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Características bioquímicasNepom et al. (1987) estudiaron el mecanismo de la susceptibilidad exagerada a la IDDM en DR3/DR...
PatogenesiaPacientes diabéticos tipo 1 tienen respuestas disminuidas de células T después de la activación. Por análisis d...
mieloide dendríticas se disminuyó en todos los miembros de la familia. Stechová et al. (2012) concluyeron queesta familia ...
una tabla de riesgo a los familiares sobre la base de las hipótesis anteriores. Barbosa et al. (1978) también llegóa la co...
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(100% si el anticuerpo sujetos positivos posteriormente se probaron para ICA), así como el 4,7% de losfamiliares con un au...
176730 ). Este polimorfismo ( Bell et al., 1981 ) surge de un número variable de repetidas en tándem (VNTR)14-bp oligonucl...
6p21), ligamiento significativo se confirmó en la región del gen de la insulina en 11p15 (IDDM2; 125852 ) yestableció a 11...
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proporcionaron evidencia nominal de replicación. Una región en el 1q32.1 representado por SNP rs3024505(combinado P = 1,9 ...
(a) para todos los demás alelos.) Se estima penetrancia para el genotipo homocigoto para S (d) del 71% y parael heterocigo...
susceptibilidad a la DMID intervalo de 190 kb entre TAP1 y HLA-DQB1. En un enfoque de dos etapas paramapeo fino, Herr et a...
en la manifestación de la diabetes tipo II. Entre 695 familias con más de un paciente con diabetes tipo II, 100(14%) tambi...
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  1. 1. TEXTODescripciónEl tipo de diabetes mellitus llamado IDDM es un trastorno de la homeostasis de la glucosa que se caracterizapor la susceptibilidad a la cetoacidosis en ausencia de terapia con insulina. Se trata de una enfermedadautoinmune genéticamente heterogéneo que afecta aproximadamente el 0,3% de la población caucásica (Todd, 1990 ). Los estudios genéticos de la IDDM se han centrado en la identificación de loci asociados conuna mayor susceptibilidad a este fenotipo multifactorial. El fenotipo clásico de la diabetes mellitus es lapolidipsia, polifagia, poliuria y que resultan de la hiperglucemia inducida por diuresis osmótica y la sedsecundaria. Estos trastornos resultar en complicaciones a largo plazo que afectan a los ojos, riñones, nervios yvasos sanguíneos.Características clínicasLa diabetes mellitus término no está definido con precisión y la falta de consenso en los criterios dediagnóstico ha hecho su análisis genético difícil. La diabetes mellitus se clasifica clínicamente en 2 formasprincipales de la enfermedad primaria, diabetes dependiente de insulina mellitus (DMID) y diabetes noinsulino-dependiente diabetes mellitus (NIDDM; 125853 )., y formas secundarias relacionadas con trastornosde gestación o médica aparición del fenotipo es IDDM piensa que requieren un fondo de predisposicióngenética y la interacción con otros factores ambientales. Rotter y Rimoin (1978) la hipótesis de que hay almenos 2 formas de IDDM: un B8 (DR3)-asociado forma caracterizada por autoinmunidad pancreática, y unaforma asociada a B15 caracterizado por la respuesta de anticuerpos a la insulina exógena. Curiosamente, losDR3 y DR4 alelos parecen tener un efecto sinérgico sobre la predisposición a la IDDM basándose en el granaumento del riesgo observado en personas que tienen tanto el B8 y B15 antígenos ( Svejgaard y Ryder, 1977 ).Rotter y Rimoin (1979) la hipótesis de una forma combinada. Tolins y Raij (1988) citan la evidencia clínica yexperimental para apoyar la idea de que los pacientes con DMID en quien nefropatía diabética (vea 603933 )con el tiempo desarrolla pueden tener una predisposición genética a la hipertensión esencial. Gambelunghe etal. (2001) observó heterogeneidad de las características clínicas e inmunológicas de DMID en relación con laedad de inicio de síntomas clínicos. IDDM infancia se caracteriza por un inicio repentino y cetosis y se asociacon HLA-DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 y una alta frecuencia de la insulina y autoanticuerpos IA-2.Por otra parte, la diabetes latente autoinmune llamada del adulto (LADA) es una forma lentamente progresivade la diabetes del adulto autoinmune que es no insulino-dependiente en el momento del diagnóstico clínico yse caracteriza por la presencia de ácido glutámico decarboxilasa -65 (GAD65: 138275 ) autoanticuerpos y / oanticuerpos de células de islotes.
  2. 2. Características bioquímicasNepom et al. (1987) estudiaron el mecanismo de la susceptibilidad exagerada a la IDDM en DR3/DR4heterocigotos, y llegó a la conclusión de que su base es la formación de moléculas híbridas de la estrechamenterelacionada DQ-alfa (HLA-DQA1; 146880 ) y beta (HLA-DQB1 , 604305 ) cadenas. Las moléculas DR-alfano son polimórficos, y mixtos DR alfa-beta dímeros no daría lugar a nuevas moléculas de HLA. Por otro lado,tanto las cadenas alfa y beta de DQ son polimórficos, y un DQ alfa-beta dímero compuesto de cadenastranscomplementing sería único para un individuo heterocigoto y no se expresa en cualquiera de los padres. Enel ratón, transcomplementation como se ha demostrado estructuralmente, y epítopos recién formado en lasmoléculas híbridas resultantes para permitir una alteración de la respuesta inmune funcional diferente de la decualquiera de los padres. El humano molécula MHC de clase II codificada por DQA1 * 0102/DQB1 * 0602( denominado DQ0602) confiere susceptibilidad fuerte para la narcolepsia ( 161.400 ) pero la proteccióndominante contra la diabetes tipo I. Para dilucidar las características moleculares que subyacen a estaspropiedades contrastantes genéticos, Siebold et al. (2004) determinó la estructura cristalina de la moléculaDQ0602 en 1,8-angstrom resolución. Comparaciones estructurales homólogas a las moléculas DQ conasociaciones de enfermedades diferenciales puesto de relieve una interacción no reconocida previamente entreel volumen de la bolsa de P6 y la especificidad del bolsillo P9, lo que implica que la presentación del péptidorepertorio expandido es crítica para la protección dominante contra la diabetes tipo I. En la narcolepsia, elvolumen del bolsillo P4 parece ser central para la susceptibilidad, lo que sugiere que la presentación de unapoblación péptido específico que desempeña un papel importante.Otras característicasLa hiperglucemia, la base anormalidad metabólica en la DMID, es causada por la gluconeogénesis aumentoanormal de la glucosa y la eliminación insuficiente. Cetosis resultados de la acumulación de ácidos grasoslibres y su oxidación. McCorry et al. (2006) encontraron una asociación entre la DMID y epilepsia idiopáticageneralizada (EIG, 600,669 ) en un estudio basado en la población en el Reino Unido, entre 518 pacientes deedades comprendidas EIG 15 a 30 años, 7 también tenían IDDM. En contraste, hubo 465 pacientes de IDDMentre una cohorte de edad comparable de 150.000 individuos. Los hallazgos sugieren que la prevalencia de laDMID se incrementa en pacientes con EIG (odds-ratio de 4,4).
  3. 3. PatogenesiaPacientes diabéticos tipo 1 tienen respuestas disminuidas de células T después de la activación. Por análisis deinmunotransferencia, Nervi et al. (2000) encontraron que los niveles reducidos de CD3Z fosforilada (186.780 ) en los pacientes después de IDDM1 de células T estimulación. Análisis de inmunotransferencia,inmunoprecipitación, y densitométrico reveló redujo significativamente LCK expresión en células de sangreperiférica no estimuladas de IDDM1 los pacientes en comparación con los controles. El reducido LCKexpresión correlaciona con una menor respuesta proliferativa. Muy bajo LCK expresión también puedecorrelacionar con el HLA-DQB1 * 0201/0302 (véase 604305 ) genotipo. La microscopía confocal demostró laexpresión normal de la membrana plasmática de LCK en pacientes y controles. Moléculas de transducción deseñal aguas abajo no se vieron afectados en estos pacientes. Kent et al. (2005) examinaron las células T de losganglios linfáticos de drenaje pancreático, el sitio de los islotes de células específicas de auto-presentación deantígenos. Se clonaron las células T individuales de una manera no sesgada de páncreas ganglios linfáticos dedrenaje de los pacientes con diabetes de tipo I y de los controles no diabéticos. Un alto grado de células Texpansión clonal se observó en los ganglios linfáticos pancreáticos de pacientes diabéticos a largo plazo, perono de los controles. Las células se expandieron oligoclonally T de pacientes diabéticos con DR4, un alelo desusceptibilidad para la diabetes tipo I, la insulina reconocido Un epítopo 1-15 restringido por DR4. Kent et al.(2005) concluyeron que sus resultados identificaron la insulina reactiva, clonal ampliado las células T del sitiode drenaje autoinflamatoria largo plazo en diabéticos de tipo I, lo que indica que la insulina puede de hecho serel antígeno diana causando diabetes autoinmune. Porter y Barrett (2005) crítica síndromes monogénicas de lahomeostasis de la glucosa anormal, centrándose en 3 mecanismos:. resistencia a la insulina, defectos de lasecreción de insulina, y la apoptosis de las células beta Stechová et al. (2012) reportaron una familia concuatrillizos concebidos naturalmente monocigóticos femeninos, en los que se diagnosticó diabetes tipo 1 en 2de los cuatrillizos de forma simultánea y una tercera cuaterna fue diagnosticado como pre-diabéticos. Todaslas 4 cuatrillizos fueron positivos para autoanticuerpos anti-células de islote a GAD65 ( 138,275 ) y para IA-2( 601,773 ), lo que indica un curso anti-islote autoinmunidad en los cuatrillizos no diabéticos. Examenserológico confirmado que todos los cuatrillizos y su padre había sufrido recientemente una infección porenterovirus del serotipo EV68-81. Células inmunocompetentes de todos los miembros de la familia secaracteriza por arrays de expresión génica, enumeraciones inmune de células y ensayos de producción decitoquinas. Los datos de microarrays proporcionado pruebas de que la infección viral y IL27 ( 608.273 ) y IL9( 146,931 ) la señalización de citoquinas contribuido a la aparición de T1D en 2 de los cuatrillizos. Stechová etal. (2012) indica que la propensión de las células estimuladas inmunocompetentes de los miembros de lafamilia no diabéticos para secretar altos niveles de IFN-alfa (IFNA1; 147660 ) también corroboró suconclusión. Se observó que el número de células T reguladoras, así como las células plasmacitoides y / o
  4. 4. mieloide dendríticas se disminuyó en todos los miembros de la familia. Stechová et al. (2012) concluyeron queesta familia apoyó la hipótesis de la así llamada "fértil-campo" proponer que la predisposición genética a laautoinmunidad anti-islote, si fertilizado y preciptated por una infección viral, los resultados en toda regla ladiabetes tipo 1.HerenciaIDDM exhibe 30 a 50% de concordancia en los gemelos monocigóticos, lo que sugiere que el trastorno esdependiente de factores ambientales, así como genes. El riesgo promedio para sibs es 6% ( Todd, 1990 ).Hipótesis recesiva, dominante y multifactorial se han presentado, así como "susceptibilidad" hipótesis ( Rotter,1981 ). Las influencias genéticas y ambientales en IDDM fueron revisados por Craighead (1978) . Por logeneral, la enfermedad genética de la forma más grave de trastorno muestra la más clara base genética. Portanto, es sorprendente encontrar que la genética de la IDDM es menos clara que la de la DMNID. Laconcordancia en la DMNID fue del 100% para los gemelos idénticos que en el caso índice había inicio de ladiabetes después de los 45 años, y casi la mitad tenía un padre diabético, mientras discordancia fue encontradoen la mitad de las parejas con un inicio más temprano, algunos de los cuales tenían antecedentes familiares dela diabetes ( Tattersall y Pyke, 1972 ). Nilsson (1964) comentó sobre la dificultad de distinguir la herenciadominante y recesiva cuando la frecuencia génica es alta. Se considera herencia autosómica recesiva a ser másprobable, con una frecuencia génica de aproximadamente 0,30 y una penetrancia vida útil de aproximadamente70% para los machos y 90% para las hembras. Una frecuencia de gen de aproximadamente 0,05 y unapenetrancia del 25 al 30% sería necesario para dar cuenta de las conclusiones sobre una hipótesis dominante.Hodge et al. (1980) propuso un modelo 3-alelo basado en un locus de susceptibilidad (S) estrechamentevinculado con el complejo HLA. Thomson (1980) sostuvo un modelo 2-locus. Consulte 125850 para un claroejemplo de un tipo autosómico dominante de diabetes mellitus:. madurez de aparición de diabetes de losjóvenes (MODY) Cudworth y Woodrow (1975) encontró que el riesgo relativo de DMID fue de 2,12 paraHLA-A 8 y 2,60 para W15 . Rubinstein et al. (1977) encontraron que los hermanos diabéticos compartieronsus genes HLA con una frecuencia significativamente mayor, lo que lleva a postular un gen recesivo ligado alHLA (y específicamente a HLA-D como se indica en 3 casos informativos con la recombinación dentro de laHLA). Se estima que la penetrancia del 50% porque la mitad de los hermanos HLA-idénticos de los casosíndices eran diabéticos. Esta conclusión encaja con las observaciones publicadas de 6-10% de riesgo a loshermanos de los pacientes cuando ambos padres son normales. Como un apéndice de su papel, que presenta
  5. 5. una tabla de riesgo a los familiares sobre la base de las hipótesis anteriores. Barbosa et al. (1978) también llegóa la conclusión de que la DMID es una recesiva, con 50% de penetrancia y con vinculación a HLA (theta =0,13, lod = 3,98) sobre la base del estudio de 21 familias con 2 o más hermanos afectados y padres normales.Vadheim et al . (1986) señala que varios estudios sugieren una mayor incidencia de DMID entre ladescendencia de los varones afectados que entre los de las hembras afectadas. Para probar la hipótesis de quela transmisión diferencial por el padre de genes predispuestos a la diabetes pueden explicar este fenómeno,Vadheim et al. (1986) examinaron de padres a hijos transmisión de haplotipos HLA y alelos DR en 107núcleos familiares en los que un niño había IDDM. Se encontró que los padres con un alelo DR4 fueronsignificativamente más propensos a transmitir este alelo a sus niños diabéticos o no diabéticos que eran madrescon un alelo DR4. No hay diferencia entre los padres se observó para el HLA-DR3, sin embargo, DR3 setransmitió significativamente más que 50% del tiempo a partir de cualquiera de los padres. Field et al. (1986)volvió a confirmar el hecho de que la distribución de haplotipos HLA por 2 hermanos con diabetes mellitusfue mayor en comparación con las expectativas mendelianos. Considerando que el intercambio de genes GM-región no era diferente de las expectativas mendelianos en el total de la muestra, las parejas afectadas quecompartían dos haplotipos HLA mostraron significativamente mayor intercambio de genes GM-región.MacDonald et al. (1986) estudiaron familias con DMID en padres e hijos. La proporción de padres diabéticosque transmiten a la descendencia DR4 diabética (78%) fue significativamente mayor (p menor que 0,001) quela frecuencia de los genes de DR4 en la población diabética general (43%). La proporción de los padres nodiabéticos que DR4 transmitidos a la descendencia diabética (22%) no fue significativamente diferente de lafrecuencia de genes en la población no diabética pero significativamente menor (P menor que 0,05) que lafrecuencia del gen en la población general IDDM. Esto fue tomado para indicar un fuerte efecto dominante deDR4. La proporción de los padres no diabéticos que transmiten DR3 fue similar a la frecuencia del gen deDR3 en la población diabética general, pero fue significativamente más alta que la frecuencia del gen de DR 3en la población no diabética (15%, p inferior a 0,005). El porcentaje de la descendencia diabéticos que fueronDR3/DR4 (35%) era idéntica a la de la población general de IDDM (35%). MacDonald et al. (1986) interpretaesto como que DR3 juega un papel la mejora, con DR4 en el papel principal. Thomson et al. (1988) analizaronlos resultados de 11 estudios que incluyeron 1.792 probandos caucásicos con IDDM. Frecuencias genotípicasde antígeno en los pacientes, la transmisión de padres afectados a los niños afectados, y las frecuenciasrelativas de HLA-DR3 y DR4-pacientes homocigotos todo indica que DR3 predispone en un "recessive-DR4y como en un" dominant-como o moda intermedio , después de tener el efecto sinérgico de los 2 tipos deHLA. DR2 mostró un efecto protector, DR1 y DRw8 mostraron efectos predisponentes, y DR5 mostraron unefecto protector leve. Encontraron pruebas de que sólo subconjuntos de DR3 y DR4 son predisponentes. Lapresencia o ausencia de Asp en la posición 57 del gen DQ-beta ha demostrado ser insuficiente por sí mismapara explicar la herencia de la IDDM. Sugirieron que las características distintivas de la predisposición DR3 yDR4 asociada asociada a aún no se han identificado a nivel molecular. Usando un conjunto de hermanosriesgo del 6%, Thomson et al. (1988) estima que los riesgos para los que comparten 2, 1, 0 o haplotipos son
  6. 6. 12,9%, 4,5%, y 1,8%, respectivamente. El riesgo más alto sib fue del 19,2% para los hermanos que comparten2 haplotipos con un probando DR3/DR4. Campo (1988) poner en perspectiva este estudio con una discusiónde otros factores, incluyendo factores no genéticos. Sheehy et al. (1989) concluyó asimismo que lasusceptibilidad a la diabetes se define mejor mediante una combinación de HLA-DR y los alelos HLA-DQ. Enun estudio de 266 pacientes no relacionados blancas con IDDM, Baisch et al. (1990) amplió la evaluación dela función de HLA-DQ alelos en la susceptibilidad a la enfermedad. Se utiliza alelo-específicas sondas deoligonucleótidos y PCR para estudiar HLA-DQ cadena beta-alelos. Dos conclusiones principales surgieron. Enprimer lugar, HLA-DQw1.2 era de protección, sino que se encuentra en sólo el 2,3% de los pacientes condiabetes ID y el 36,4% de los controles. Esta fue la "protección dominante", es decir, no importa lo que otroalelo estuvo presente. En segundo lugar, HLA-DQw8 aumentado el riesgo de DMID y el efecto fue una desusceptibilidad dominante excepto que las personas que se encontraban HLA-DQw1.2/DQw8 tenían unriesgo relativo de 0,37, lo que demuestra que el efecto protector de HLA-DQw1.2 predominó sobre el efectode HLA-DQw8. Segall y Bach (1990) examinó la importancia de estos hallazgos. Véase también la revisión deTodd (1990) . El Grupo EURODIAB Ace Estudio y la EURODIAB Ace Subestudio 2 Grupo de Estudio(1998) estudiaron las características de tipo familiar, la diabetes mellitus, es decir, los casos en que sediagnostica más de un afectado de primer grado antes de cumplir los 15 años. Se utilizaron datos de una redinternacional de registros de base poblacional y de un estudio de casos y controles realizado en 8 centros de lared. Se encontró una asociación positiva entre la tasa de incidencia en la población de la diabetes tipo I y laprevalencia de la diabetes tipo I en los padres de niños afectados. Una asociación similar se observó con laprevalencia en los hermanos, pero la asociación con la prevalencia en mujeres fue más débil y no significativa.Los resultados combinados de todos los centros mostraron que una mayor proporción de padres (3,4%) de losniños afectados habían diabetes tipo I que las madres (1,8%) que dan una razón de riesgo de 1,8. Las niñasafectadas tenían más probabilidades de tener un padre con diabetes tipo I que los varones afectados, pero nohubo pruebas de un hallazgo similar para las madres o hermanos. Tipo familiar que los pacientes con diabetestenían una edad más temprana de inicio de síntomas que los pacientes no familiares. Krischer et al. (2003)determinaron el grado en que las diferentes estrategias de cribado podría identificar una población dediabéticos familiares de una persona afectada con diabetes tipo 1 que tuvieron 2 o más marcadoresinmunológicos del grupo que consiste de anticuerpos de células de islotes (ICA), autoanticuerpos microinsulin(MIAA), GAD65 ( 138275 ) autoanticuerpos (GAA), y ICA512 ( 601773 ) autoanticuerpos (ICA512AA). Ladetección de cualquiera de los 3 anticuerpos garantiza que todos los múltiples anticuerpos positivos sujetosfueron detectados. La detección de anticuerpos dos a la vez y las pruebas para los anticuerpos restantes entreaquellos que fueron positivos para uno obtuvo una sensibilidad del 99% para el GAA y el ICA, el 97% para elGAA y MIAA o GAA y ICA512AA, el 93% para ICA512AA y el ICA, el 92 % para MIAA y el ICA y el73% para ICA512AA y MIAA. Desde una perspectiva de laboratorio, pruebas de detección de GAA,ICA512AA, y MIAA se semiautomatizado pruebas con alto rendimiento que, si se utiliza como pantallainicial, se identifican en las pruebas de primera 67% del 2,3% de múltiples anticuerpos positivos parientes
  7. 7. (100% si el anticuerpo sujetos positivos posteriormente se probaron para ICA), así como el 4,7% de losfamiliares con un autoanticuerpo solo bioquímicos, algunos de los cuales pueden convertir a la positividad deautoanticuerpos múltiples en el seguimiento. Las pruebas de ICA entre los familiares con un anticuerpobioquímico identificaría el 33% restante de múltiples anticuerpos positivos familiares. Llegaron a laconclusión de que más seguimiento y análisis de la evolución real de la diabetes será esencial para definir elriesgo de diabetes real en esta cohorte de gran tamaño.MappingGeneral deClerget-Darpoux et al. (1981) concluyó que los datos de 30 familias multiplex mejor equipado de un modelocon un gen de susceptibilidad que no estaba vinculada a que interactuó con el sistema HLA. Menores de 3diferentes modelos genéticos para la DMID, Hodge et al. (1981) encontraron pruebas de la vinculación con 2diferentes conjuntos de marcadores loci: HLA, properdina factor B, y glyoxalase-1 en el cromosoma 6, y elgrupo sanguíneo Kidd (entonces piensa que es el cromosoma 2, pero más tarde se demostró que el cromosoma18 ). Por lo tanto, 2 distintos loci de susceptibilidad a la enfermedad-puede estar implicado en la DMID, unasituación también propuestos para la enfermedad de Graves ( 275000 ). Bell et al. (1984) describió unaasociación entre IDDM y una región polimórfica en la región flanqueante 5-prima del gen de insulina (INS;
  8. 8. 176730 ). Este polimorfismo ( Bell et al., 1981 ) surge de un número variable de repetidas en tándem (VNTR)14-bp oligonucleótidos. Cuando se divide en tres clases de tamaño, una asociación significativa entre el cortode longitud (clase I) y alelos IDDM. Varios estudios no pudieron demostrar la vinculación de estos alelosVNTR a la IDDM en familias, pero esto puede ser en parte atribuible al hecho de que el alelo asociado a laenfermedad está presente en alta frecuencia en la población general. Varias enfermedades asociadas apolimorfismos fueron identificados y los límites de asociación fueron asignadas a una región de 19 kb en elcromosoma 11p15.5. Ferns et al. (1986) estudiaron a 14 familias de las cuales 13 tenían 2 casos de DMID y noencontró ninguna vinculación con loci polimórficos 5-prime en el gen de la insulina o de los tres prime-al genHRAS. Asociación con HLA se encontró de nuevo; personas que eran HLA idénticos a los probandosdiabética eran más propensos a ser diabético que los que eran no idéntico. A partir de estudios de alelocompartir en pares de hermanos afectados, Cox et al. (1988) encontraron pruebas de HLA-linkedsusceptibilidad a la IDDM pero no hay evidencia de una contribución de magnitud similar por la región de lainsulina-gen. Esta falta de estudios de la familia para demostrar la vinculación es difícil de conciliar con laasociación demostrada entre alelos en el locus VNTR en la región 5-prime del gen de la insulina en 11p ( Bellet al, 1984. ; . Bell et al, 1985 ). Donald et al. (1989) utiliza DR y DQ RFLPs para análisis de ligamiento ydemostró vinculación muy cerca de un locus de susceptibilidad a la IDDM. No se encontró evidencia deningún efecto del gen de insulina. Raum et al. (1979) encontraron un raro tipo genético de properdina factor B(F1) en el 22,6% de los pacientes con DMID pero en sólo el 1,9% de la población general. Si, como losautores sugieren, esto es una indicación de desequilibrio de ligamiento no, de asociación, algunas poblacionesno debe mostrar la relación. Basado en un estudio en ratones ( Prochazka et al., 1987 ), puede ser que los genesrecesivos correspondientes se encuentran en cromosomas 6 y 11 en el hombre; Thy1 ( 188.230 ) y los apoA1 (107.680 genes) están en 11q humanos. Mediante el uso de un método par sib afectados, Hyer et al. (1991)excluyen la posibilidad de un gen de susceptibilidad a IDDM en 11q. Lucassen et al. (1993) presentó unacomparación de la secuencia detallada de los haplotipos predominantes que se encuentran en la región de 19kb en el cromosoma 11p15.5 en una población de pacientes de IDDM francocanadienses y controles.Identificación de polimorfismos, ambos asociados y no asociados con DMID, permite una mayor definición dela región de asociación a 4,1 kb. Diez polimorfismos dentro de esta región se encontró que en fuertedesequilibrio de ligamiento entre sí y extendido a través del locus del gen de la insulina y el VNTR situadoinmediatamente 5-prima para el gen de la insulina. Estos representan un conjunto de enfermedadespolimorfismos candidatos, uno o más de lo que puede explicar la susceptibilidad a la IDDM. Uso de pares dehermanos afectados 96 y un mapa de ligamiento basado en la fluorescencia de 290 loci marcadores (promediode espaciamiento 11 cm), Davies et al. (1994) realizaron búsquedas en el genoma humano, los genes quepredisponen a la de tipo I (insulino-dependiente) la diabetes mellitus. Un total de 18 regiones cromosómicasdiferentes mostraron cierta evidencia positiva de la vinculación con la enfermedad, lo que sugiere fuertementeque la DMID se hereda de una manera poligénica. Aunque los autores determinaron que los genes no esprobable que tengan efectos como grandes como IDDM1 (en el complejo principal de histocompatibilidad en
  9. 9. 6p21), ligamiento significativo se confirmó en la región del gen de la insulina en 11p15 (IDDM2; 125852 ) yestableció a 11q (IDDM4; 600319 ), 6q ( 600,320 ), y posiblemente en el cromosoma 18. Posibles genescandidatos dentro de las regiones de unión incluyen GAD1 ( 605.363 ) y GAD2 ( 138,275 ), que codifican laenzima descarboxilasa del ácido glutámico; SOD2 ( 147460 ), que codifica la superóxido dismutasa, y el locussangre Kidd grupo. Elevación de la susceptibilidad a la IDDM región del gen de FGF en el cromosoma 11q13se informó también de Hashimoto et al. (1994) . El análisis genético de un modelo de ratón de complejo mayorde histocompatibilidad de tipo autoinmune asociada a I (dependiente de insulina), la diabetes mellitusmostraron que la enfermedad es causada por una combinación de un efecto importante en el MHC y al menos10 loci de susceptibilidad otras en otros lugares en el genoma ( Risch et al., 1993 ). En una exploración de todoel genoma de 93 familias afectadas par de hermanos del Reino Unido, Davies et al. (1994) encontraron unabase genética similar para la diabetes de tipo I humano, con un componente importante en el locus MHC(IDDM1) explicando 34% de la agregación familiar de la enfermedad. Mein et al. (1998) analizaron a otras263 familias múltiples de la misma población para proporcionar un total conjunto de datos del Reino Unido de356 familias afectadas par de hermanos. Sólo 4 regiones del genoma fuera IDDM1/MHC, que seguía siendo elúnico lugar importante detectada, no fueron excluidos, y 2 de ellos mostraron pruebas de la vinculación:10p13-p11 (máxima puntuación lod = 4,7) y 16q22 q24-(máximo lod Resultado = 3,4). Afirmaron que estas yotras nuevas regiones, incluyendo 14q12-q21 y q13-19p13, potencialmente podrían albergar enfermedad loci.Concannon et al. (1998) publicaron los resultados de una pantalla genoma de vinculación con DMID y seanalizaron los datos por métodos multipunto vinculación. Un grupo inicial de 212 pares de hermanos afectadosfueron genotipo de 438 marcadores que abarcan todos los autosomas, y un adicional de 467 pares de hermanosafectados fueron utilizados para el seguimiento de genotipado. Aparte de la relación bien establecida con laregión HLA en 6p21.3, encontraron sólo una región, ubicada en 1q y no se informó anteriormente, donde lapuntuación lod superó 3,0. Lods entre 1,0 y 1,8 fueron encontrados en otras regiones 6, 3 de las cuales habíansido reportados en otros estudios. Cox et al. (2001) informó de un genoma de exploración utilizando una nuevacolección de 225 familias multiplex con diabetes tipo I y la combinación de los datos con los de lasexploraciones del genoma anteriores ( Davies et al, 1994. ; Concannon et al, 1998. ; . Mein et al, 1998 ). Lamuestra combinada de 831 pares de hermanos afectados, todas con ambos padres genotipo, siempre y cuandoel 90% de potencia para detectar la vinculación. Tres regiones cromosómicas fueron identificados quemostraron evidencia significativa de vinculación con las puntuaciones LOD superior a 4: 6p21 (IDDM1);11p15 (IDDM2) y 16q22 q24; 4 otras regiones mostraron evidencia sugerente de vinculación con laspuntuaciones LOD de 2,2 o mayor: 10p11 (IDDM10, 601942 ); 2q31 (IDDM7, 600321 ; IDDM12, 601388 ;IDDM13, 601318 ); 6q21 (IDDM15, 601666 ) y 1q42. Los análisis exploratorios, teniendo en cuenta lapresencia de determinados genotipos HLA de alto riesgo o edades hermanos afectados "cuando aparece laenfermedad, siempre pruebas de la vinculación en varios sitios adicionales, incluyendo la supuesta IDDM8 (600.883 ) locus 6q27 en. Los resultados indicaron que gran parte de la dificultad en la diabetes tipo I mapeo degenes de susceptibilidad a los resultados de muestras inadecuadas, y señaló el valor de la colaboración
  10. 10. internacional para reunir y analizar conjuntos de datos mucho más grandes para la vinculación de lasenfermedades complejas. Paterson y Petronis (2000) utilizaron datos a partir de un estudio de ligamientogenomewide de 356 pares de hermanos afectados con diabetes tipo I para realizar análisis de ligamientoutilizando origen parental de los alelos compartidos en subgrupos basados en el sexo de los hermanosafectados y la edad de diagnóstico. Ellos encontraron que las pruebas de la vinculación con IDDM4 ocurriópredominantemente de sexo opuesto pares de hermanos y que la vinculación a un locus en el cromosoma 4q seprodujo en los hermanos donde uno fue diagnosticado antes de los 10 años y un después de la edad 10.Paterson y Petronis (2000) llegó a la conclusión de que estos métodos pueden ayudar a reducir laheterogeneidad de locus en la diabetes tipo. Utilizando el ADN de 253 familias con DMID danesas, Bergholdtet al. (2005) analizaron la región cromosómica 21q21.3-qter, que había sido previamente vinculado a la DMIDpor el Consorcio Europeo para la DMID Estudios del Genoma (2001) . Multipoint análisis de ligamiento noparamétrico mostró una puntuación máxima de 3,61 en el marcador D21S1920 (p = 0,0002), y el intervalo deuna caída 1-lod "de 6,3 Mb fue identificado entre los marcadores D21S261 D21S270 y. No se encontróasociación con el 74 SNPs en 32 genes de codificación candidatos en el intervalo caída 1-lod ". Usando 2.360marcadores de SNP en el 4,4 Mb humano complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) locus y lasadyacentes 493 kb centroméricas al MHC, Roach et al. (2006) asignan las influencias genéticas de la diabetestipo 1 en 2 muestras suecas. Ellos confirmaron estudios anteriores que muestran asociación con T1D en elMHC, lo más importante cerca de HLA-DR/DQ. En la región centromérica al MHC, se identificó un pico deasociación dentro del inositol 1,4,5-trifosfato de receptor 3 gen (ITPR3; 147267 ). El más significativo SNPúnico en esta región estaba en el centro del pico ITPR3 de asociación. La estimación de la población de riesgoatribuible de 21,6% sugiere que la variación dentro de ITPR3 refleja una importante contribución a T1D enSuecia. Dos locus análisis de regresión apoyado una influencia de la variación en ITPR3 T1D que es distintade la de cualquier gen MHC de clase II. El Wellcome Trust Case Consorcio de Control (2007) describe unestudio conjunto de asociación genómica utilizando el Affymetrix GeneChip 500K Set Mapping Array,llevado a cabo en la población británica, que examinó unas 2.000 personas y un conjunto compartido deaproximadamente 3.000 controles para cada uno de los 7 principales enfermedades. De casos y controlescomparaciones identificado 7 señales de asociación independientes en la diabetes tipo 1 en los valores de p demenos de 5,0 x 10 (-7). En un estudio de 4.000 personas con diabetes tipo 1, 5.000 y 2.997 controles, tríosfamiliares independientes de la Wellcome Trust Caso Consorcio de control (2007) estudio, Todd et al. (2007)confirmaron las asociaciones previamente reportados de rs2542151 en el gen PTPN2 ( 176.887 ) en elcromosoma 18p11, rs17696736 en el gen en el cromosoma 12q24 C12ORF30, rs2292239 en el gen ERBB3 (190.151 ) en el cromosoma 12q13, y rs12708716 en el gen KIAA0350 (CLEC16A ; 611.303 ) en elcromosoma 16p13 (p menor o igual a 10 (-9); combinado con WTCCC p menor o igual a 1,15 x 10 (-14)),dejando 8 regiones con efectos pequeños o asociaciones de falsos positivos. La asociación con rs17696736condujo a la identificación de un nonsynonymous SNP ( rs3184504 ) en el gen SH2B3 ( 605,093 ) que erasuficiente para modelar la asociación de toda la región (p = 1,73 x 10 (-21); ver IDDM20, 612520 ). Para
  11. 11. identificar los factores genéticos que aumentan el riesgo de diabetes tipo 1, Hakonarson et al. (2007) realizaronun estudio de asociación genómica en una gran cohorte pediátrica de ascendencia europea. Además deconfirmar loci identificados previamente, se encontró que la diabetes tipo 1 se asoció significativamente con lavariación dentro de un bloque de desequilibrio 233-kb de ligamiento en el cromosoma 16p13 que contiene elgen KIAA0350, que se prevé para codificar un azúcar de unión, lectina tipo C . Tres variantes no codificantescomunes de este gen ( rs2903692 , rs725613 , y rs17673553 ) en desequilibrio fuerte vinculación alcanzósignificación genómica para la asociación con diabetes tipo 1. Un desequilibrio de transmisión de pruebaposterior estudio de replicación en una cohorte independiente confirmó la asociación. Los valores de Pcombinados para estos SNPs varió de 2,74 x 10 (-5) a 6,7 x 10 (-7). Hakonarson et al. (2007) observó que elWellcome Trust Case Control de Consorcio (2007) ha identificado el gen KIAA0350 como un locus de ladiabetes tipo 1 en un estudio de asociación genómica. Smyth et al. (2008) evaluaron la asociación entrediabetes tipo 1 y 8 loci relacionados con el riesgo de enfermedad celíaca en 8.064 pacientes con diabetes tipo1, que proporcionan 3.064 2.828 familias de padres e hijos tríos y controles de 9339. Los autores encontraronuna asociación significativa entre la diabetes tipo 1 y rs1738074 en el gen en el cromosoma 6q25 TAGAP (verIDDM21, 612521 ) y confirma la asociación con rs3184504 en el gen SH2B3 ( 605,093 ) en el cromosoma12q24 (ver IDDM20, 612520 ). Cooper et al. (2008) realizaron un metaanálisis de tres estudios de asociacióngenómica, la combinación de diabetes tipo 1 británico (DM1) de casos y controles de datos ( Wellcome TrustCase Control de Consorcio, 2007 ) con T1D casos de la Genética de los riñones en el estudio de la Diabetes (Mueller et al., 2006 ) para un total de 3.561 casos y controles de 4.646. Cooper et al. (2008) encontraron apoyopara un locus previamente detectado en el cromosoma 4q27 en rs17388568 (p = 1,87 x 10 (-8); ver IDDM23,612622 ). Después de un período adicional de genotipado 6.225 casos, los controles de 6.946, 2.828 y familias,también encontraron evidencia para 4 loci de riesgo previamente desconocidas y distintas: en rs11755527 en elintrón 3 del gen BACH2 ( 605.394 ) en el cromosoma 6q15 (p = 4,7 x 10 (- 12)); en rs947474 , cerca del genPRKCQ ( 600,448 ) en el cromosoma 10p15 (p = 3,7 x 10 (-9)); en rs3825932 en el intrón 1 del gen CTSH (116,820 ) en el cromosoma 15q24 (p = 3,2 x 10 (-15)), y en rs229541 , situado entre los C1QTNF6 y SSTR3 (182,453 ) de los genes en el cromosoma 22q13 (p = 2,0 x 10 (-8)). Barrett et al. (2009) reportaron losresultados de un estudio de asociación genómica de la diabetes tipo 1, combinados en un metanálisis de 2estudios previamente publicados ( Wellcome Trust Case Control de Consorcio, 2007 ; . Cooper et al, 2008 ).El conjunto de la muestra total incluyó 7.514 casos y 9.045 muestras de referencia. Cuarenta y un genómicalugares distintos proporcionado evidencia de asociación con la diabetes tipo 1 en el metaanálisis (menos de 10P (-6)). El uso de un análisis que las comparaciones combinadas en los 3 estudios, confirmaron variasasociaciones ya se ha informado, incluyendo rs2476601 en el cromosoma 1p13.2 (P = 8,5 x 10 (-85)),rs7111341 en el cromosoma 11p15.5 (P = 4,4 x 10 (- 48)), rs2292239 en 12q13.2 (p = 2,2 x 10 (-25)), yrs3184504 en 12q24.12 (p = 2,8 x 10 (-27)). Barrett et al. (2009) Además, la prueba 27 regiones nuevas en unconjunto independiente de 4.267 casos y controles de 4463, y 2.319 familias afectadas par de hermanos. Deéstos, 18 regiones fueron replicados (P menor que 0,01, P total inferior a 5 x 10 (-8)) y 4 regiones adicionales
  12. 12. proporcionaron evidencia nominal de replicación. Una región en el 1q32.1 representado por SNP rs3024505(combinado P = 1,9 x 10 (-9)) contiene los genes de citoquinas inmunoreguladoras IL10 ( 124,092 ), IL19 (605,687 ), y IL20 ( 605619 ). La evidencia más fuerte de la relación entre éstas 27 nuevas regiones se logró ars10509540 en el cromosoma 10q23.31; ver IDDM24, 613006 . Wallace et al. (2010) utilizado para evaluar laimputación asociación con T1D a través de 2,6 millones de SNPs en un total de 7.514 casos y controles de9.405 3 existente estudios GWA ( Wellcome Trust Case Control de Consorcio, 2007 ; Cooper et al, 2008. ;Barrett et al, 2009. ). Se obtuvo evidencia de una asociación en rs941576 , un marcador en la región delcromosoma 14q32.2 impreso, para el riesgo heredado del padre de T1D (p = 1,62 x 10 (-10); proporción dealelos afecta a las transmisiones paternas materna versus = 0,75) . Wallace et al. (2010) sugirieron quers941576 , que se encuentra en el intrón 6 de la maternalmente expresado no codificante ARN gen MEG3 (605.636 ), u otra variante cercana altera la regulación de los genes candidatos vecinos funcional Dlk1 ( 176290). HLA Asociaciones IDDM, aunque la llamada inicio juvenil tipo de diabetes, tiene su inicio después de laedad de 20 años en el 50% de los casos. Caillat-Zucman et al. (1992) investigó si la asociación de IDDM conciertos alelos de HLA, bien documentado en pacientes pediátricos, también es válido para los adultos.Curiosamente, encontraron muy diferentes de HLA de clase II perfiles de genes, con un porcentajesignificativamente mayor de non-DR3/non-DR4 genotipos y un menor porcentaje de DR3 / 4 genotipos en lospacientes mayores. Aunque los non-DR3/non-DR4 pacientes presentaron clínicamente como DMID,mostraron una menor frecuencia de anticuerpos contra células de los islotes (ICA) al momento del diagnósticoy una deficiencia de insulina significativamente más leves. Estos datos (1) sugieren que estos sujetosprobablemente representan un subgrupo particular de pacientes con DMID en los que la frecuencia aumentacon la edad, (2) confirmar la heterogeneidad genética de la DMID, y (3) cuidado del sistema en laextrapolación de los conceptos genéticos derivados de IDDM infancia a la edad adulta pacientes. Nerup et al.(1974) encontraron que la IDDM (pero no NIDDM) está asociado con 2 determinados tipos de HLA-A (142.800 ) -. HLA-A8 y W15 Woodrow y Cudworth (1975) interpreta la asociación de HLA-A8 W15 y conIDDM como resultante de desequilibrio de ligamiento entre los genes de estos antígenos y un gen desusceptibilidad a la determinación de la diabetes. Para probar la relación entre HLA y un locus desusceptibilidad a esta enfermedad, Clerget-Darpoux et al. (1980) estudiaron 28 familias informativas con almenos un niño que sufre de comienzo juvenil IDDM. Las 28 familias se agruparon con el 21 de la literatura yherencia autosómica recesiva se supone. Máximo puntuaciones LOD (6,00-7,36) fueron obtenidos para lasfracciones de recombinación de 4% a 16%, de acuerdo con el nivel de penetración asume (de 90% a 10%).Estas altas estimaciones de la fracción de recombinación no son consistentes con la hipótesis de que laasociación entre la IDDM y específicos haplotipos HLA es una consecuencia del desequilibrio de unión simpleentre HLA y un locus de susceptibilidad. Spielman et al. (1980) se HLA-escribiendo sobre todos los miembrosde 33 familias, donde 2 o más hermanos tenían IDDM. Ellos interpretaron los resultados como el apoyo a lahipótesis de que, estrechamente ligada a la región HLA, existe un locus (S simbolizado por ellos) para lasusceptibilidad a la diabetes dependiente de insulina. (S (d) era su símbolo para el alelo de susceptibilidad y S
  13. 13. (a) para todos los demás alelos.) Se estima penetrancia para el genotipo homocigoto para S (d) del 71% y parael heterocigoto 6,5%. La fracción de recombinación entre S y HLA se estimó que era inferior al 3%.Rubinstein et al. (1981) analizaron tres conjuntos de datos publicados sobre HLA-mecanografiadas familiascon DMID en el que no se detectó heterogeneidad significativa. Herencia autosómica recesiva y penetranciaincompleta fueron asumidas. Un máximo puntaje LOD de 7,40 a theta = 0,05 fue encontrado. La segregaciónde los alelos HLA y GLO en pares de hermanos afectados 5 (4 de los 5 pares eran HLA idéntico y GLOdiferente-), en el que uno de los hermanos lleva un recombinante HLA-GLO, coloca el locus IDDM más cercade HLA que a GLO . Dunsworth et al. (1982) realizaron segregación compleja y análisis de ligamiento enfamilias con 182 proband IDDM al menos 1. Todas las familias han sido escritos por los antígenos HLA-B y118 para HLA-DR. El modelo recesivo mejor equipados los datos, con la estimación de máxima verosimilitudde la recombinación entre el HLA-DR y el factor de susceptibilidad a la diabetes es 0,019. Heterogeneidadsignificativa se sugirió, el más pequeño de recombinación fue para las familias cuyos probandos tenían dosalelos de alto riesgo D. Usando RFLPs del HLA-DR-alfa gen, Stetler et al. (1985) podría mostrar unaasociación más alta que la que se encontró con marcadores serológicos. Rich et al. (1987) estudiaron lavinculación de la IDDM con HLA y el factor B ( 138 470 ) en combinación con el análisis de segregación.Ellos encontraron evidencia de desequilibrio fuerte vinculación con el haplotipo B-BF-D, con DMIDprobablemente fuertemente ligado al HLA-DR. La fracción de recombinación entre el locus postuladoimportante para la DMID y HLA fue de 0 en todos los modelos. Llegaron a la conclusión de que el mejorajuste de modelo genético de susceptibilidad diabética es la de un solo locus principal con recesividad cercaen una escala de responsabilidad genética estandarizada, con una frecuencia del gen de la susceptibilidad aleloIDDM de aproximadamente 14%. Julier et al. (1991) estudiaron los polimorfismos del INS y loci vecinos enlos diabéticos al azar, las familias multiplex DMID y controles. Ellos encontraron que el HLA-DR4 positivosdiabéticos mostraron un aumento del riesgo asociado con las variantes comunes en los sitios polimórficos enun segmento de 19-kb que abarca el 5-prime INS VNTR y el tercer intrón del gen de la insulina como factorde crecimiento II ( 147 470 ). En las familias multiplex los alelos asociados con DMID de polimorfismos enesta región fueron transmitidas a la descendencia preferentemente diabético HLA-DR4 positivos de los padresheterocigotos. El efecto fue más fuerte en meiosis paterna, lo que sugiere un posible papel para la impresiónmaterna. Julier et al. (1991) sugirieron que los resultados apoyan la existencia de un gen o genes que afectan aHLA-DR4 susceptibilidad IDDM en una región 19-kb de INS-IGF2. Su enfoque puede ser útil en el mapeo deloci de susceptibilidad en otras enfermedades comunes. El hecho de que la asociación entre la IDDM y ciertosalelos HLA-DQ es incluso más fuerte que con ciertos alelos DR y que hay poca asociación con HLA-DPproporciona un límite de asociación con la enfermedad al 430 kb entre DQ y DP. En otros estudios deasociación de la enfermedad con TAP (transportador asociado con el procesamiento de antígenos) genes (170.260 ), que se asignan aproximadamente a mitad de camino entre DP y DQ, Jackson y Capra (1993)encontraron una mayor asociación de un alelo de TAP con IDDM que con cualquier sola HLA -DP alelo peroel riesgo fue menor que con HLA-DQB1 * 0302. Estos datos proporcionan nuevos límites para la
  14. 14. susceptibilidad a la DMID intervalo de 190 kb entre TAP1 y HLA-DQB1. En un enfoque de dos etapas paramapeo fino, Herr et al. (2000) evaluaron la vinculación en 385 afectados sib-pair familias utilizando 13marcadores microsatélites polimórficos iguales de tiempo que abarcan 14 Mb. La evidencia de la enfermedadse encontró asociación para D6S2444, ubicado dentro del intervalo de confianza del 95% de los 1,7 cmobtenidas por vinculación. Análisis de un adicional de 12 marcadores flanqueantes reveló una región altamenteespecífica de 570 kb asociados con la enfermedad que incluye los genes HLA de clase II. El pico de laasociación estaba tan cerca como 85 kb centroméricas de HLA-DQB1. La recombinación dentro del complejomayor de histocompatibilidad era raro y casi ausente en la región de clase III. Los autores concluyeron que lamayoría de asociación con la enfermedad en la región puede ser explicado por desequilibrio de ligamiento conlos genes de susceptibilidad de clase II. Greenbaum et al. (2000) observó que la presencia del haplotipo HLADQA1 * 0102-DQB1 * 0602 se asocia con la protección de la diabetes tipo I. El Diabetes Prevention Trial detipo I ha identificado 100 anticuerpo células de los islotes (ICA)-positivos familiares con este haplotipoprotector, superando con creces el número de esos objetos reportados en otros estudios a nivel mundial. Lascomparaciones entre ICA + familiares con y sin DQB1 * 0602 demostró que no hubo diferencias por sexo yedad, sin embargo, entre los grupos raciales, afroamericanos ICA + familiares eran más propensos a portar estehaplotipo que otros. Las ICA + DQB1 * 0602 personas eran menos propensas a tener otros factores de riesgopara la diabetes (insulina autoanticuerpos (IAA) positivo o baja liberación de insulina primera fase (FPIR))que ICA + familiares sin DQB1 * 0602. Sin embargo, el 29% de la ACI + DQB1 * 0602 tenía parientes IAA oFPIR baja. Hispano ICA + individuos con DQB1 * 0602 tenían más probabilidades de ser IAA positivo o tenerFPIR bajo que otros grupos raciales. Los autores concluyen que la presencia de ICA encontrado en familiaressugiere que cualquiera que sea el mecanismo que protege DQB1 * 0602 individuos de la diabetes, es probableque se produzca después de que el proceso de la enfermedad de la diabetes ha comenzado. Además, sugierenque puede haber diferentes efectos de DQB1 * 0602 entre los grupos étnicos. Redondo et al. (2000) utilizó laprueba de desequilibrio de transmisión para analizar los haplotipos de asociación y vinculación a la diabetesdentro de las familias de la humana tipo biológico Data Interchange I repositorio diabetes (1.371 sujetos) y delnoruego Tipo 1 Diabetes Simplex Familias estudio (2.441 pacientes). DQA1 * 0102-DQB1 * 0602 setransmitió a 2 de 313 (0,6%) descendencia afectada (menos de 0,001, frente a la transmisión de espera 50% P).La protección se asoció con los alelos DQ en lugar de DRB1 * 1501 en desequilibrio de ligamiento con DQA1* 0102-DQB1 * 0602: raras DRB1 * 1501 haplotipos sin DQA1 * 0102-DQB1 * 0602 fueron transmitidas a 5de 11 descendientes afectados, mientras que DQA1 * 0102 -DQB1 * 0602 se transmitió a 2 de 313descendientes afectados (P menor que 0,0001). Los autores concluyeron que tanto DR y DQ (las moléculasDRB1 * 1401 y DQA1 * 0102-DQB1 * 0602 alelos) puede proporcionar protección contra la diabetes de tipoIA. Li et al. (2001) evaluaron la prevalencia de familias con ambos tipo I y diabetes tipo II en Finlandia yestudiado en pacientes con diabetes tipo II, la asociación entre los antecedentes familiares de diabetes tipo I,anticuerpos GAD (GADab) y diabetes de tipo I- asociados HLA-DQB1 genotipos. Además, en tipo mixto I / IIdiabetes tipo familias, investigaron si comparten un haplotipo HLA con un familiar con diabetes tipo I influido
  15. 15. en la manifestación de la diabetes tipo II. Entre 695 familias con más de un paciente con diabetes tipo II, 100(14%) también tenían miembros con diabetes tipo I. Tipo II, los pacientes diabéticos de las familias mixtas conmayor frecuencia tenían GADab (18% vs 8%) y DQB1 * 0302 / genotipo X (25% vs 12%) que los pacientesprocedentes de familias con un solo tipo II diabetes, sin embargo, tenían una menor frecuencia de DQB1 *02/0302 genotipo en comparación con el tipo del adulto I los pacientes (4% vs 27%). En las familias mixtas, larespuesta de insulina a carga de glucosa oral se veía afectada en pacientes que tenían haplotipos de HLA declase II de riesgo, ya sea DR3 (17)-DQA1 * 0501-DQB1 * 02 o DR4 * 0401/4-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302,en comparación con los pacientes sin estos haplotipos. Este hallazgo era independiente de la presencia deGADab. Los autores concluyeron que el tipo I y el tipo II de diabetes de clúster en las mismas familias. Unfondo común genético de un paciente con diabetes tipo I predispone a los pacientes diabéticos de tipo II tanto ala positividad de autoanticuerpos y, con independencia de la positividad de anticuerpos, a la secrecióndeficiente de insulina. Sus resultados también apoyó una posible interacción genética entre el tipo I y tipo IIdiabetes mediada por el locus HLA. vinculación de datos que implican a otros loci de susceptibilidad a laenfermedad de la diabetes tipo I son contradictorios. Esto es probablemente debido a (1) la potencia limitadapara la detección de las contribuciones de los loci de susceptibilidad adicionales, dado el limitado número defamilias informativas disponibles para el estudio, (2) factores tales como la heterogeneidad genética entrepoblaciones, y (3) potencial de gen a gen y interacciones gen-ambiente. Para evitar algunos de estosproblemas, el Consorcio Europeo para la DMID Estudios del Genoma (2001) llevó a cabo un análisis deligamiento genómica para la diabetes tipo I susceptibilidad loci mellitus en 408 familias multiplex deEscandinavia, la población espera que sea homogéneo por factores genéticos y ambientales. Además deverificar el HLA y la susceptibilidad loci de Inmigración y Naturalización, el estudio confirmó el lugar deIDDM15 ( 601.666

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