
regulador eritroide del Fe
Efecto del sangrado y la
eritropoyetina sobre la producción
de eritroferrona por eritroblastos
Inhibidores de la síntesis de Hepcidina

39. Inhibidores de la síntesis de Hepcidina
Fam123b
(Matriptase-2)

40. Inhibidores de la síntesis de Hepcidina
• Is erythroferrone exclusively relevant in situations of profound
increases in erythropoiesis, or does it likewise regulate hepcidin
during smaller fluctuations in erythroid mass?
• Is erythroferrone essential for hepcidin suppression during iron
deficiency anemia?
• How do the previously described mechanisms of hepcidin control
interact with erythroferrone to orchestrate erythropoiesis-mediated
regulation of iron homeostasis?
• Although initial experiments in mice suggest a crucial role for
Fam132b in hepcidin suppression by erythropoiesis, whether the
system is entirely nonredundant, or whether other hepcidin
suppressors also exist, remains to be determined.
Eritroferrona (ERFE): regulador eritroide del Fe
Pasricha et al Annu Rev Nutr. 2016

41. Efectos de la administración de vitamina D en humanos sanos
Bacchetta et al. J Am Soc Nephrol 2014
Posible mecanismo de acción
Vit D baja Vit D normal
Inhibidores de la síntesis de Hepcidina

42. Vitamin D mechanism of action
Zughaier et al. J Clin Transl Endocrinol. 2014
Inhibidores de la síntesis de Hepcidina
• Vitamin D (1,25(OH)2D3) is associated with decreased hepcidin and increased
ferroportin mRNA expression in THP-1 cells exposed to LPS.
• Vitamin D (1,25(OH)2D3) is associated with increased expression of NRAMP1,
the endosomal iron transporter.
• Vitamin D lowers inflammatory cytokines release from LPS-stimulated
macrophages in vitro.
• Vitamin D effects on hepcidin concentrations in patients with stages 2 and 3
CKD.

43. Antagonistas de la hepcidina en fase de
investigación o desarrollo clínico
Ganz. Physiol Rev 2013; 93: 1721-1741
Antibodies
Spiegelmers
Inhibidores de la acción de Hepcidina

44. Nemeth. Blood 2013; 122: 2929-2931
Keegan et al. Blood 2013; 122: 3054-3061
Ac monoclonales anti-hepcidina

45. Keegan et al. Blood 2013; 122: 3054-3061.
Días
Hierrosérico(µg/dL)
Semana 1 Semana 4
Modulación de los niveles de hierro sérico mediante la
administración semanal de 12B9m IV en primates
Ac monoclonales anti-hepcidina

46. NOXXON Pharma
• Un Spiegelmer (del alemán spiegel "espejo") es un oligonucleótido artificial
construido a partir de unidades de L-ribosa y así llamado por ser una imagen
de espejo de oligonucleótidos naturales
Spiegelmers: tecnología

47. NOXXON Pharma
Su utilidad como medicamentos está siendo actualmente
comprobada en diversos ensayos clínicos.
Spiegelmers: características

48. Steinbicker AU. Blood 2014; 124: 2618-2619.
Spielgermers anti-hepcidina: Lexaptepid

49. Spielgermers anti-hepcidina: Lexaptepid
Van Eijk et al. Blood 2014; 124: 2643-2646.
Spielgermers anti-hepcidina: Lexaptepid

50. 1. Tratamiento de la enfermedad de base
2. Transfusión sanguínea
3. Agentes estimuladores de la eritropoyesis
4. Suplementos de hierro:
 Hierro intravenoso
 ¿Hierro oral?
5. Modulación de la síntesis de hepcidina
6. Antagonistas de la hepcidina
7. Otras posibilidades
Posibilidades de tratamiento de la Anenia

51. Lin et al. Cell Reports 2014; 9:1-12
Ac monoclonales anti-VEFGR2

52. Reactualización de viejos tratamientos

53. Silverberg y cols. Nephrol Dial Transplant 2004;19:1021
 223 pacientes anémicos con ICC e IRC
 Tratamiento: EPO 10.000 UI/s sc + Venofer 200 mg/s iv
(hasta FRT 700 mg/L; Sat TFR 35% o Hb ≥13 g/dL)
 Respuesta a 4 meses: 204 (91.5%) alcanzaron una Hb ≥13 g/dL
Basal 10.1 ± 1.2
rHuEPO + Hierro (4 meses) 11.1 ± 0.8
rHuEPO + Hierro + Nandrolona
( 200mg/semana) (3 meses) 13.3 ± 0.8**
* 1 excluido por rash a la 24 h primera inyección
**(p<0.01)
No respondedores = 19* Hb (g/dL)
Reactualización de viejos tratamientos

54. Ganz. Physiol Rev 2013; 93: 1721-1741
Futuras áreas de investigación

55. Factores antianémicos: Á. fólico y Vit. B12

56. Factores antianémicos: Á. fólico y Vit. B12
Ac. Fólico-B9 Cobalamina-B12
Anemia macrocítica
Deficiencia
Defectos tubo neural Alteraciones
psiquiátricas y neurológicas
único principio activo, asociadas, hierro,
complejos multivitamínicos, formulaciones
multivitamínicas con minerales
Ac. Fólico
Ácido folínico
Hidroxicobalamina
Cianocobalamina

57. Factores antianémicos: Ácido fólico
Efectos adversos:
 No presenta toxicidad
 Descartar coexistencia déficit vitamina B12 (alteraciones neurológicas)
 Fortificación de alimentos (B9 y B12)
Indicaciones y dosificación:
 Anemia megaloblástica folato-deficiente:
vía oral 5 mg/d 4 meses / mantenimiento: 5 mg/semana
profilaxis anemia embarazo: 0.5-1 mg/d
vía parenteral (-) absorción
 Profilaxis aparición defectos tubo neural:
5-10 mg/d 4 semanas antes concepción y 3 meses siguientes
 Toxicidad terapia citotóxica MTX o 5-FU: vía parenteral
 Sobredosificación antifolatos (cotrimoxazol, pirimetamina) vía parenteral

58. Factores antianémicos: Vitamina B12
Efectos adversos:
 No presenta toxicidad
 K+
 Shock anafiláctico y angioedema (vía parenteral)
 Hipertensión transitoria (IV)
Indicaciones y dosificación:
 Anemia megaloblástica B12-deficiente:
IM 1 mg/semana 4-6 semanas / mantenimiento: 1 mg/mes
IV contraindicada vía IM (AC)
vía oral 500-1000 mg/d (vegetarianos estrictos)

59. Factores antianémicos: Vitamina B12

60. Factores de crecimiento hemopoyético
Incremento
masa eritrocitaria
Células intersticiales
peritubulares riñón
Incremento Hb
Hipoxia / descenso
masa eritrocitaria
Síntesis y liberación
eritropoyetina
Células progenitoras
eritroides médula ósea
Sensor O2 renal
(+)
EPO (+ R)

61. Incremento
masa eritrocitaria
Células intersticiales
peritubulares riñón
Incremento Hb
Hipoxia / descenso
masa eritrocitaria
Síntesis y liberación
eritropoyetina
Células progenitoras
eritroides médula ósea
Sensor O2 renal
Factores de crecimiento hemopoyético
(+) (-)
XX

62. Factores de crecimiento hemopoyético

63. Factores de crecimiento hemopoyético

65. Factores de crecimiento hemopoyético

66. Factores de crecimiento hemopoyético

67. Clasificación y características de AEES
Tipo Formulación
Nombre
comercial
Vida media
IV/SC (h)
Unión al
receptor
1ª generación Epoetina α
Epoetina β
Eprex®
NeoRecormon®
6,8/19,4
8,8/24,2
+++
2ª generación Darbepoetina α Aranesp® 21/49 +++
3ª generación metoxipolietilenglicol
epoetina β (C.E.R.A.)
Mircera® 133/137 +
+ baja afinidad; +++ elevada afinidad
Epoetina de origen Formulación Nombre comercial
Eprex® Epoetina α
Epoetina α
Epoetina α
Epoetina ζ
Epoetina ζ
Binocrit®
Epoetina Alfa Hexal®
Abseamed®
Retacrit®
Silapo®
Epoetina β Epoetina θ Eporatio®

68. AEES
Indicaciones y dosificación: SC / IV
 Anemia en insuficiencia renal crónica:
Epoetinas α y β (r-HuEPO): corrección: 50-100 UI/kg 2-3/semana
mantenimiento: 75-300 UI/kg 1/semana
Darbepoetina α: corrección: 0,45 g/kg 1/semana
mantenimiento: 0,75 μg/kg 1/2-3 semanas
C.E.R.A.: corrección: 0,6 μg/kg 1/15d
mantenimiento: 1,2 μg/kg 1/mes
 Requerimientos transfusionales (cirugía):
r-HuEPO: 600 UI/kg/ 2/semana 3 semanas previas
300 UI/kg: 1/10d previos - 1/intervención -1/4d después
 Anemia refractaria a dosis adecuadas de hierro IV
 Anemia paciente oncológico*: r-HuEPO: 450 UI/kg/semana
Darbepoetina α: 2,25 μg/kg/semana
 Prematuros

69. AEES
Efectos adversos:
 Cardiovasculares: trombosis, hipertensión arterial
 Reacciones de hipersensibilidad, erupción cutánea
 Dolor lugar de administración
 Aplasia pura células rojas (anti-EPO)
 Paciente oncológico: progresión tumoral (EPO-R)
Interacción con medicamentos:
 Sustancias que se unen a eritrocitos (ciclosporina, tacrolimus)
monitorización plasmática

70. Curso de actualización en patient blood management.
Taller CASTYM (Control Avanzado del Sangrado en
Trauma y Cirugía Mayor)
Tratamiento farmacológico de la
anemia perioperatoria
José Pavía Molina
Dpto. Farmacología
Facultad de Medicina
Málaga (España)
GRACIAS POR SU ATENCIÓN