Breve descripción de las opciones terapéuticas para infecciones por Klebsiellas resistentes a carbapenemes

1. Aspectos clínicos de la
infecciones por
Enterobacterias
productoras de
carbapenemasas (ERC)
José Ramón Paño Pardo
Unidad de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica.
Medicina Interna
Hospital Universitario La Paz
14 de mayo 2013

2. ESQUEMA
• Características clínicas de las infecciones por EPC
• Tratamiento antibiótico de EPC
- Principios: evidencias disponibles
- Recomendaciones
• ¿Cómo conseguir optimizar tratamiento de EPC en el
hospital? ¿Se puede hacer algo más?

3. INFECCIONES PRODUCIDAS POR EPC
EPC = enterobacterias
• Hábitat natural: tracto gastrointestinal
• “Resistencia” al medio
ITU
Inf.
respiratoria
Inf. Catéter ILQ
Infección nocosomial / relacionada con asistencia sanitaria

4. INFECCIONES PRODUCIDAS POR EPC
EPC = enterobacterias
• 71 pacientes consecutivos con cultivos “clínicos” positivos en 2011
• Descripción demográfica, comorbilidad así como fuente de
infección y presentación clínica

5. Paño-Pardo JR Antimicrob Chemother. 2013 ;68(1):89–96

6. EPC: IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS
• Carbapenémicos: “última frontera”en el tratamiento de
infecciones graves por enterobacterias
• Disponibilidad de carbapenem marca la diferencia entre poder
o no poder tratar infecciones graves con β-lactámicos
Penicilinas +
inhibidores de BL
Cefalosporinas Monobactámicos
Carbapenemes
Penicilinas
Resistencia a β-lactámicos

7. Antibiograma de Klebsiella pneumoniae
productora de carbapenemasa
Ampicilina R
Piperacilina R
Amoxicilina/Clavulánico R
Piperacilina/Tazobactam R
Cefalotina R
Cefuroxima R
Cefoxitina R
Cefotaxima R
Ceftazidima R
Cefepime R
Aztreonam R
Ertapenem R
Imipenem R
Meropenem R
Doripenem R
Cotrimoxazol R
Ciprofloxacino R
Gentamicina R
Tobramicina R
Amikacina S
Colistina S
Fosfomicina S
Tigeciclina S
Los genes que codifican estas enzimas están
asociados con determinantes de resistencia a otros
agentes no β-lactámicos: Multirresistencia
Carbapenemasa: OXA-48 + BLEEMECANISMO DE RESISTENCIA
3-5% R
12.5% R
48% R
33% R
CMI50=2; CMI90=16

8. Klebsiella pneumoniae (y otras enterobacterias)
productora de carbapenemasa
Amikacina S
Colistina S
Fosfomicina S
Tigeciclina S
3-5% R
12.5% R
48% R
33% R
Implicaciones terapéuticas
1) Disponibilidad de pocos antibióticos activos “in vitro”
2) Resultados subóptimos “in vivo”en inf graves ( mortalidad)
- Menor eficacia
- Mayor toxicidad

10. Implicaciones
• 40 pacientes consecutivos con bacteriemia por EPC
en hospital La Paz (2010-2012)
• Mortalidad 30 días 50%
Klebsiella pneumoniae (y otras enterobacterias)
productora de carbapenemasa
Navarro C, et al. Clin Microbiol Infect 2013;19(2):E72–9

11. Implicaciones
Borer A et al Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;(10):972–6.
• Estudio de casos y controles:
- 32 bacteriemias CRKP / 32 controles apareados
• Mortalidad: CRKP 72% (23/32) / Controles 22% (7/32)
Mortalidad atribuible 50% (IC 95%; 15-3%-98-6%)
Klebsiella pneumoniae (y otras enterobacterias)
productora de carbapenemasa

12. Era preantibiótica: Llega al hospital
en fase preagónica
Cedida por Dr. J Hutchinson

13. Un tiempo después de 14 días de
penicilina
Cedida por Dr. J Hutchinson

14. ¿Por qué hemos llegado hasta aquí?
Clatworthy AE. Nature Chemical Biology 2007;3:541 - 548
3. Parón en el desarrollo de nuevos antimicrobianos
1. Los microorganismos evolucionan (exposición a AB)
2. Los microorganismos se “extienden”

15. Tratamiento antibiótico
de EPC

16. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Klebsiella pneumoniae (y otras enterobacterias)
productora de carbapenemasa
Actividad
“in vitro”
Sinergia
“in vitro”
Modelos
PK/PD
“in vitro”
Modelos
experim.
animal
Estudios
clínicos
Tzouvelekis LS et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682–707
• La combinación entre sí de agentes activos (o
inactivos) puede producir sinergia (1+1>2)
• Optimización PK-PD (dosificación) aumenta eficacia
de diversos antimicrobianos

17. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Estudios Clínicos
• Generan grado limitado de evidencia…pero es la
máxima evidencia disponible
• Tipos de estudios clínicos
- NO Ensayos clínicos
- Series de casos
- Estudios observacionales prospectivos o retrospect.

18. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Estudios Clínicos
Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682–707
• Consulta Pubmed
• 34 estudios clínicos con datos clínicos, microbiológicos y
terapéuticos como para plantear análisis
• 301 pacientes : 160 KPC y 141 MBL
• Tipo de infección: 244 bacteriemias; 32 neumonías

19. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Estudios Clínicos
Tzouvelekis LS et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682–707
N=36
N=63
N=21
N=36
N=14
N=72
N=56

20. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Estudios Clínicos
Tzouvelekis LS et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682–707
• De acuerdo con estudios PK/PD, la probabilidad de
éxito depende de la CMI a carbapenem

21. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Estudios Clínicos
Sbrana F, Clin Infect Dis 2013;56(5):697–700.
• Serie de casos de una UCI italiana
• 26 pacientes consecutivos
- 16 NAV (5 con hemocultivos +)
- 5 bacteriemias asociadas a catéter
- SOFA medio=9; SAPS II: 50

22. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Estudios Clínicos
Sbrana F, Clin Infect Dis 2013;56(5):697–700.
Regímenes antibióticos
• Núcleo de tratamiento: Tigeciclina 100 BID (25/26)
Resultados
• Éxitus: 2/26
• Curación: 24/26 (92%)
¿Menor mortalidad que la esperables en pacientes UCI
colonizados-no infectados?

23. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Principios
• Combinaciones en infecciones graves
• Utilización de AB a dosis optimizadas (altas)
- Búsqueda de dosis más altas tolerables en vez de dosis mínimas eficaces
• Antibióticos más frecuentemente disponibles:
- Aminoglucósidos
- Colistina
- Tigeciclina
- Fosfomicina
- β-lactámicos: carbapenem, aztreonam*, Cefas 3ª**
* Sólo para MBL sin BLEE asociada
** Sólo para OXA-48 sin BLEE asociada
- Si disponibles (raro): Quinolonas y TMP/SMX son buenas
opciones terapéuticas

24. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Principios: Criterios de selección de AB
Prioridad elección (según foco)- Foco
- Actividad microbiológica (CMI)
- Perfil de toxicidad
Foco 1º 2º 3º 4º 5
Respiratorio Carbapenem Colistina Tigeciclina Fosfomicina Aminogluc
Abdominal Carbapenem Tigeciclina Colistina Fosfomicina Aminogluc
Urinario Aminogluc Fosfomicina Carbapeben Colistina Tigeciclina
Catéter Carbapenem Colistina Fosfomicina Aminogluc Tigeciclina
• Considerar ciprofloxacino y TMP/SMX si sensibles

25. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Principios: Criterios de selección de AB
P=0.02
P<0.01
P<0.01

26. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Infecciones graves: Recomendaciones
1º ¿Está disponible β-lactámico?
¿MBL y aztreonam S (no BLEE)?
Sí Aztreonam
+ 2º agente
No
¿CMI a carbapenem (mero)?
≤8 Carbapenem
(mero)
+ 2º agente>8
Otros 2 agentes
- Foco
- Actividad Micro (CMI)
- Perfil de toxicidad aceptable
Respiratorio: Coli/Tige/Fosfo/Aminogluc
Abdominal: Tige/Coli/Fosfo/Aminogluc
Urinario: Aminogluc/Fosfo/Coli/Tige
Catéter: Coli/Fosfo/aminogluc/Tige
Prioridad elección (según foco)

27. Tratamiento antibióticoOptimización de dosis en pacientes con función renal N
• Amikacina*∞
- ajustar según niveles y f(renal)
• Colistina*∞
Dosis de carga (5-9 MU y después 3-4 MU/12h
- ajustar según función renal
• Fosfomicina∞
: hasta 24g/día divididos en 4 dosis
- ajustar según f(renal). Considerar la sobrecarga salina que supone
• Aztreonam∞
2 g/8h
- de elección si S (MBL+)
• Tigeciclina 100mg/12h
- Cuidado si CMI=1-2 o Neumonía o Bacteriemia
• Carbapenem∞
con < CMI (Si S o I)
- dosis altas. Meropenem 2g iv/8h en infusión extendida (2 horas)
- considerar en algunos pacientes si régimen inicial lo incluía y evolución favorable
• Ciprofloxacino∞
400mg/8h
- Cuidado si CMI ≥1 (ver CMI Y Sensibilidad a nalidíxico: Si R precación con cipro)
2/3 +

28. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Infecciones graves: Recomendaciones
2º Tras tratamiento antibiótico inicial
a) Evaluar respuesta a antibiótico inicial
c) Individualizar duración según los 2 puntos
anteriores y el origen de infección
b) Optimizar drenaje de abscesos/colecciones

29. ¿Cómo conseguir
optimizar tratamiento
de EPC en el hospital?
¿Se puede hacer algo
más?

30. ¿Cómo conseguir optimizar tratamiento de EPC
en el hospital?
Diseñar un tratamiento AB óptimo es complejo
• Interpretación de cultivos
• Identificación de situaciones de riesgo
• Interpretación de antibiograma
• Selección de antibiótico idóneo
• Optimización de posología
Paciente debe ser evaluado x experto

31. ¿Cómo conseguir optimizar tratamiento de EPC
en el hospital?
El paciente debe ser evaluado x experto
• Interconsulta Micro-Enf. Infecciosas
• Formación en antibióticos de áreas en brote

32. ¿Cómo conseguir optimizar tratamiento de EPC
en el hospital?
Debe mejorar uso de antibióticos en el hospital
• En torno al 30-50% de los tratamientos
antibióticos hospitalarios son mejorables
- Apisarnthanarak A. CID 2006;42:768-75
- Scheckler WE. JAMA 1970; 213:264–7
- Dellit TA. CID 2007;44:159
30-50%
- Reimann HA. JAMA 1968 Aug 12; 205(7):537
- Gerding DN. Jt Comm J Qual Improv; 2001: 27: 403-4

33. ¿Cómo conseguir optimizar tratamiento de EPC
en el hospital?
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(1):22.e1–22.e23.
Solución: Antimicrobial Stewardship
La mejora en el uso de antibióticos NO ocurrirá
espontáneamente