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Anti-VEGF : molecules et mecanismes
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Anti-VEGF : molecules et mecanismes

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Présentation lors des 1eres JIFRO, 31 janvier 2008.

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Anti-VEGF : molecules et mecanismes Presentation Transcript

  • 1. Anti-VEGF : Molécules et mécanismes Dr. JF. Girmens CHNO des Quinze-Vingts Service du Pr. Sahel & CIC
  • 2. Introduction
    • DMLA exsudative, rétinopathie diabétique, OVR
      • Parmi les causes principales de malvoyance
    • Points communs
      • Hyper-perméabilité vasculaire
        • Œdème rétinien et DSR
      • Prolifération néovasculaire
    • Traitements souvent décevants, voire impossibles
        • Photocoagulation laser
        • IVT Triamcinolone
        • Photothérapie dynamique
      • Efficacité (parfois) partielle
      • Contre-indications
      • Effets secondaires
  • 3. Chronologie 1982 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 20 05 2006 2007 TAP Study VISION MARINA ANCHOR PIER FOCUS SAILOR Laser Macular Photocoagulation Study Senile Macular Dgeneration study
  • 4. TAP : données à 5 ans
  • 5. Angiogenèse
    • A distinguer de la vasculogenèse
      • Formation de vaisseaux pendant l’embryogenèse
    • Processus complexe aboutissant à la formation de vaisseaux
        • Cellules endothéliales normalement quiescentes
      • Angiogenèse si production de facteurs de croissance
        • Ischémie
        • Réparation tissulaire
        • Processus pathologique
          • Tumoral
          • Dégénératif
          • inflammatoire
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 6. Angiogenèse
    • A distinguer de la vasculogenèse
      • Formation de vaisseaux pendant l’embryogenèse
    • Processus complexe aboutissant à la formation de vaisseaux
        • Cellules endothéliales normalement quiescentes
      • Angiogenèse si production de facteurs de croissance
        • Ischémie
        • Réparation tissulaire
        • Processus pathologique
          • Tumoral
          • Dégénératif
          • inflammatoire
    • Pathologie
      • Oph
        • DMLA, diabète...
      • Cancer
    • Effets bénéfiques
      • Remodelage cardiaque
      • Cicatrisation
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti- angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 7. Processus complexe
    • Vasodilatation des vx préexistants
    • Augmentation de perméabilité vasculaire
    • Dégradation de la matrice extracellulaire
    • Activation et prolifération de cellules endothéliales
    • Migration et constitution de colonnes
    • Différentiation des cellules
    • Maturation et remodelage
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti- angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 8. VEGF
      • VEGF :
        • principal stimulus angiogénique
        • responsable de la néovascularisation
        • Facteur de perméabilité vasculaire
      • Néovascularisation
      • Œdème maculaire
        • principales causes de perte sévère d'acuité visuelle
        • DMLA
        • Diabète
        • OVR
    • VEGF est le principal responsable
    • de la perte de vision de nombreux patients
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti- angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 9. VEGF
      • VEGF :
        • principal stimulus angiogénique
        • responsable de la néovascularisation
        • Facteur de perméabilité vasculaire
      • Néovascularisation
      • Œdème maculaire
        • principales causes de perte sévère d'acuité visuelle
        • DMLA
        • Diabète
        • OVR
    • VEGF est le principal responsable
    • de la perte de vision de nombreux patients
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 10. VEGF
      • VEGF :
        • principal stimulus angiogénique
        • responsable de la néovascularisation
        • Facteur de perméabilité vasculaire
      • Néovascularisation
      • Œdème maculaire
        • principales causes de perte sévère d'acuité visuelle
        • DMLA
        • Diabète
        • OVR
    • VEGF est le principal responsable
    • de la perte de vision de nombreux patients
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 11. Historique
    • 1948: Hypothèse du facteur X (Michaelson)
            • Michaelson IC. Trans Ophthalmol Soc UK. 1948;68:137-80
    • 1983: Facteur de perméabilité vasculaire
            • Senger DR & al. Science. 1983;219:983-985
    • 1989: Facteur angiogénique (VEGF)
            • Ferrara N, Henzel WJ. Biochem Biophys Res Commun 1989;161:851-858
    • 1994: VEGF et pathologies oculaires
            • Aiello LP & al. N Engl J Med. 1994;331:1480-87
    • 1999: premiers essais des anti-VEGF chez des patients atteints de DMLA
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 12. Judah Folkman, M.D. (24 février 1933 – 15 janvier 2008) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 13. VEGF
    • Famille de facteurs de croissance
      • A, B, C, D, E, Placental GF
    • Principal régulateur de l’angiogenèse : A
      • Plusieurs isoformes (nombre d’acides aminés)
        • 121, 145, 148, 162, 165, 183, 189, 206 (aa)
      • 121 & 165 les plus produites au niveau rétinien
    • Isoforme ≥ 165 aa : 2 domaines
      • Liaison aux récepteurs du VEGF
        • Présent dans toutes les isoformes
      • Liaison à l’héparine
        • Absent dans les isoformes diffusibles < 165 aa
      • Clivable par la plasmine -> VEGF 110
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 14. Récepteurs au VEGF
    • 2 récepteurs
      • VEGFR-1 (Flt-1)
        • Rôle encore débatu
      • VEGFR-2 (KDR/Flk-1)
        • Principal médiateur de l’effet angiogénique
          • Activation d’un domaine tyrosine-kinase intracellulaire
          • Survie, prolifération, migration des cellules endothéliales vasculaires
        • Augmentation de perméabilité vasculaire
        • Effet pro-inflammatoire
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 15. Propriétés
    • Inducteur de perméabilité vasculaire
      • Altération des cellules endothéliales
      • Formation de fenêtres
      • Dissolution des jonctions étanches
    • Effets pro-inflammatoires
      • Récepteurs au VEGF présents sur les cellules inflammatoires
      • Cellules inflammatoires fabriquent et relarguent du VEGF
      • Participation des cellulles inflammatoires à la rupture de la BHE
    • Stimulateur de l’angiogenèse…
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 16. Rôle dans la physiologie oculaire
    • VEGF et récepteurs présents dans l’œil sain
      • Récepteurs à la surface des cellules endothéliales (VEGF FR1 & 2)
      • Fortes concentrations de VEGF dans l’EP
    • Rôles :
      • Développement embryologique de la vascularisation normale
      • Maintien d’un flux sanguin suffisant
      • Trophique pour la choriocapillaire
        • Maintien de la fenestration
        • Essentiel pour son développement
            • Marneros AG & al . Am J Pathol. 2005 Nov;167(5):1451-9
      • Neuroprotecteur
            • Storkebaum E & al. VEGF: once regarded as a specific angiogenic factor, now implicated in neuroprotection. Bioessays. 2004;26:943-954.
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 17. VEGF en pathologie
    • VEGF est nécessaire et suffisant pour produire une néovascularisation pathologique
    • Inhibition par les anti-VEGF
      • Du développement de NV sous-rétiniens
      • De la croissance de NV sous-rétiniens déjà présents
    • VEGF présent dans les membranes néovasculaires
      • DMLA
      • Rétinopathie diabétique
        • Niveau corrélé à la gravité de la RD
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 18. VEGF en pathologie Aiello LP & al. N Engl J Med. 1994;331:1480-87 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 19. Anti - VEGF…
  • 20. Cibles JAMA 2005;293(12):1509-13 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 21. Cibles Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 22. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 23. Pegaptanib (Macugen®)
    • Aptamer (28 nucléotides), 50 kDa
      • Agit comme un anticorps
        • Non immunogène
      • Couplé à 2 chaines de polyéthylène glycol
        • Augmenter la demi-vie
    • Haute affinité pour le VEGF 165
      • Fixation sur le domaine de liaison du VEGF à l’héparine
      • L’empêche de se fixer sur ses récepteurs
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 24. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 25. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 26. Blocage sélectif
    • Blocage VEGF 165
      • Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 27. Blocage sélectif
    • Blocage VEGF 165
      • Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective
      • Sans effet sur vascularisation physiologique
            • Ishida S. & al. J Exp Med 2003;198:483-9
        • Contrairement au blocage non sélectif
            • Inai T & al. Am J Pathol 2004;1:35-52
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 28. Passage systémique ?
    • Après IVT 3 mg (10x la dose utilisée) :
      • Demi-vie plasmatique : 10 jours
      • Concentration plasmatique max : 80 ng/ml
            • Siddiqui MA, Keating GM. Drugs 2005;65:1571–7.
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 29.
    • Administration toutes les 6 semaines
    • 0,3 mg / 90 µl
      • Seringue préremplie / Aiguille préfixée
      • Conservation 2 – 8 °C
    • FDA : Déc. 2004
    • ATU : Déc. 2005
    • AMM : février 2006
    • Remb. Mai 2006
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 30. Etude « VISION » Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 31. VISION | résultats Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 32. VISION | résultats
  • 33. Tolérance Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 34. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 35. Ranibizumab (Lucentis®)
    • Fragment d’anticorps monoclonal humanisé
      • « Dérive » du bevacizumab (Avastin®)
        • 3 fois plus petit (48 kDa)
        • Affinité x 100
        • Pénétration de toutes les couches rétiniennes
      • Affinité pour toutes les isoformes du VEGF-A
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 36. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 37. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 38. Passage systémique après IVT
    • Etudes préclinique (singe)
        • Demi-vie dans le vitré : 3 jours
        • Niveau plasmatique max : 150 ng/ml
          • Demi-vie 3,5 jours
            • Geaudrault J & al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:726-33
    • 1 heure après IVT 0.3 mg
        • < 0.300 ng/ml chez 73 % des patients
        • Moyenne : 1.01 ng/ml
    • 28 jours après IVT 0.3 mg
        • < 0.300 ng/ml chez 96 % des patients
    • IVT 0.5 mg mensuelle
        • Concentrations plasmatique < seuil d’activité anti-VEGF
            • Haughney PC & al. ARVO 2005
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 39.
    • Administration toutes les 4 semaines
    • 10 mg / ml
      • Flacon 3 mg / 0.3 ml
        • Dose=0.5 mg/0.05ml
      • Conservation 2 – 8 °C
    • FDA : Juin 2006
    • ATU 4 déc. 2006
    • AMM janvier 2007
    • Remb. : 2 mai 2007
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 40. MARINA & ANCHOR | design Ranibizumab 0,3 mg n=238 Ranibizumab 0,5 mg n=240 Néovaisseaux choro ïdiens mixtes ou occultes purs (n=716) Randomisation 1:1:1 Recrutement des patients par les investigateurs Injection simulée n=238 Sham PDT 0,3 mg Ranibizumab n=140 0,5 mg Ranibizumab n=140 Sham PDT Injection simulée n=143 Néovaisseaux choro ïdiens à prédominance visible (n=423) Un centre de lecture confirme la possibilité d’inclure suivant l’aspect en angiographie Recrutement des patients par les investigateurs Un centre de lecture confirme la possibilité d’inclure suivant l’aspect en angiographie Randomisation 1:1:1 PDT avec vertéporfine
  • 41. MARINA & ANCHOR | résultats 90% Vs 66% 41% Vs 66% Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 42. MARINA & ANCHOR | résultats Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 43. MARINA & ANCHOR
    • … au prix d’injections répétées :
    • 24 injections en 2 ans,
    • systématiques
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti- angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 44.
    • Rythme d’administration ?
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 45. PIER | but
    • Période initiale de traitement mensuel
    • (3 mois)
    • Injections trimestrielles
    • (systématiques)
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 46. PIER | design Ranibizumab 0,3 mg (n=60) Ranibizumab 0,5 mg (n=61) Tirage au sort 1:1:1 Inclusions des patients NVC Visibles minoritaires ou occultes NVC à prédominance visible (N=184) Placebo (n=63) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 47. PIER | design Mois Ranibizumab Placebo 0 1 2 3 5 8 11 12 1 ers résultats PDT à la discrétion du médecin si : Si transformation en NVC à prédominance visible ou Si perte ≥ 20 lettres sur une période de 3 mois (au moins deux visites consécutives) Si surface de la lésion ≤ 4 DA Si la lésion néovasculaire est active Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 48. PIER | résultats Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 49. PrONTO | but
    • OCT permet-il de diminuer
    • le nombre d’injections ?
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 50. PrONTO | design
    • 40 patients
    • non contrôlée
    • 3 injections initiales
    • OCT/mois, angiographie/3mois
    • Réinjection si :
    • Augmentation épaisseur maculaire de 100µ
    • Persistance de fluide
    • Baisse d’acuité visuelle de plus de 5 lettres
    • Apparition d’hémorragie
    • Progression de neovaisseaux visibles
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 51. PrONTO | retraitements Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives — — — — 30 Persistent fluid following last injection — 1 0 0 7 New classic CNV 1 — 4 5 12 New-onset hemorrhage 0 4 — 4 12 Increase in central retinal thickness ≥100 microns 0 5 4 31 Vision loss (≥5 letters) associated with fluid detected by OCT New classic CNV New-onset hemorrhage Increase in central retinal thickness ≥100 microns Vision loss (≥5 letters) associated with fluid detected by OCT Only one criterion observed for retreatment Retreatment criteria
  • 52. PrONTO | résultats Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 53. PrONTO | nombre de traitements 7 (17,5%) Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 54. PrONTO | nombre de traitements 20 (50%) 7 (17,5%) Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 55. PrONTO | nombre de traitements 20 (50%) 1 patient 7 (17,5%) Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 56. Tolérance | ophtalmologique Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives 1 0 0 Cataracte traumatique 1 (0.2%) 2 (0.5%) 2 (0.4%) HdV 1 (0.2%) 1 (0.2%) 0 Déhiscence 0 1 (0.2%) 2 (0.4%) DR 4 (0.9%) 3 (0.7%) 0 Uvéite 5 (1.1%) 2 (0.5%) 0 Endophtalmie Lucentis 0.5 mg (440) Lucentis 0.3 mg (434) Sham PDT (441)
  • 57. Tolérance | systémique Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives 8 (1.8%) 8 (1.8%) 8 (1.8%) Décès 7 (1.6%) 4 (0.9%) 3 (0.7%) AVC 6 (1.4%) 7 (1.6%) 5 (1.1%) Infarctus 52 (11.8%) 48 (11.1%) 55 (12.5%) HTA Ranibizumab 0.5 mg (440) Ranibizumab 0.3 mg (434) Sham PDT (441)
  • 58. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 59. Bevacizumab (Avastin®)
    • Ac monoclonal recombinant humanisé
      • Liaison à haute affinité à toutes les isoformes du VEGF
        • Blocage des liaisons aux R. Flt-1 & KDR
            • L.G. Presta & al. Cancer Res 57 (1997) 4593–4599
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 60. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 61. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 62.
    • AMM européenne (12 jan. 2005) :
      • Traitement de première ligne
        • cancer colorectal métastatique
      • 5mg/kg, 1 perf. IV tous les 15 jours.
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 63. Avastin en IVT
    • Mai 2005: premières injections aux USA
    Février 2006 79 patients Avril 2006 266 patients Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 64. ... Et dès février 2006 aux XV-XX...
    • Salle blanche
    • Sous hotte
      • Flux laminaire
    • Seringues préremplies
      • 1.25 mg / 0.1 ml
    • Dose « empirique »
      • Poids molaire
      • 0.05 ml = 1.25 mg
    • Conservation 15 jours (4°)
    Bakri SJ & al. Six-month stability of bevacizumab (Avastin) binding to vascular endothelial growth factor after withdrawal into a syringe and refrigeration or freezing). Retina 2006;26(5):519-22 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 65. Tolérance
    • Absence de toxicité rétinienne
      • Cultures cellulaires
            • Retina 2006;26(5):512-8
            • Br J Ophthalmol 2006;90(10):1316-21
      • Histologique
            • Retina 2006;26:257-61
            • Br J Ophthalmol 2006;90(9):1178-82
      • Electrophysiologique
        • Animal
            • Retina 2006;26:882-8
        • Homme
            • Retina 2006;26:270-4
    • Profil de tolérance clinique
      • Recueil des effets secondaires sur internet
            • Br J Ophthalmol 2006;90(11):1444-9
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 66. Tolérance Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 67. Avastin IVT
        • 70 centres
          • USA, Brésil, Argentine, Costa Rica, Venezuela, Mexique, Israel, Allemagne, Autriche
      • 7.113 injections / 5.228 patients
    • EI liés à l’injection :
      • 11 érosions cornéennes (0,15%)
      • 3 décollements de rétine (0,04%)
      • 1 traumatisme cristalinien (0,01%) & 1 cataracte (0,01%)
      • 1 endophthalmie (0,01%)
    • EI liés au médicament :
      • 15 HTA (0,21%)
      • 10 cas d’inflammation (0,15%)
      • 10 cas de BAV brutale (0,15%)
      • 3 hémorragies sous-rétiniennes (0,04%)
      • 1 HTO (0,01%)
      • 1 AIT (0,01%) & 2 AVC (0,03%)
      • 1 OACR (0,01%)
      • 1 décès (0,01%)
            • Fung AE & al. Br J Ophthalmol. 2006 Nov;90(11):1344-9
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 68. Efficacité vs mauvaise pénétration ?
    • Etude chez primate, 25µg
      • Mauvaise pénétration intra-rétinienne après inj. intra-vitréenne d’Ac (IgG)
        • Développement du ranibizumab
            • Mordenti & al. Toxicol Pathol 1999;27:536-44
      • ... Pourtant efficacité semble comparable au ranibizumab ?
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 69. Efficacité vs mauvaise pénétration ?
    • Meilleure perméabilité de la rétine âgée
      • DSR ?
      • sang ?
    • Dose injectée
      • 50x plus élevée
    • Absence de MLI /fovea humaine
    • Absence de couche plexiforme interne
      • Imperméable au molécules >76kD
    Shahar R & al. Retina 2006;26:262-269 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 70. Effets indésirables systémiques
    • Utiliser un Ac entier (demi-vie longue) augmente le risque d’effets systémiques
    • Perfusion répétées d’Avastin :
        • En association à chimiothérapie
        • 5 à 15 mg/kg par perfusion
      • Hypertension artérielle
      • Hémorragies
      • Protéinurie
      • Accidents thrombo-emboliques
        • Artériels (AVC/AIT, IdM…) : 4% vs. 2%
        • Veineux (TVP, EP…)
    • Avastin IV en monothérapie :
        • Néovascularisation (DMLA / Myopie forte)
        • 5 mg/kg
      • HTA (7/9 patients), controlée par monothérapie
            • Michels S & al. Ophthalmology 2005;112:1035-47
            • Nguyen QD & al. Br J Ophthalmol 2005;89:1368-70
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 71. Avastin vs. Lucentis ?
    • Aucune étude comparative directe à ce jour
      • Résultats des études pilotes souvent meilleurs /
      • études randomisée...
    • Affinité VEGF : Avastin < Lucentis
    • Demi vie : Avastin > Lucentis (?)
    • Dose Avastin arbitraire
      • Pas d’étude pharmacocinétique
    • Diffusion intra-rétinienne ?
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 72. Blocage sélectif vs non-sélectif ?
    • Pas d’étude comparative directe
      • Etudes randomisées non comparables
        • Groupes de malades différents
    • Logiquement, inhiber toutes les isoformes du VEGF devrait être plus efficace...
    • MAIS...
      • VEGF 165 est le principal médiateur d’angiogenèse
      • Problème de la tolérance de la non-sélectivité au long cours
        • Recul max. actuel = 2 ans.
    • Lucentis®/Avastin® puis Macugen® ?
            • Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 73. Blocage sélectif vs non-sélectif ?
    • Pas d’étude comparative directe
      • Etudes randomisées non comparables
        • Groupes de malades différents
    • Logiquement, inhiber toutes les isoformes du VEGF devrait être plus efficace...
    • MAIS...
      • VEGF 165 est le principal médiateur d’angiogenèse
      • Problème de la tolérance de la non-sélectivité au long cours
        • Recul max. actuel = 2 ans.
    • Lucentis®/Avastin® PUIS Macugen® ?
            • Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 74. Efficacités comparées
    • Directe
      • Ranibizumab vs. PDT (visibles) ANCHOR
      • PDT + ranibizumab vs. PDT FOCUS
      • PDT + ranibizumab vs. Ranibizumab DENALI & MONT-BLANC
      • VEGF-Trap vs. Ranibizumab
    • Indirecte
      • PDT vs. Ranibizumab VIO & MARINA
      • Ranibizumab vs. Pegaptanib ANCHOR+MARINA & VISION
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 75. L’avenir
  • 76. Analogue des récepteurs : VEGF Trap (Regeneron) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 77. Analogue des récepteurs : VEGF Trap (Regeneron) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 78. VEGF Trap et DMLA exsudative Prospective, randomisée (phase I) 19 patients traités VEGF Trap (IV), 0,1/1/3 mg/kg Placebo Nguyen QD & al. Ophthalmology. 2006 Sep;113(9):1522.e1-e14.
  • 79. VEGF-Trap : CLEAR-IT AMD 2
    • Etude randomisée, phase II
      • Multicentrique
      • 159 patients :
        • 0.5mg tous les mois
        • 2.0mg tous les mois
        • 0.5mg tous les 3 mois
        • 2.0mg tous les 3 mois
        • 4.0mg tous les 3 mois
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 80. CLEAR-IT AMD 2 | analyse intermédiaire Tous les groupes Selon la dose OCT AV OCT AV
  • 81. VEGF Trap Phase III
    • Démontrer l’efficacité en comparaison au ranibizumab
    • 0.5 mg tous les mois
    • 2 mg tous les mois
    • 2 mg tous les 2 mois
    • VS
    • Ranibizumab 0.5 mg tous les mois
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 82. Inhibition du VEGF Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 83. Inhibition du VEGF : siRNA Bevasiranib (ex-Cand-5) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 84. siRNA
    • ARN interférents correspondent à l’application thérapeutique d’un mécanisme de défense cellulaire contre l’infection virale
      • ARN infectieux peut d’associer à de petits fragments d’ARN (bases complémentaires)
      • Induisent dégradation des ARN
    • Administration
      • Electroporation
      • Transfection
      • nanoparticules
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 85. Bevasiranib Ph III pivot en relai de ranibizumab
  • 86. Inhibition du VEGF : siRNA AGN211745 (ex-Sirna027 Ph II en cours Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 87. Inhibiteurs Tyrosine Kinase Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 88. Traitement en collyre ?
  • 89. Collyre ?
    • 801 kinase inhibitor (TargeGen)
      • Tyrosine kinase, inhibe
        • Récepteur au VEGF
        • Récepteur du PDGF
      • Diminution
        • Diffusions
        • Angiogénèse
        • Inflammation
      • Etudes animales après adm. topique :
        • Concentration efficace dans la choroide et la rétine
        • Diminue la perméabilité vasculaire
        • Diminue de 47% la NV après laser
      • Phase I terminée : tolérance bonne
      • Phase II en cours de recrutement
    Ph II Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 90. Autres anti-angiogéniques
  • 91. Autres collyres en développement
    • ATG3 (mecamylamine) (CoMentis)
      • Antagoniste non sélectif des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine
        • Diminue la synthèse du VEGF
        • Antiangiogénique chez l’animal
    • OT-551 (Othera)
      • Nombreux modes d’action
        • Antioxidant, Antiangiogenique, Anti-inflammatoire
    • OC-10X (Ocucure)
      • Inhibiteur sélectif tubulin, liposoluble
    Ph II Ph II Pré-clinique Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti- angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 92. Pigment Epithelium Derived Factor (PEDF) ?
    • Sécrété par EP
      • Neuroprotecteur & neurotrophique
      • Anti-angiogénique
        • Régulation croissance vasculaire normale
        • Diminue l’hyperperméabilité
        • Régression des NV
      • Effet paradoxal
        • Antiangiogénique à faible dose
        • Pro-angiogénique à forte dose
    • Transfert gêne (adPEDF)
      • Ph. I
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 93. Inhibition du Platelet-Derivated Growth Factor B (PGDF-B) ?
    • PGDF-B : facteur de stabilité et maturation vasculaire
    • Inhibition VEGF-A et PDGF-B
      • > inhibition VEGF-A seul
    • E 10030 : aptamer anti-PDGF-B
      • Phase I
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 94. Tubulin blockage ?
    • Zybrestat (OXiGene)
      • Action sur les vaisseaux existants
        • Empêche le développement et entraine la régression des NV.
      • Phase II (NV myopie forte)
      • Etudes dans la DMLA à venir
        • Intra-oculaire
        • Topique
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 95.
    • Anti-VEGF trouvent une application dans de nombreuses pathologies
      • Efficacité
      • Engouement important
    • Incertitudes nombreuses
      • Rythme et durée d’administration
      • Tolérance au long cours & effets secondaires potentiels
        • Locaux
          • Neuroprotection et homéostasie rétiniennes
        • Systémiques
          • Rôles physiologiques du VEGF
    • Problème de la répétition et nombre d’injections
      • Formes retard ?
      • Autres formes d’administrations ?
    • Cout
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  • 96.
    • Comparaison de l’efficacité des traitements
      • CATT Study (US)
      • GEFAL
    • Place des autres approches anti-VEGF ?
    • Intérêt des traitements combinés ?
      • Plusieurs anti-VEGF ?
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 97. Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .
  • 98. Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .
  • 99. Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .
  • 100. Autres voies thérapeutiques
    • Lutter contre l’inflammation ?
      • Phase II randomisée :
        • Infliximab (Remicade®)
          • Anti-TNF α
            • Diminue expérimentalement NV
            • Exprimé dans membranes NV / DMLA
        • Sirolimus (MacuSight)
          • Immunosuppresseur (inh. mTOR)
          • Délivrance intra-vitréenne
        • Daclizumab
          • Ac monoclonal anti-IL-2R α
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 101. Autres voies thérapeutiques
    • Inhiber la cascade du complément
        • C3a et C5 ds drusen favorise développement d’une néovascularisation
        • Rôle du polymorphisme du CFH
      • POT-4
        • Inhibiteur du C3
        • Phase I en cours
          • Dispositif intravitréen (EOS insert)
      • Autres
        • ARC1905 : aptamer inhibant C5
        • Jerini : antagoniste du récepteur au C5a
        • Eculizimab : anticorps anti-C5
      • Thérapie génique ?
    Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives
  • 102.