2. MICROGNATIA
Mandíbula
pequeña
Microgna3a
leve:
no
es
un
hallazgo
cardinal
para
el
diagnos3co
Microgna3a
severa:
puede
ser
un
hallazgo
cardinal
para
el
diagnos3co
Mikr(o)
à
pequeño
+
Gnath(o)
à
mandíbula
+
Ia
à
cualidad
Se
puede
producir
por
las
siguientes
razones:
Oligohidramnios,
por
ejemplo:
Secuencia
de
PoAer
(agenesia
renal,
pie
equinovaro,
hipoplasia
pulmonar,
orejas
arrugadas)
Restricción
del
crecimiento
mandibular
gené3camente
determinada
por
ejemplo:
Sindrome
de
Treacher-­‐Collins
5q32
–
33.1
(TCOF1)
TSC1
Delecciones
22q11
Displasia
esqueleJcas

3. MicrognaJa,
glosoptosis,
paladar
hendido
o
curvo,
obstrucción
de
las
vías
respiratorios
superiores
Secuencia
de
Robín,
anomalía
de
Robín
Puntos
claves
à
Según
Poswillo
et
al
(1999)
la
prevalencia
en
Usa
varia
entre
1/3000
–
1/20.000
nacidos
vivos
Según
Bush
and
Williams
(1999)
la
prevalencia
aproximada
mundialmente
es
de
1/8500
nacidos
vivos
El
embarazo
gemelar
es
un
factor
de
riesgo
Mortalidad
inferior
al
25%
Se
piensa
que
la
raza
asiáJca
y
africana
Jene
un
grado
de
suscepJbilidad
pero
los
datos
no
son
estadísJcamente
significaJvos
Recordar la diferencia
entre síndrome y
secuencia

4. En
1891
fue
descrito
como
síndrome
craneofacial
y
síndrome
del
primer
arco,
en
por
Lannelongue
y
Menar
en
dos
pacientes
que
presentaban:
microgna3a,
paladar
hendido
y
retroglosoptosis.
Historia
Luego
en
1923
fue
nombrado
como
“síndrome
completo”
por
el
cirujano
y
estomatólogo
Pierre
Robin
(1867-­‐1950).
Finalmente
en
la
ulJmas
decadas
se
susJtuyo
la
palabra
síndrome
por
secuencia
Van
den
elzen
(2001),
de
74
pacientes
con
SPR,
2/3
de
estos
hacían
parte
de
otros
síndromes
(Síndrome
de
SJckler
y
deleccion
22q11)
y
solo
el
1/3
restante
se
encontró
de
forma
aislada

5. Embriología
patológica
6-­‐7
semana
la
mandíbula
de3ene
su
crecimiento
Lengua
de
insercion
posterior
La
falta
de
espacio
hace
que
la
lengua
empuje
el
paladar
blando
hacia
arriba
De
esta
manera
interponiendose
en
el
cierre
del
paladar
en
el
sen3do
longuitudinal
Originando
un
paladar
hendido
en
forma
de
u

6. Puntos
claves
Historia
clínica:
ü Árbol
genealógico:
antecedentes
de
micrognaJa,
paladar
hendido,
osteoartriJs
ü Antecedentes
perinatales:
ILA
ü Antecedentes
Neonatales:
problemas
para
la
alimentación
ü Indagar
sobre
visión
y
audición
Examen
msico
ü Si
existe
un
compromiso
respiratorio,
no
alterar
la
posición
de
la
cabeza
y
el
cuello
durante
el
examen
ü Medir
los
parámetros
de
crecimiento.
Altura,
peso
y
circunferencia
occipital-­‐frontal
ü Observar
paladar
hendido
ü Corazón:
soplos
(22q)
ü Extremidades,
pie
equino
varo
ü Revisión
o_almológico
en
busca
de
las
caracterís3cas
del
síndrome
S3ckler
(miopía
vitreorre3niana
alta)
InvesJgaciones
especificas
ü CarioJpo
(22q11)
método
fish
ü Análisis
de
ADN
para
la
mutación
especifica
ejemplo
(Sindrome
de
treacher
Collins
ü Rx
torax
en
busca
de
displasias
esqueleJcas

7. DiagnósJcos
a
considerar:
Sindrome
de
SJckler:
trastorno
autonómico
dominante,
miopía,
anomalías
en
el
vítreo,
sordera
y
artropaoa.
Genes
COL2A1
y
COL11A1
Deleccion
22q11:
(defecto
del
tabique
ventricular,
anomalías
del
arco
aórJco)
estatura
baja,
insuficiencia
velofaringea,
(voz
nasal),
inmunodeficiencia
Síndrome
de
Treacher
Collins:
Autosómico
dominante,
anomalías
bilaterales
en
pabellón
de
la
oreja,
1/3
atresia
del
meato
audiJvo
y
anormalidad
en
los
huesecillos.
Sordera
por
conducción,
coloboma
de
parpado
inferior,
inteligencia
normal.
TSC1
(60
-­‐70%)
Síndrome
de
Nager:
Autosómico
dominante,
facies
TCS-­‐like,
defectos
en
el
eje
radial
de
las
extremidades,
pulgares
ausentes
o
hipoplasicos,
hipoplasia
radial

8. Espectro
oculo-­‐ariculo-­‐vertebral:
también
llamado,
síndrome
de
Goldenhar,
microsomía
hemifacial,
síndrome
de
primero
y
segundo
de
arco,
y
microsomía
craneofacial.
Condiciones
heterogeneas
que
afectan
principalmente
el
desarrollo
de
la
oreja,
vía
oral
y
mandíbula,
usualmente
es
unilateral,
cuando
es
bilateral
hay
una
marcada
asimetría
en
la
hemicara
Síndrome
Cerebrocostomandibular:
múlJples
defectos
de
cosJlla,
presencia
de
deterior
intelectual.
Mas
de
60
casos
han
sido
reportados,
casi
la
mitad
son
familiares,
patrón
de
herencia
autosómico
recesivo
y
dominante
Síndrome
de
hipogenesia
oromandibular
y
de
cosJlla:
micrognaJa
+
hipoglosia
asociada
con
defectos
en
la
extremidades
(reducción
transversa),
algunas
veces
asociado
a
síndrome
de
Moebius.
Se
atribuye
a
una
alteración
vascular
Secuencia
de
PoAer:
deriva
de
un
severo
oligo-­‐anhidramnios
por
lo
general
secundario
a
un
agenesia
renal
bilateral,
micrognaJa
leve,
pie
equino
varo,
hipoplasia
pulmonar.
DiagnósJcos
a
considerar:

9. Consejería
Gené3ca
Riesgo
recurrente:
va
a
depender
del
síndrome
asociado.
Cuando
la
secuencia
de
Robín
se
encuentra
aislada
el
riesgo
de
recurrencia
es
bajo
Detección
del
portador:
TCS
es
muy
variable,
en
ocasiones
hay
fenómenos
de
no
penetrancia.
Si
se
iden3fica
la
mutación,
esto
ofrecería
a
los
padres
determinar
el
riesgo
de
recurrencia
para
los
próximos
embarazos
Diagnostico prenatal: las micrognatias muy severa puede
Ser visualizada en ultrasonografía aproximadamente 12-14
Semanas de gestación

10. Síndrome
de
SJckler
Colagenosis
Jpo
II,
de
carácter
progresivo
que
puede
incluir
hallazgos
oculares
como,
miopía,
cataratas,
desprendimiento
de
reJna
y
sordera
que
es
a
la
vez
de
conducción
y
neurosensorial;
subdesarrollo
del
tercio
medio
facial
y
el
paladar
hendido
(ya
sea
solo
o
como
parte
de
la
secuencia
de
Robín),
y
leve
displasia
espondiloepifisiaria
y
artriJs
precoz
Epidemiologia:
La
incidencia
aproximada
se
puede
determinar
entre
los
recién
nacidos
vivos
que
presentan
la
secuencia
de
Robín
(1/10000
–
1/14000)
de
los
cuales
el
35%
presentan
el
síndrome
de
SJckler
(1/7,500
–
1/9000)
(Printzlau
y
Andersen,
2004)
Herencia
autosómica
dominante
Asociaciones
epidemiológicas:
mujer
y
hombres
por
igual.
Parece
ser
que
en
la
raza
asiáJca
y
los
indigenas
americanos
hay
una
predileccion
por
este
síndrome

11. Historia
Fue
descrita
en
1965
por
el
pediatra
alemán
Gunnart
B.
S3ckler
como
una
artro_almopa3a
hereditaria
progresiva
En
1960,
un
niño
de
doce
años
de
edad,
fue
examinado
en
una
clínica
de
niños
lisiados
en
Faribault,
Minnesota,
que
en
ese
momento
estaba
integrada
por
miembros
de
la
Clínica
Mayo.
El
niño
presentaba
problemas
osteomusculares
de
varias
arCculaciones
y
era
extremadamente
miope.
Su
madre
estaba
totalmente
ciega.
El
Dr
SCckler
descubrió
que
había
otros
miembros
de
la
familia
con
síntomas
similares.
Esto
le
llevó
a
estudiar
la
familia.
Con
los
colegas
que
colaboraron
para
definir
la
condición,
los
resultados
fueron
publicados
en
junio
de
1965.

12. Manifestaciones
clínicas
Al
ser
una
colagenosis,
este
síndrome
afecta
ojos,
cráneo,
cara,
oído
medio,
sistema
musculo
esqueléJco,
arJculaciones
Hallazgos oculares >90%
ü Miopia >-3 dioptrías (85%)
ü Anomalías en el humor vítreo
Tipo 1: membranosa (>90%)
Tipo 2: en cuentas (5-10%)
ü Atrofia corretiniana posterior (20 – 35%)
Hallazgos craneofaciales >80%
ü Perfil facial plano ‘’excavado’’ (80%)
ü Telecanto (75%)
ü Hipoplasia nasal y puntiaguda (<30%)
ü Micrognatia (30-40%)
ü Paladar Hendido 60%)
ü Glosoptosis (30-40%)
Perdida
de
la
audición
>80%
El
grado
de
deficiencia
es
variable
y
puede
ser
progresiva
De
origen
neurosensorial
(40%)
De
conducción,
por
infección
recurrentes

13. Manifestaciones
clínicas
Al
ser
una
colagenosis,
este
síndrome
afecta
ojos,
cráneo,
cara,
oído
medio,
sistema
musculo
esqueléJco,
arJculaciones
Manifestaciones esqueléticas:
ü Artritis de inicio temprano (60 – 70%)
ü Baja estatura (90-95%)
ü Displasia espondiloepifisaria (60%)
ü Habito marfanoide (10%)
ü Laxitud articular (10%)
ü Escoliosis (65%)
ü Cifosis (65%)
Valvulopatias:
Prolapso de válvula mitral (50%)

14. Gené3ca

15. COL2A1
• COLLAGEN,
TYPE
II,
ALPHA-­‐1;
Tamaño:
31,538
bases
• Locus:
12q12-­‐q13.2
• Proteina:
Collagen
alpha-­‐1
(II)
chain

16. COL2A1-­‐
FUNCIÓN
Proporciona
instrucciones
para
la
fabricación
de
un
componente
de
colágeno
de
3po
II,
llamados
la
cadena
pro-­‐alfa1
(II).
Colágeno
3po
II
añade
estructura
y
resistencia
a
los
tejidos
conjun3vos
que
sos3enen
los
músculos
del
cuerpo,
ar3culaciones,
órganos
y
piel.
Colágeno
3po
II
se
encuentra
principalmente
en
el
carjlago,
un
tejido
fuerte
y
flexible
que
conforma
gran
parte
del
esqueleto
durante
el
desarrollo
temprano.
La
mayoría
del
carjlago
más
tarde
se
convierte
en
hueso,
excepto
por
el
carjlago
que
sigue
para
cubrir
y
proteger
los
extremos
de
los
huesos
y
está
presente
en
la
nariz
y
las
orejas
externas.
Colágeno
de
3po
II
es
también
parte
de
el
gel
transparente
que
llena
el
globo
ocular
(el
vítreo),
el
oído
interno,
y
la
parte
central
de
los
discos
entre
las
vértebras
de
la
columna
vertebral
(núcleo
pulposo).

17. COL2A1
Variantes
alélicas
normales.
COL2A1
comprende
54
exones.
Variantes
alélicas
patológicas.
Más
de
17
mutaciones
diferentes
que
resultan
en
(o
predic3vo
de)
la
terminación
prematura
de
la
traducción
(sin
sen3do),
ya
sea
por
sus3tución
de
una
sola
base
o
por
inserción
o
deleción
de
un
pequeño
número
de
nucleó3dos.
Producto
del
gen
normal.
COL2A1
codifica
las
cadenas
de
colágeno
de
3po
II,
un
componente
estructural
importante
de
los
tejidos
car3laginosos.
Producto
del
gen
anormal.
Las
mutaciones
de
COL2A1
suelen
dar
lugar
a
la
terminación
prematura
de
la
traducción
y
la
disminución
de
síntesis
de
3po
II.

18. Correlación
Geno3po
-­‐
Feno3po
Gen
involucrado
Tipo
de
mutación
FenoJpo
CaracterísJcas
COL2A1
Nonsense
Síndrome
de
S3ckler
3po
1
Alto
riesgo
de
desprendimiento
de
re3na,
audición
normal
o
leve
hipoacusia,
artrosis
precoz
COL11A1
Missense
Síndrome
de
S3ckler
3po
2
Pérdida
de
audición
más
severa
y
anomalía
congénita
de
vítreo
3po
2
o
de
''perlas''
COL11A2
Nonsense/
Missense
Síndrome
de
S3ckler
3po
3
Síndrome
de
S3ckler
sin
manifestaciones
oculares
(no
ocular)
(autosómico
dominante)
COL9A1
Nonsense/
Missense
Síndrome
de
S3ckler
3po
4
(Autosómico
recesivo)
Pérdida
moderada
a
severa
de
audición
neurosensorial
,
de
moderada
a
alta
miopía
con
vitreorre3nopaja
,
cataratas,
y
displasia
epifisaria
COL9A2
Nonsense/
Missense
Síndrome
de
S3ckler
3po
5
(Autosómico
recesivo),
predilección
por
raza
asiá3ca,
pérdida
leve
a
moderada
audición
,
alta
miopía
y
vitreorre3nopaja
.

19. Correlación
Geno3po
-­‐
Feno3po
Aunque
se
observó
variación
inter
e
intrafamiliar
entre
25
personas
de
seis
familias
con
el
mismo
diagnósJco
molecular
[
Liberfarb
et
al
2003
],
algunas
generalidades
se
pueden
hacer
sobre
la
correlación
genoJpo
-­‐
fenoJpo.
COL2A1
Se ha descrito [ Richards et al 2000 ] la siguiente mutación (Misssense, de lectura
errónea) en una familia: p.Leu667Phe à produciendo así una novela afibrillar del gel
vítreo, carente de toda estructura normal
Nota: Mutaciones que afectan el exón 2 de COL2A1 se caracterizan por una variante
predominantemente ocular , en la que los individuos están en alto riesgo de
desprendimiento de retina .
[
Donoso
et
al
2003]
Describio
9
familias
con
mutaciones
en
el
exon
2
de
COL2A1
que
dieron
lugar
a
codones
de
parada.
El
feno3po
se
caracteriza
por
vítreo
óp3camente
vacío
,
cambios
pigmentarios
perivasculares
jpicos
,
y
/
o
desprendimiento
de
re3na
de
aparición
temprana
con
resultados
mínimos
o
ausentes
del
síndrome
de
S3ckle

20. Diagnos3co
clínico
Los
criterios
diagnós3cos
clínicos
no
se
han
establecido
para
el
síndrome
de
S3ckler.
El
trastorno
se
debe
considerar
en
individuos
con
hallazgos
clínicos
en
dos
o
más
de
las
siguientes
categorías:
Oftalmologia:
ü Catarata congénita o de aparición
temprana
ü Anomalía congénita vítrea,
desprendimiento de retina regmatógeno
ü Miopía mayor que -3 dioptrías
Craneofacial
ü Hipoplasia del tercio medio, puente
nasal deprimido, narinas antevertidas
(facies característica suele ser más
pronunciada en la infancia)
ü Úvula bífida, paladar hendido
ü Micrognatia
ü Secuencia de Robín (micrognatia,
paladar hendido, glosoptosis)
Audición:
Pérdida auditiva neurosensorial o
conductiva
Sistemas de oído medio
hipomóviles (reportado en el 46%
de los individuos afectados en una
cohorte [Szymko-Bennett et al
2001])
Articulaciones:
Hiperlaxitud articular
Displasia espondiloepifisaria leve
Artrosis precoz

21. Diagnos3co
Molecular
Las
mutaciones
en
los
genes
COL2A1,
COL11A1,
COL11A2,
COL9A1
y
COL9A2,
se
han
asociado
con
el
síndrome
de
S3ckler,
3po
I,
II,
III,
IV,
y
V,
respec3vamente
Sequence Analysis:
Analysis of exons 1-54 of COL2A1 and
exons 14-67 of COL11A1 identified
nonsense mutations in COL2A1 and
missense, deletion, insertion, and splicing
mutations in both COL2A1 and COL11A1
in approximately 90% of individuals who
had clinical diagnoses consistent with both
Stickler syndrome and Marshall syndrome
[Annunen et al 1999].
Note: Analysis of COL11A2 was not
included because of the difference in
phenotype (i.e., lack of ocular findings)
Analysis of the coding region of COL9A1
showed homozygous nonsense
mutations in the affected individuals in
three families with autosomal recessive
Stickler syndrome [Van Camp et al 2006,
Nikopoulos et al 2011].
Analysis of the coding region of COL9A2
identified a homozygous 8-bp deletion in
the two affected children of a family with
autosomal recessive Stickler syndrome
[Baker et al 2011].

22. Diagnos3co
Molecular
Las
mutaciones
en
los
genes
COL2A1,
COL11A1,
COL11A2,
COL9A1
y
COL9A2,
se
han
asociado
con
el
síndrome
de
S3ckler,
3po
I,
II,
III,
IV,
y
V,
respec3vamente
Deletion/duplication analysis
COL2A1. A deletion of the entire gene has
been reported [van der Hout et al 2002],
but such large rearrangements may be
rare.
COL11A1. A multiexonic deletion has been
reported [Martin et al 1999]; the frequency
of such deletions is unknown.
COL11A2, COL9A1 and COL9A2. No
exonic or whole-gene deletions or
duplications of COL11A2 COL9A1, or
COL9A2 have been reported to cause
Stickler syndrome have been reported.
Therefore, the mutation detection rate is
unknown and may be very low.

23. Estrategia
diagnos3ca
El
orden
en
el
que
se
prueban
los
cuatro
genes
puede
estar
influenciada
por
los
hallazgos
clínicos
Hallazgos
Clínicos
Gen
recomendado
Desprendimiento
de
re3na,
audición
normal
o
leve
hipoacusia,
artrosis
precoz
COL2A1
Pérdida
de
audición
más
severa
y
anomalía
congénita
de
vítreo
3po
2
o
de
''perlas''
COL11A1
Síndrome
de
S3ckler
sin
manifestaciones
oculares
(no
ocular)
(autosómico
dominante)
COL11A2
(Autosómico
recesivo)
Pérdida
moderada
a
severa
de
audición
neurosensorial
,
de
moderada
a
alta
miopía
con
vitreorre3nopaja
,
cataratas,
y
displasia
epifisaria
COL9A1
(Autosómico
recesivo),
predilección
por
raza
asiá3ca,
pérdida
leve
a
moderada
audición
,
alta
miopía
y
vitreorre3nopaja
.
COL9A2

24. DiagnosJco
diferencial
Síndrome
de
Wagner:
presencia
de
hallazgos
oculares
similares
a
las
observadas
en
el
síndrome
de
S3ckler
y
el
síndrome
de
Marshall
pero
sin
las
otras
manifestaciones
clínicas.
Desprendimiento
reJniano
congénito
no
sindromico
(insensibilidad
congénita
a
la
luz,
la
masa
enorme
retrolental,
cámara
anterior
poco
profunda,
micro_almia
y
nistagmo
en
individuos
por
lo
demás
normales)
Degeneración
vitreoreJniana
en
copo
de
nieve:
se
caracteriza
por
cataratas,
la
degeneración
fibrilar
del
vítreo,
y
anomalías
de
la
re3na
periféricos
incluyendo
minutos,
brillantes
depósitos
cristalina-­‐como
se
asemejan
a
copos
de
nieve.
Sindrome
de
Binder
Esta
condición
se
caracteriza
por
hipoplasia
mediofacial
y
ausencia
de
la
espina
nasal
anterior
en
las
radiograoas
Secuencia
de
Robin

25. Manejo
Para
determinar
la
extensión
de
la
enfermedad
en
un
individuo
diagnos3cado
con
el
síndrome
de
S3ckler
,
se
recomiendan
las
siguientes
evaluaciones
Examen
o_almológico
Audiometría
Control
por
cardiología
Tratamiento
de
las
manifestaciones
Ovalmológicas
Los
errores
refrac3vos
deben
corregirse
con
gafas.
Los
individuos
con
síndrome
de
S3ckler
deben
ser
adver3dos
de
los
síntomas
asociados
con
desprendimiento
de
re3na
y
la
necesidad
de
una
evaluación
y
tratamiento
cuando
se
producen
estos
síntomas
inmediatos.
Craneofacial
Los
niños
con
secuencia
de
Robin
necesitan
atención
inmediata
de
especialistas
en
otorrinolaringología
y
cuidados
intensivos
pediátricos
,
ya
que
pueden
requerir
traqueotomía
para
asegurar
una
vía
aérea
competente.

26. Manejo
ü La
micrognaJa
Jene
a
ser
menos
evidente
con
el
Jempo,
lo
que
permite
la
eliminación
de
la
traqueotomía
ü Tubos
de
miringotomia
a
menudo
se
requieren
debido
a
las
oJJs
media
a
repeJción
ü El
tratamiento
de
la
artropaoa
es
sintomáJca,
se
recomienda
aines
antes
y
después
de
la
acJvidad
msica
MVP:
profilaxis
an3bio3ca

27. Recomendaciones
• Examen
anual
por
especialista
en
vitreorre3niana
• Audiometria
cada
6
meses
hasta
la
edad
de
5
años,
posteriormente
cada
año
• Ecocardiograma
• Se
deben
de
evitar
los
deportes
de
contacto
por
el
riesgo
de
desprendimiento
de
re3na
y
para
retrasar
la
aparicion
de
la
artropa3a

28. Asesoramiento
gené3co
COL2A1,
COL11A1
y
COL11A2
se
heredan
de
forma
autosómica
dominante.
COL9A1
y
COL9A2
se
hereda
en
un
hombre
autosómica
recesiva
Ojo:
No
olvidarse
de
las
mutaciones
de
novo

29. Planificación
familiar
Embarazos
de
bajo
riesgo:
Para
los
fetos
con
conocidos
sin
antecedentes
familiares
de
síndrome
de
S3ckler,
pero
en
el
que
se
detecta
prenatalmente
paladar
hendido,
es
conveniente
obtener
un
pedigrí
de
tres
generaciones
y
evaluar
los
familiares
que
3enen
hallazgos
suges3vos
de
síndrome
de
S3ckler.
Pruebas
de
gené3ca
molecular
del
feto
generalmente
no
se
ofrece
en
la
ausencia
de
una
conocida
mutación
causante
de
enfermedad
en
una
matriz.
Embarazos
de
alto
riesgo:
Pruebas
de
gené3ca
molecular.
Si
la
mutación
causante
de
la
enfermedad
y
se
ha
iden3ficado
en
la
familia,
el
diagnós3co
prenatal
para
embarazos
de
mayor
riesgo
es
posible
mediante
el
análisis
de
ADN
extraído
a
par3r
de
células
fetales
obtenidas
por
amniocentesis
(generalmente
efectuada
a
las
15-­‐18
semanas)
o
el
muestreo
de
vellosidades
(generalmente
efectuada
a
las
10-­‐12
semanas).
La
evaluación
ecográfica.
Alterna3vamente,
o
en
combinación
con
las
pruebas
de
gené3ca
molecular,
examen
de
ultrasonido
se
puede
realizar
en
la
gestación
de
19
a
20
semanas
para
detectar
paladar
hendido.
La
ausencia
de
un
paladar
hendido,
sin
embargo,
no
excluye
el
diagnós3co
de
síndrome
de
S3ckler.
DIAGNOSITOC
GENETICO
PREIMPLANTACIONAL

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