1. UNIVERSIDAD ALAS PERUANAS ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUIMICA FARMACOCINÉTICA Liberación de fármacos Q.F. HENRY MONTELLANOS CABRERA 2DA. ESPECIALIDAD TOXICOLOGIA (e)

2. Liberación de Fármacos INTRODUCCIÓN LA RESPUESTA BIOLÓGICA, A UN FÁRMACO, NO DEPENDE SOLAMENTE DE LA CANTIDAD ADMINISTRADA Y SU ACCIÓN FARMACOLÓGICA

3. Liberación de fármacos Liberación Importancia biofarmacéutica Limitante de la absorción Previo a la disolución Exceptúa a disoluciones

4. Liberación de fármacos Liberación Importancia biofarmacéutica ACCIÓN Sistémica Local

5. EVOLUCIÓN TEMPORAL DE LOS FÁRMACOS EN EL ORGANISMO HUMANO L IBERACIÓN A BSORCIÓN D ISTRIBUCIÓN Liberación de fármacos Per oral Parenteral NO IV Dérmica Rectal Parenteral Intravascular

6. Liberación de Fármacos D iseño de formas de dosaje  Adaptada a cada fármaco y vía de administración  Inicio de la acción debe ocurrir en el momento deseado  Los niveles plasmáticos debe mantenerse en concentraciones efectivas  La droga biotransformada debe ser sustituida desde “reserva”  Evitar niveles plasmáticos tóxicos  Evitar niveles plasmáticos sub terapéuticos

7. Liberación de Fármacos Diseño de formas de dosaje  La vía de administración: * IV, de preferencia con vehículo acuoso no Liberación. * IM y SC, mayor duración * Per oral, diseños particulares * Rectal, acción retardada

8. Liberación de Fármacos Efecto sistémico Ingreso a circulación Atravesar diferentes barreras Previa disolución Todas las vías Excepto IV Formas de dosaje en solución “Problema resuelto” Sistema dinámico

9. Liberación de Fármacos  Fármaco en forma de dosaje “no disponible”  Formas sólidas orales (per orales) de uso más frecuente  Alterar disolución del fármaco cuando se requiere  Factor limitativo en la absorción  Retarda o acelera absorción

10. Liberación de Fármacos  Afecta niveles plasmáticos terapéuticos  Actividad se inicia con liberación del fármaco  Proceso modificable formas particulares  Decidir lugar de liberación  No todas las formas de dosaje requieren liberar P.A.

11. Liberación de Fármacos  Afecta biodisponibilidad!!!!

12. Liberación de Fármacos  Acelerar liberación Regular absorción  Retardar liberación  Soluciones No requiere liberar P.A.  Suspensiones Variaciones según objetivo  Emulsiones Idem

13. Liberación de Fármacos Etapas de la liberación en una forma de dosaje sólida F.F. P.A en solución Forma no ionizada Forma ionizada PLASMA LUMEN Forma No ionizada Forma ionizada Disolución lenta Disolución rápida Partículas finas Desagregación Disgregación Disolución Membrana gastrointestinal

14. Liberación de Fármacos Etapas de la liberación en una forma de dosaje sólida DESINTEGRACIÓN (Disgregación)  Fase inicial del proceso  Influencia disolución velocidad de absorción  Exigencias de ensayo  Ensayos “in vitro” no garantizan absorción  Establecen importancia del proceso

15. Liberación de Fármacos Etapas de la liberación en una forma de dosaje sólida

16. Liberación de Fármacos Etapas de la liberación en una forma de dosaje sólida DESINTEGRACIÓN (Disgregación)  Formas de dosaje sólidas  Desintegrante * Absorción de agua (capilaridad) velocidad de penetración * Hinchamiento * Disgregación Desagregación

17. Liberación de Fármacos Etapas de la liberación en una forma de dosaje sólida DESINTEGRACIÓN (Disgregación) No desintegración Pruebas in vitro No garantizan comportamiento Inutil Liberación controlada Remediol

18. Liberación de Fármacos Etapas de la liberación en una forma de dosaje sólida DISOLUCIÓN Fase de mayor importancia Fármaco sólido (aglomerado) fármaco en disolución Fármaco liberado sólido Limitativo para absorción Fármaco de baja solubilidad

19. Liberación de Fármacos Etapas de la liberación en una forma de dosaje sólida DISOLUCIÓN Cantidad de droga absorbida Velocidad de disolución Velocidad de absorción Importante (Diseño y desarrollo) Conocer solubilidad de P.A. Fármaco difunde lugar de absorción

20. Liberación de Fármacos Factores que afectan la liberación en una forma de dosaje sólida Físicoquimicos Tecnológicos

21. Liberación de Fármacos Factores fisicoquímicos que regulan la liberación Velocidad de Disolución In vitro Controlan la Disolución Punto de partida Factores físicoquimicos de fármaco

22. Liberación de Fármacos Factores fisicoquímicos que regulan la liberación  Afectan solubilidad del fármaco:  pH y formación de sales  Forma cristalina  Solvatos  Formación de complejos  Mezclas eutécticas

23. Liberación de Fármacos Factores fisicoquímicos que regulan la liberación  Afectan área superficial:  Tamaño de partícula  Forma de las partículas  Dispersión

24. Liberación de Fármacos Factores fisicoquímicos que regulan la liberación Sales menos solubles Sesión prolongada Sales de bases fuertes Sódicas o potásicas Fármacos de baja solubilidad Incrementar veloc. de disol. Ácidos fuertes: HCl, Sulfatos No convenientes Alta solubilidad A veces: menos solubles Mejorar estabilidad pH formación de sales ácidos débiles Bases débiles

25. Liberación de Fármacos Factores fisicoquímicos que regulan la liberación  Forma cristalina o amorfa  Pueden cambiar condición Trituración

26. Liberación de Fármacos Factores fisicoquímicos que regulan la liberación  Estructura y propiedades diferentes:  Punto de fusión  Densidad  Forma de cristales  Cargas eléctricas  Estabilidad  Solubilidad  Velocidad de disolución

27. Liberación de Fármacos Factores fisicoquímicos que regulan la liberación Solvatación  Problema Unión de solvente en red cristalina  Formación de complejos  Asociaciones “reversibles” Propiedades diferentes  Solubilidad Incrementada o disminuida  Mezclas eutécticas  Baja punto de fusión Incremento velocidad de disolución

28. Liberación de Fármacos Factores fisicoquímicos que regulan la liberación Tamaño de partícula Micronización No adecuada para baja solubilidad Diferenciar Superficie específica/ Área superficial Formar dispersiones sólidas - Fármaco Matriz: Agentes Moduladores Liberación

29. Liberación de Fármacos Factores tecnológicos que regulan la liberación Generalidades Influyen Velocidad de disolución del fármaco Forma de Dosaje Características de formulación Tecnología de fabricación Condiciones de conservación

30. Liberación de Fármacos Factores tecnológicos que regulan la liberación Procesos físico químicos Humectación Hinchamiento Permeación Absorción Difusión Disolución

31. Liberación de Fármacos Factores tecnológicos que regulan la liberación: Formulación Proceso de liberación y disolución de un Principio activo contenido en una tableta Principio activo Partículas (P.A.) Desintegración Dispersión Partículas en Suspensión Absorción P.A disuelto en fluidos G.I.

32. Liberación de Fármacos Factores tecnológicos que regulan la liberación: Formulación Proceso de liberación y disolución de un Principio activo contenido en una cápsula Principio activo Disolución de cápsula Partículas dispersas (Principio activo) Partículas en suspensión (P.a.) Principio activo en disolución

33. Liberación de Fármacos Factores tecnológicos que regulan la liberación: Formulación Componentes de la formulación Acondicionan P.A. Cumplen funciones específicas Elección adecuada Concentración correcta Cumplen mas de una función Excipientes

34. Liberación de Fármacos Factores tecnológicos que regulan la liberación: Formulación Diluyentes Incrementan volumen forma de dosaje Compatibles con P.A. No reaccionar con P.A. Tipos:  Almidones  Celulosa microcristalina  Calcio fosfato  Lactosa Excipientes

35. Liberación de Fármacos Factores tecnológicos que regulan la liberación: Formulación Desintegrantes Facilitan disgregación Alta hidrofilia Seleccionar según F.D y P.A. No absorventes No hidrófobos Tipos:  Almidones  Almidón glicolato sódico  Celulosa microcristalina  Croscarmelosa Excipientes

36. Liberación de Fármacos Factores tecnológicos que regulan la liberación: Formulación Aglutinantes Facilitan cohesión Mantienen individualidad de partículas Mantienen integridad de forma de dosaje Controlar cantidad Método de incorporación Incorporados en agua, solventes o seco Tipos:  Almidones - Gelatina - Gomas naturales  Sacarosa - Derivados de celulosa Excipientes

37. Liberación de Fármacos Factores tecnológicos que regulan la liberación: Formulación Lubricantes Disminuir fricción inter-partículas Favorece flujo de partículas Evitan adherencia a equipos Hidrófobos Incrementan tiempo de desintegración Incorporados en agua, solventes o seco Tipos:  Mg, Ca estearato - Ácido esteárico  Talco - Parafina - Silicona  Sodio lauril sulfato (hidrófilo) - PEG Excipientes

38. Liberación de Fármacos Factores tecnológicos que regulan la liberación: Forma de dosaje Forma de dosaje Diseño y desarrollo Características Cualitativa Composición Cuantitativa

39. Liberación de Fármacos Factores tecnológicos que regulan la liberación: Formulación  Características del recubrimiento  Simple  Entérico  Velocidad de disolución de recubrimiento Recubrimiento

40. Liberación de Fármacos Factores tecnológicos que regulan la liberación: Fabricación  Afecta: tamaño, densidad y humedad de gránulos  Incrementa hidrofilia: mejora disolución de P.A. Granulación húmeda “Más empleado” Desventajas:  Uso de agua  Secado (uso de calor y aire)  Equipamiento  Tiempo (cada operación) Método de granulación

41. Liberación de Fármacos Factores tecnológicos que regulan la liberación: Fabricación Afecta:  densidad,  dureza,  desintegración,  porosidad y  superficie específica Importancia sobre velocidad de disolución Método de compresión

42. Liberación de Fármacos Factores tecnológicos que regulan la liberación: Conservación Relacionado a formulación  Factor más importante  Del granulado previo a compresión  Comportamiento de excipientes frente a humedad  Variabilidad, según desintegrante  Descenso en: dureza, velocidad de desintegración y de disolución  Pérdida de actividad de desintegración (almidón) HUMEDAD

43. Liberación de Fármacos DISOLUCIÓN SOLUBILIDAD VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN TODAS LAS FF. FF.? ł

45. Liberación de Fármacos Formas Farmacéuticas Sólidas de Liberación Modificada Liberación Controlada FDA ł Liberación prolongada Liberación retardada Liberación lenta