FARMACOLOGÍA II




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                  Quimioterapia antiinfecciosa
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Penicilinas, Cefalosporinas y Otros Antibióticos Lactámicos β


Los antibióticos lactámicos β comparten una estructura com...
Mecanismo de Acción de las Penicilinas

Los antibióticos lactámicos β destruyen bacterias sensibles. Las paredes de las ba...
CLASIFICACION DE LAS PENICILINAS Y RESUMEN DE SUS PROPIEDADES
FARMACOLOGICAS
Es útil clasificar las penicilinas según su e...
Distribución

    •   El 60% de la penicilina “G” en plasma se liga de manera reversible a la proteina albumina y
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Choque tóxico estreptocócico y fascitis necrosante.
La administración de penicilina combinada con clindamicina (para reduc...
Infecciones por estreptococos. La administración de penicilina a personas expuestas a
Streptococcus pyogenes brinda protec...
Isoxazolilpenicilinas; axacilina, cloxacilina y dicloxacilina.

Son tres penicilinas semisintéticas del mismo genero que m...
Los medicamentos de esta categoría son destruidos por la lactamasa β. La ampicilina y las
aminopenicilinas similares son b...
la ureidopenicilina, mezclocilina y piperaciclina atacan a P.aeruginosa igual que las
carboxipenicilinas tambien ambas son...
Cefalosporinas


Historia: En 1948, Brotzu aisló al microorganismo de Cephalos acremonium que fue la primera
fuente de cef...
Las cefalosporinas de tercera generación casi siempre son menos activas que los medicamentos de
la primera generación cont...
Fármacos específicos


Cefalosporinas de primera generación

CEFAZOLINA:

   •   El espectro antibacteriano es igual al de...
CEFOXITINA:

  •   Es una cefamicina producida por Estreptomyces lactamdurans.

  •   Es resistente contra algunas lactama...
Cefalosporinas de tercera generación
La cefotaxima es muy resistente a muchas de las lactamasas β bacterianas y posee acci...
pero sigue siendo sensible a muchas bacterias que expresan lactamasas β mediadas por
plásmidos y de espectro extendido com...
• Tratamiento de las infecciones respiraciones (neumonía y otitis media por S.
              pneumoniae resistente a la pe...
La combinación de imipenem-cilastatina muestra eficacia contra diversas infecciones incluidas las
urinarias y de la porció...
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TETRACICLINA...
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gramnegativos pero con frecuencia originan          constituye el fármaco preferente en el
resistencia. L...
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Mecanismo de acción.                               ocurrir por mutación, y 3) desactivación
La tetracicli...
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60 a 80 % y grande en la doxiciclina 95% y la      liquido prostático; estos fármacos se
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Es poca la eliminación de minociclina por los       minociclina en adultos 20o mg y en los niños
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éstos. Uno y otros usos han ocasionado un          (Jones,     1994).     Debe     administrarse
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Tracoma.                                         inflamatoria pélvica aguda que incluye
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combinar 200 mg de doxiciclina con 600 a         Otras infecciones bacilares.
900 mg de rifampicina diari...
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disfunción renal, la concentración del           beneficioso en acné, pero algunos estudios
fármaco que a...
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Toxicidad hepática                             Efectos diversos
Oxitetraciclina y tetraciclina son los me...
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CLORANFENICOL
Antecedentes             históricos          y
origen
El cloranfenicol, antibiótico produc...
Farmacología 2


Determina resistencia de alto nivel y puede      Fiebre tifoidea
ser encontrada en Haemophilus spp., Shig...
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aniquilan. Además, las cepas resistentes a la     en varias dosis, que se administran cada 6 a 8
penicili...
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idiosincrásica que se manifiesta en anemia          afectar a otros órganos y sistemas con un
aplásica y ...
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        hepática    que     metaboliza      al
        cloranfenicol)

    2. La excreción renal deficien...
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MACROLIDOS
Historia y fuentes
La eritromicina fue descubierta en 1952 por
McGuire en los productos metab...
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Temario farmacología

  1. 1. FARMACOLOGÍA II Temario I parcial Quimioterapia antiinfecciosa FCM-UNAH Contenido obtenido de: “Bases farmacológicas de la terapéutica – Goodman y Gilman, 11 edición”; resumido por alumnos de 4to año de medicina, farmacología II, catedrática: Dra. Iris Gonzalez.
  2. 2. Penicilinas, Cefalosporinas y Otros Antibióticos Lactámicos β Los antibióticos lactámicos β comparten una estructura común y el mismo mecanismo de acción, inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana formada por péptidoglucanos. Los lactámicos β comprenden: Las penicilinas y cefalosporinas. Los mecanismos de resistencia contra estos antibióticos comprenden no solo la producción de lactamasas β que destruyen los antibióticos, sino también la modificación o adquisición de proteínas nuevas fijadoras de penicilina y la reducción de la penetración o emisión (eflujo) activa del fármaco. Penicilinas Constituyen uno de los grupos de antibióticos de mayor importancia. Los miembros de este grupo constituyen los fármacos más indicados contra un gran número de enfermedades infecciosas. Historia Mientras estudiaba una variante de estafilococos, Alexander Fleming observó que un moho que contaminaba uno de sus cultivos producía lisis de las bacterias que estaban junto a él. El moho en cuestión pertenecía al género Penicillum, por lo que Fleming dio el nombre de penicilina a la sustancia antibacteriana. En 1942, en Estados Unidos se logro contar con 122 millones de U de penicilina y los primeros estudios en el ser humano se realizaron en Yale University y la Mayo Clinic con resultados extraordinarios. Propiedades Químicas La estructura básica de las penicilinas incluye un anillo de tiazolidina unido a otro anillo lactámico β que está conectado con una cadena lateral (R). El propio núcleo de penicilina es el elemento estructural fundamental de la actividad biológica; la transformación metabólica o la alteración química de esta parte de la molécula hacen que se pierda toda acción bacteriana importante. La cadena lateral es la que rige muchas de las características antibacterianas y farmacológicas de un tipo particular de penicilina. Penicilinas Semisintéticas El descubrimiento de que el ácido 6-aminopenicilánico podía obtenerse de cultivos de P. chrysogenum, permitió obtener penicilina semisintética. Este ácido se produce en gran cantidad con el auxilio de una amidasa de P. chrysogenum; dicha enzima rompe la unión peptídica que une la cadena lateral de penicilina al ácido 6-aminopenicilánico. Pueden agregarse cadenas laterales que modifican la sensibilidad de los compuestos a enzimas inactivadoras y que cambian la actividad antibacteriana y las propiedades farmacológicas del producto.
  3. 3. Mecanismo de Acción de las Penicilinas Los antibióticos lactámicos β destruyen bacterias sensibles. Las paredes de las bacterias son esenciales para su proliferación y desarrollo normales. El péptidoglucano es un componente heteropolimérico de la pared bacteriana que le da su estabilidad mecánica rígida, gracias a su estructura en forma de entramado. En microorganismos grampositivos, la pared tiene 50 a 100 moléculas de espesor, mientras que las gramnegativas solo son de una a dos moléculas. El péptidoglucano posee cadenas de glucano que son cordones lineales de dos aminoazúcares alternantes (N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico) que están entrecruzadas por cadenas peptídicas. Mecanismos de resistencia bacteriana a penicilinas y cefalosporinas. Los microorganismos pueden presentar resistencia intrínseca por diferencias estructurales de las proteínas fijadoras de penicilinas. Los antibioticos lactamicos inhiben PBP diferentes en una sola bacteria, razón por la cual debe disminuir la afinidad de las PBP del microorganismo para que adquiera resistencia. Las PBP alteradas con menor afinidad por algunos antibióticos se adquieren por recombinación homologa entre genes de PBP en diferentes especies bacterianas. Otros casos de resistencia bacteriana a antibióticos lactamicos β son causados por la incapacidad del compuesto para penetrar en su sitio de acción: Ciertas bacterias gram + poseen capsulas de polisacáridos que se encuentran fuera de la pared celular pero no son obstáculo para los lactamicos β, mientras que las gram – tienen una estructura mas compleja (membrana interna, membrana externa, lipopolisacaridos y capsula) lo que hace una barrera impenetrable para algunos antibióticos. No obstante, algunos antibióticos difunden por los canales acuosos de la membrana externa formado por porinas, como es el caso de las amino penicilinas y algunas cefalosporinas. Las bombas de flujo de salida sirven como otros mecanismo de resistencia, al eliminar el antibiótico de su sitio de acción antes que pueda actuar. Las bacterias también tienen enzimas que destruyen los antibióticos lactamicos β. L as lactamasas β se dividen en cuatro clases: de la A a la D. • Clase A: comprenden las de amplio espectro y degradan penicilinas, algunas cefalosporinas. La clase A y D son inhibidas por inhibidores de lactamasa β como clavulanato y tazobactam. • La clase B destruyen a todos los antibioticos lactamicos β con excepción de aztreonam. • La clase C: son activas contra las cefalosporinas. • La clase D: comprenden las enzimas que degradan cloxacilina. Las lactamasas producidas por las bacterias gram + en su gran mayoría son penicilinasas. Las codificadas por las gram - pueden hidrolizar tanto penicilinas como cefalosporinas. Otros factores que inciden en la actividad de los antbioticos lactamicos β. El numero de bacterias y la duración de la infección, Mayor concentración de organismos resistentes, La cantidad de lactamasa β producida, Fase de crecimiento del cultivo son los factores que intervienen, por eso es importante saber en que fase de cultivo se encuentran ya que si están en la fase estacionaria será poco o nada el efecto. La presencia de proteínas y otros constituyentes del pus, el pH bajo o la reducida presión de oxigeno no disminuyen en grado apreciable la capacidad de los antibioticos.
  4. 4. CLASIFICACION DE LAS PENICILINAS Y RESUMEN DE SUS PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Es útil clasificar las penicilinas según su espectro de actividad antimicrobiana: Penicilina G y V. Son activas con cepas sensibles de cocos gram + pero hidrolizadas por penicilinasas, por eso son ineficaces para S. aereus Penicilinas resistentes a penicilinasas (meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina). Generan efectos menos potentes contra microorganismos sensibles a penicilina G pero son eficaces contra S. aereus Aminopenicilinas (amoxicilina, ampicilina). Abarca tambien microorganimos gram negativos por eso se conocen como de amplio espectro Penicilinas contra Pseudomonas (Carbenicilina y ticaricilina) son menos eficaces que la ampicilina contra cocos gram + y menos activos que la piperacilina. Mezlocilina, Azlocilina y piperacilina. Actividad contra Pseudomonas, Kleibsiella y algunos otros gram -. Despues de que se ingieren las penicilinas se absorben y se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo. Se alcanzan pronto concentraciones terapéuticas en tejidos y secreciones (sinoviales, pleural, pericardico, bilis). Su concentraciones están reducidas en secreciones prostáticas, tejido cerebral y liquido intraocular. Son eliminadas con rapidez por filtración glomerular y secreción tubular y su vida media es breve. Penicilina “G” y “V” La penicilina “G” (benzilpenicilina) y “v” (derivado fenoximetilico) son muy semejantes. La penicilina “G” es de 5 a 10 veces mas activa contra especies de neisseria, estreptococos, staphylococos, meningococos y el treponema pallidum entre otros. En cuanto a la resistencia ante esta penicilina tenemos, enterococos, algunos estreptococos (Viridians, neumoniae), staphylococos epidermis y bacteroides fragiles. Absorción • La administración de la penicilina “G” es oral, esta es destruida por el pH estomacal y su concentración máxima llega en aproxidamente 30 a 60 minutos (400,000 u) y la comida puede interferir con la absorción. (2H después de comer). • La administración oral de penicilina “V” es más estable con respecto al PH con una dosis estándar de 500mg. • La administración parenteral de penicilina “G” alcanza sus concentraciones máximas en 15 o 30 minutos luego de la inyeccion intramuscular. Para mayor vida media se utiliza el probenecid o se utilizan las penicilinas “G” benzatinica o “G” procainica por su larga duracion y lenta eliminación.
  5. 5. Distribución • El 60% de la penicilina “G” en plasma se liga de manera reversible a la proteina albumina y aparece en multiples órganos (riñon, intestino, higado). • En cuanto al liquido cefaloraquideo puede penetrar a el la penicilina si existe inflamación las meninges o una de estas capas. • El probenecid aumenta las concentraciones el LCR y penetra mediante transporte activo. Excreción La penicilina “G” se excreta por via renal y pequeñas fracciones por la bilis y otras vías; en promedio en 60 min se elimina por a orina la penicilina “G” y el resto se metaboliza en acido peniciloico, en el cual el 90% es tubular y el 10% es glomerular. La anuria incrementa la hemivida de la penicilina “G” de un valor de 0.5 a 10 Horas. La dosis adecuada en la mayoría de los tratamientos en que se aplica es de 1.5 millones de unidades internacionales cada 8 a 12 horas, pero para que esto suceda es vital el buen funcionamiento renal. Aplicaciones Terapéuticas. Infecciones por Neumococos. Neumonía Neumológica El tratamiento de la neumonía neumococica se debe realizar con alguna cefalosporina de tercera generación o administrando entre 20 y 24 millones de U/Día de penicilina G a través de una solución intravenosa hasta que exista certeza o sea muy probable que la cepa aislada es sensible a la penicilina. En la terapéutica parenteral contra cepas sensibles de estos microorganismos, se prefiere emplear penicilinas G o G procainica. El tratamiento ha de continuarse durante siete a 10 días, que incluyen tres a cinco días después de que la temperatura se normalizó. Meningitis Neumológica La meningitis de este tipo: debe tratarse con una combinación de vancomicina y una cefalosporina de tercera generación, mientras no se corrobore que el neumococo patógeno es sensible a la penicilina. La terapéutica recomendada es de 20 a 24 millones de U/día de penicilina G, por goteo intravenoso constante. El tratamiento dura casi siempre 14 días. Infecciones Estreptocócicas Faringitis Estreptocócica Trastorno más común producido por Estreptococos pyogenes. El método preferente consiste en la administración oral de 500 mg de penicilina V cada 6 horas, durante 10 días. Se obtienen resultados igual de satisfactorios con la administración intramuscular de 600 000 U de penicilina G procaínica, una vez al día, por 10 días, o mediante inyección única de 1.2 millones de U de penicilina G benzatínica.
  6. 6. Choque tóxico estreptocócico y fascitis necrosante. La administración de penicilina combinada con clindamicina (para reducir la síntesis de toxinas). Infecciones causadas por otros estreptococos. Los estreptococos viridans constituyen la causa más común de endocarditis infecciosa. El tratamiento recomendado para endocarditis enterocócica sensible a penicilina y a aminoglucósidos consta de 20 millones de U de penicilina G o 12 gramos de ampicilina/día, administrados por vía intravenosa en combinación con dosis bajas de gentamicina. Infecciones por microorganismos anaerobios La mayor parte de ellos son sensibles a penicilina G. En un estudio multicéntrico se señaló que la clindamicina es más eficaz que la penicilina para combatir abscesos pulmonares. Infecciones por estafilococos En su mayor parte, las infecciones por estafilococos son causadas por microorganismos que producen penicilinasa. Infecciones por gonococos Los gonococos poco a poco se han vuelto más resistentes a la penicilina G. La infección más común es la uretritis gonocócica no complicada y el tratamiento recomendado consiste en una sola inyección intramuscular de 250 mg ceftriaxona. Sífilis La administración de penicilina G en sujetos con sífilis es muy eficaz. Las formas primaria, secundaria y latente con menos de un año de duración pueden tratarse con penicilina G procaínica y además probenecid durante 10 días o con una a tres dosis intramusculares semanalmente de 2.4 millones de U de penicilina G benzatínica. La mayoría de los enfermos de sífilis secundaria horas después de la primera inyección de penicilina, tal vez aparezcan escalofríos, fiebre, cefalalgia, mialgias y artralgias Actinomicosis La penicilina G es el compuesto más indicado para tratar todas las formas de actinomicosis. Difteria La penicilina G elimina el estado de portador. Aplicaciones profilácticas de las penicilinas El antibiótico se ha administrado en casi todas las situaciones en que hay algún riesgo de invasión bacteriana. Se sabe con certeza que la penicilina es muy eficaz en algunas situaciones, mientras que en otras es inútil y puede y puede ser peligrosa.
  7. 7. Infecciones por estreptococos. La administración de penicilina a personas expuestas a Streptococcus pyogenes brinda protección contra la infección. Es eficaz la administración oral de 200 000 U de penicilina G o V, dos veces al día, o una sola inyección de 1.2 millones de U de penicilina G Benzatínica. Las indicaciones para este tipo de profilaxia incluyen brotes de enfermedad estreptocócica en poblaciones que viven en ámbitos cerrados, individuos con quemaduras extensas y profundas. Recurrencias de fiebre reumática. La administración vía oral de 200 000 U de penicilina G o V cada 12 h produce una disminución notable de recidivas de fiebre reumática en personas sensibles. La inyección intramuscular de 1.2 millones de U de penicilina G Benzátinica una vez al mes produce resultados excelentes. En casos de hipersensibilidad a la penicilina, es eficaz 1 g de sulfisoxazol o sulfadiazina dos veces al día en adultos; disminuye a la mitad en niños que pesan menos de 27 kg. La profilaxia debe continuarse durante todo el año. Se ha sugerido continuar la profilaxia toda la vida porque en el 5to y 6to decenios se han detectado casos de fiebre reumática aguda. Sífilis. La profilaxia ante contacto sexual con una persona que padece de sífilis comprende un ciclo terapéutico idéntico al propuesto para la sífilis primaria. A intervalos mensuales, es necesario efectuar una prueba serológica desífilis en un lapso mínimo de cuatro meses. Cirugía en sujetos con valvulapatías cardíacas. Se sabe que cerca de 25% de los casos de endocarditis bacteriana subaguda aparecen después de extracciones dentales. Muestran bacteriemia transitoria destacan la posible importancia de la quimioprofilaxia en zonas con cardiopatías valvulares congénitas o adquiridas de cualquier tipo. La coriete sanguínia por bacterias surge después de métodos quirúrgicos,como amigdalectomia y procedimientos en vias genitourinarias y gastrointestinales y en el parto;estas situaciones también constituyen indicaciones para aplicar profilaxia ne individuos con cardipatía valvular. Penicilinas resistente a penicilinasa Las penicilinas son resistentes a la hidrólisis por la penicilinasa de estafilococos. Los fármacos de esta categoría son menos activos que la penicilina G contra otros microorganismos sensibles a estos medicamentos. El lugar uqe ocupan las penicilinas resistentes a penicilinasa como es mejor recurso para combatir casi todas las enfermedades estafilocócicas; microorganismos resistentes a meticilina.se utiliza comúnmente,denota resistecia de dichas bacterias a todas las penicilinas y cefalosporina resistente a la penicilinasa.las cepas adquiridas en el hospital suelen ser resistente a aminoglucósidos,tetraciclina,eritromicina y clindamicina.En las infecciones mencionadas,se considera que la vancomicina es el compuesto más indicado.una combinación de vancomicina y rifampicina,en particular en infecciones que pueden ser fatales y en las que participan cuerpos extraños. Las cepas extrahospitalarias que son resistentes a la meticilina tienden a ser mas resistentes a otros antibióticos, con excepción de los macrólidos. S. aureus es resistente a la meticilina. 40 a 60% de las cepas de S. epidermidis también han generado resistencia a las penicilinas resistentes a la penicilinasa. La vancomicina también es el farmaco mas indicado en infecciones graves causadas S. epidermidis resistente a la meticilina; si se utiliza un cuerpo extraño en el organismo como una prótesis, se administra rifampicina de manera concomitante.
  8. 8. Isoxazolilpenicilinas; axacilina, cloxacilina y dicloxacilina. Son tres penicilinas semisintéticas del mismo genero que muestran semejanza farmacologica y por tal razón se les considera dentro de la misma categoría. Todas son relativamente estables en un medio ácido y se adsorben bien en administración oral; son muy resistentes a la degradación por penicilinasas, no sustituyen a la penicilina G en el Tx de las enfermedades que son sensibles y tampoco son activos contra enterococos o listeria. Dada la variabilidad de adsorción intestinal la abmistración oral tampoco sustituye la vía parenteral en el Tx de infecciones graves por Staphylococcus que se necesita una penicilina que no sea atacada por la penicilinasa. Propiedades farmacológica. Las isoxazolilpenilinas son inhibidores potentes de la proliferación de casi todos los estafilococos productores de penicilinasa. La dicloxacilina es la más activa y casi todas la cepas de S. aureus son inhibidaspor concentraciones de 0.05 a 0.8 mg/ml. En general los medicamentos mecionados son menos eficaces contra los microorganismos sensibles a la penicilinas G y no son utiles contra las bacterias gram negativas. Los compuestos se adsorben en forma rapida aunque incompleta (30-80%) de las vías gastrointestinales. La absorsión de los farmacos es mas eficaz cuando se ingiere con el estomago vacío, y de preferencia cuando se toma 1 h antes de los alimentos o 2 h despues. En el trascurso de 1 h se alcanzan las concentraciones maximas en plasma, que van de 5-10mg/ml después de la administración oral de 1 g de oxacilina. La misma dosis oral de dicloxacilina genera cifras plasmáticas maximas de 15 mg/ml. Todos estos congeneres se ligan a la albumina plasmatica en forma importante (90-95%) ninguna fracción de los antibioticos es extraída de la circulación en grado importante por la hemodiálisis. La isoxazolilpenicilinas se excretan pronto por lo riñones. En circunstancias normales se elimina por la orina cerca de un 50% de estos farmacos en las 6 h que siguen a la administrción oral de una dosis habitual. Tambien hay una eliminación hepatica por la bilis. Su semivida va de 30-60 min. En individuos con insuficiencia renal no es necesario modificar los intervalos entre una y otra dosis de oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina. Las concentraciones plasmaticas producidas por isoxazolilpenicilina dependen de diferencias en la velocidad de excreción por la orina y el grado de resistencia a la degradación en el higado. Nafcilina. Es una penicilina semisintetica muy resistente a la acción de la penicilinasa y a sido eficaz contra infecciones de cepas de S. aureus. Propiedades farmacologicas. La nafcilina es un poco más activa que la oxacilina contra S. aureus resistente a la penicilina G (casi todas las cepas son inhibidas por concentraciones de 0.06 a 2 mg/ml). El medio ácido del contenido gástrico desactiva en grado variable a la nafcilina. Su absorción por la vía oral es irregular, por lo cual se deben utilizar preparados inyectables. La concentración plasmática máxima es de 8 mg/ml, 60 min después de aplicar una dosis intramuscular de 1 g. en promedio 90% de la nafcilina se liga a proteinas plasmáticas. Las cifras máximas de este medicamento en la bilis son mucho mayores que las que aparecen en plasma. Las concentraciones del medicamento en el LCR parecen ser adecuadas para tratar la meningitis por estafilococos. Aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina y sus congéneres
  9. 9. Los medicamentos de esta categoría son destruidos por la lactamasa β. La ampicilina y las aminopenicilinas similares son bacterias contra grampositivos y gramnegativos. La Ampicilina: es el medicamento prototípico de este grupo, es estable en medio acido y se absorbe adecuadamente por vía oral. La absorción es incompleta si antes de tomar el fármaco la persona consume alimentos, su vida media es de 80 minutos en promedio. La diálisis peritoneal no es eficaz para eliminarla de la sangre, pero la hemodiálisis expulsa en promedio 40% de las reservas corporales de ampicilina en unas 7 horas. La ampicilina aparece en la bilis, es sometida a la recirculación enterohepática y se la excreta en cantidades apreciables en heces. La Amoxicilina: es una penicilina semisintética, sensible a la penicilinasa, es estable en acido y ha sido formulado para administración oral. Su absorción por vía intestinal es más rápida y completa que la ampicilina. Los alimentos no interfieren en la absorción del antibiótico. La semivida es de 80 minutos en promedio, cerca del 20% se liga a las proteínas plasmáticas, el probenecid retrasa la excreción del fármaco. Indicaciones terapéuticas para el uso de las aminopenicilinas: Infecciones de las vías respiratorias superiores: la ampicilina y amoxicilina son activas contra S. Pyogenes y muchas cepas de S. pneumoniae y H. influenzae, que son las principales bacterias patógenas de las vías respiratorias superiores. Los fármacos son eficaces contra sinusitis, otitis media, epiglotitis causada por cepas sensibles de estos microorganismos. La amoxicilina es el más activo de los antibióticos lactámicos β contra S. pneumoniae tanto sensible como resistente a la penicilina. Infecciones de las vías urinarias: casi todas las infecciones urinarias no complicadas son causadas por Enterobacteriaceae y la especie más común es E. Coli y la ampicilina es eficaz contra ella. Las infecciones de las vías urinarias por enterococos se tratan eficazmente con la sola ampicilina. Meningitis: para el tratamiento empírico de la meningitis bacteriana sospechada es la combinación de la ampicilina y vancomicina mas una cefalosporina de tercera generación. Infecciones por Salmonella: los cuadros que conllevan bacteriemia, enfermedades con focos metastáticos y síndrome de fiebre entérica mejoran adecuadamente con los antibióticos, se consideran que los más adecuados son una fluroquinolona o la ceftriaxona, pero también son eficaces trimetropim-sulfametoxazol o ampicilina en dosis altas. Penicilinas contra seudomonas Principales penicilinas que atacan seudomonas: • carboxipenicilinas • Ureidopenicilinas Las carboxipenicilinas y ticorcilina y sus cogenes atacan seudomonas de diferentes cepas tales como p.aeuruginosa y algunas capas de proteus indolpositiva. Estas penicilinas son eficaces contra: s.aeureus, enterococus faecalis y l.monocytogenes.
  10. 10. la ureidopenicilina, mezclocilina y piperaciclina atacan a P.aeruginosa igual que las carboxipenicilinas tambien ambas son sensibles de la destruccion por Beta lactamasa. Funciones de algunas penicilinas Ticarcilina: es una penicilina semisintetica cuya actividad es 204 veces mayor contra p.aeruginosa, es inferior a la piperacilina y mezlocilina para el tratamiento de p.aeruginosa. Mezlocilina: es la mas activa contra klebsiella que la carbecilina, su accion es realmente contra seudomonas diferentes p.aeruginosa mas activa para enterococus fecalis . Estas penicilinas se han supendido en EEUU. Piperaciclina: amplia su espectro para incluir a todas las cepas P.aeruginosa no es productora de beta lactamasa. Por lo tanto tiene el espectro mas amplio de las penicilinas. Reacciones adversas de la penicilinas Rx de hipersensiblidad son Rx alergicas que afectan al 4% en periodos de tratamiento. Estas Rx incluyen: • Erupcion • Urticaria • Fiebre • Broncoespasmo • Sindrome de Steven jonh • Dermatitis exfoliativa • Vasculitis • Enfermedad del suero Las reacciones de hipersensiblidad mas grave pueden producir angioedema y anafilaxia. • Angioedema es un edema intenso de labios, cara, lengua, y tejidos mucosos de la boca. Acompañado de sibilancias asmaticas y pupilas gigantes despues de la administracion. • La reaccion anafilactica es producida y diversos factores que constituyen un peligro inmediato. Es EEUU se calcula que produce 300 muertes al año.
  11. 11. Cefalosporinas Historia: En 1948, Brotzu aisló al microorganismo de Cephalos acremonium que fue la primera fuente de cefalosporinas del agua de mar cerca de una descarga de aguas negras en la costa de Cerdeña. Mecanismo de acción Las cefamicinas inhiben la síntesis de la pared bacteriana de manera semejante a como lo hace la penicilina Clasificación de Cefalosporinas La clasificación por generaciones se basa en características generales de acción antimicrobiana. CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACION Actúan satisfactoriamente contra bacterias grampositivas y relativamente moderada contra gramnegativa. Casi todos los cocos grampositivo con excepción (de los enterococos, S. aureus resistente a meticiclina y S.epidermidis) son sensibles. Ejemplificadas por la Cefalotina y la Cefazolina CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACION Tienen mayor acción contra las gramnegativas pero mucho menor que la de los compuestos de la tercera generación Ejemplos:cefoxitina, cefotetan,y cefmetazol CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACION Casi siempre son menos activas que los medicamentos de la primera generación contra cocos grampositivos, pero son mucho más activas contra Enterobacteriacea que incluye cepas productora de lactamasa β. Incluye la ceftazidima y cefoperazona CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACION Presenta un espectro ampliado de actividad en comparación con las de la tercera generación y una mayor estabilidad a la hidrólisis por lactamasa β mediada por plásmidos o cromosomas. Son de utilidad particular para el tratamiento empírico en las infecciones graves en los pacientes hospitalizados cuando una causa posible es la infección por microorganismos grampositivos. Ejemplo:Cefepima Clasificación: a pesar de que pueden clasificarse con base en su estructura química, características clínico farmacológicas, resistencia a la lactamasa β o espectro antimicrobiano, es muy útil el sistema aceptado de clasificación por generaciones, esta se basa en características generales de acción antimicrobiana. Las cefalosporinas de primera generación, por ejem. cefalotina y cefazolina, actúan satisfactoriamente contra bacterias grampositivas y relativamente moderada contra gramnegativas. Las cefalosporinas de segunda generación tienen acción un poco mayor contra gramnegativas, pero mucho menor que la de los compuestos de tercera generación.
  12. 12. Las cefalosporinas de tercera generación casi siempre son menos activas que los medicamentos de la primera generación contra cocos grampositivos, pero son mucho más activas contra Enterobacteriaceae que incluyan cepas productoras de lactamasa β. Las cefalosporinas de cuarta generación, como la cefepima, presentan un espectro ampliado de actividad en comparación con las de la tercera generación y una mayor estabilidad a la hidrólisis por lactamasa β. Son de particular utilidad para el tratamiento empírico de las infecciones graves en los pacientes hospitalizados cuando una causa posible es la infección pos microorganismos grampositivos. Es importante recordad que ninguna de las cefalosporinas posee actividad confiable contra las bacterias siguientes: S. pneumonie, resistente a la penicilina, S. aureus, resistente a la meticiclina, S. epidermidis. Mecanismo de resistencia bacteriana a las cefalosporinas- la resistencia depende de la incapacidad del antibiótico para llegar a los sitios de acción, y a alteraciones a las proteínas fijadoras de penicilina (PBP), que son los objetivos de las cefalosporinas, al grado que haya menor afinidad por la unión con el antibiótico o por la presencia de enzimas bacterianas (lactamasa β) que hidrolizan el anillo lactamico β e inactivan a la cefalosporina. El mecanismo mas frecuente de resistencia alas cefalosporinas es su destrucción por la hidrólisis del anillo lactamico β. Las cefalosporinas tienen sensibilidad variable a la lactamasa β. Por ejemplo, de los componentes de la primera generación. La cefazolina es más sensible a hidrólisis por la enzima que la cefalotina. La cefoxitina, cefuroxima y tercera generación de cefalosporinas son más resistentes a la lactamasa β producida por bacterias gramnegativas que los medicamentos de la primera generación. Las cefalosporinas de tercera generación son sensibles a hidrólisis por lactamasa β del tipo I. la inducción de lactamasa β del tipo I mediante tratamiento de infecciones por bacilos gramnegativos aerobios con cefalosporinas de segunda o tercera generación, pueden hacer que surja resistencia a todos los miembros de la tercera generación de estos fármacos. Las cefalosporinas de la cuarta generación son inductores débiles de las lactamasas β del tipo I y menos sensibles a la hidrólisis que los compuestos de la tercera generación. Características generales de las cefalosporinas-la cefalexina, cefadrina, cefaclor, cefadroxilo, loracarbef, cefprozilo, ceftibuten se absorben pronto tras la adminostracion oral. Cefprozilo, cefdinir, ceftibuten y cefditoren también son eficaces por vía oral. Las cefalosporinas se excretan ante todo por el riñón, entonces hay que modificar sus dosis en personas con insuficiencia renal. Algunas penetran en el LCR en concentración suficiente para ser útiles en el tratamiento de meningitis. Cruzan la placenta y aparecen el altas concentraciones en los líquidos sinovial y pericardico.
  13. 13. Fármacos específicos Cefalosporinas de primera generación CEFAZOLINA: • El espectro antibacteriano es igual al de las demás cefalosporinas de primera generación, posee actividad contra algunas especies de Enterobacter. • Es bien tolerada después de su administración intramuscular o intravenosa. • Se excreta por filtración glomerular y se fija a proteínas plasmáticas en gran medida (cerca de 85%). • Es una de la s mas utilizadas porque ese puede administrar con menos frecuencia por su semivida mas prolongada. CEFALEXINA: • Se presenta para administración oral y tiene el mismo efecto antibacteriano que las de primera generación, es menos activa contra estafilococos productores de penicilinasa. • La cefalexina oral es adecuada para inhibir muchos grampositivos y gramnegativos. • El antibiótico no se metaboliza; en la orina se excreta 70 a 100%. CEFRADINA: • Tiene estructura similar a la cefalexina y su acción in vitro es casi idéntica. • No se metaboliza y se excreta sin cambios en la orina. • Se puede administra por vías oral, intramuscular o intravenosa. CEFADROXILO: • Es el análogo para-hidroxi de la cefalexina; sus concentraciones en plasma y orina son un poco mayores que las observadas que en la cefalexina. • Puede administrarse por vía oral, para tratar infecciones urinarias. • Su actividad in vitro es semejante a la cefalexina. Cefalosporinas de segunda generación Tienen un espectro mas amplio que las de primera generación y son activadas contra especies de Enterobacter, de Proteus indolpositivo y de Klebsiella.
  14. 14. CEFOXITINA: • Es una cefamicina producida por Estreptomyces lactamdurans. • Es resistente contra algunas lactamasas β producido por ciertos bacilos gramnegativos. • Es menos activos que las cefalosporinas de primera generación contra bacterias grampositivas. • Es mas activos (excepto cefotetán) contra anaerobios y, en particular B. fragilis. • La semivida es de unos 40 min. • La utilidad es contra algunos anaerobios o mixtas con la enfermedad inflamatoria pélvica y algunos abscesos pulmonares. CEFACLOR: • Uso oral. • Es mas activo que cefalexina contra H. influenzae y M. catharralis algunas cepas de lactamasa β pueden ser resistentes. • El loracarbef es una carbacefina oral cuya actividad es similar a la cefaclor y mas estable contra algunas lactamasa β. CEFUROXIMA: • Similar a loracarbef, pero mas amplio contra gramnegativos Citrobacter y especies de Enterobacter. • Carece de actividad contra B. fragilis. • En el tratamiento de la meningitis por H. influenzae, N. meningitidis y S. pneumoniae. • El axetilo es ele ster 1-acetiloxietilo de la cefuroxima. CEFOTETÁN: • Es una cefamicina que posee acción contra B. fragilis. • Su semivida es de 3.3 hrs. • En desnutridos se ha detectado hipoprotrombinemia con hemorragia, evitable administrando vit. K. CEFPROZILO • Es un medicamento oral mas activo que las cefalosporinas de primera generación contra E. coli, P. mirabilis , klebsiella y Citrobacter. • Semivida sérica 1.2 a 1.4 hs.
  15. 15. Cefalosporinas de tercera generación La cefotaxima es muy resistente a muchas de las lactamasas β bacterianas y posee acción satisfactoria contra muchas aerobias gram positivas y gram negativas. Es débil B. fragilis. La cefotaxima tiene una semivida aproximada de 1 h. se metaboliza hasta dar de desacetilcefotaxima, que es menos activa contra casi todos los microorganismos. Se utiliza en meningitis causada por H. influenzae, S. pneumoniae sensibles a penicilina y N. meningitidis. La ceftizoxima tiene un espectro semejante a cefotaxima salvo porque es poco activa contra S. pneumoniae y más activa contra B. fragilis. Su semivida es poco mayor de 1.8 h. no se metaboliza, el 90% se recupera en la orina. La ceftriaxona posee acción muy semejante a la ceftizoxima y cefotaxima. Destaca por su semivida de 8 h. es eficaz en meningitis administrándola dos veces al día y en otras infecciones 1 vez al día. La mitad del fármaco se recupera por la orina y el resto al parecer se elimina por secreción biliar. Una sola dosis es eficaz contra gonorrea uretral, cervicouterina, rectal o faríngea, incluidos microorganismos productores de penicilinasa. El proxetilo de cefpodoxima es de administración oral con actividad semejante a cefepima pero es más activa contra especies de Enterobacter o Pseudomonas. Su semivida en el suero es de 2.2 h. El pivoxilo de cefditoren es un profármaco que es hidrolizado por esterasas durante su absorción hasta producir el fármaco activo cefditoren. Su semivida es de 1.6 h y se elimina sin cambios en la orina. Es activo contra las cepas de S. aureus que son sensibles a meticilina, las cepas de S. pneumonie sensibles a penicilinas, S. pyogenes, H. influenzae, H. parainfluenzae, Moraxella catarrhalis. Esta indicado únicamente en faringitis leves o moderadas, amigdalitis, infecciones de la piel y estructuras cutáneas y exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica. El ceftibutén es por vía oral y tiene una semivida de 2.4 h. su actividad se limita a S. pneumoniae, S pyogenes, H influenzae y M, catarrhalis. Esta indicado solamente en exacerbaciones bacterianas de bronquitis crónica, otitis media aguda faringitis y amigdalitis. El cefdimir se usa por vía oral y tiene una semivida de aproximada de 1.7 h. se elimina a través de la orina. Es similar a la cefixima. Es inactivo contra Pseudomonas y enterobacter. Cefalosporinas de tercera generación con acción satisfactoria contra Pseudomonas. La ceftazidima tiene 25 a 50% de la acción, con base en el peso, que la cefotaxima contra gram positivos. Tiene actividad contra enterobacteriaceae y excelente actividad contra Pseudomonas y gramnegativas. Tiene poca actividad contra B. fragilis. Su semivida en plasma es de 1.5 h. y no se metaboliza. Cefalosporinas de cuarta generación. La cefepima es estable hidrólisis de muchas lactamasas β identificadas y codificadas por plásmido (TEM-1, TEM-2 Y SHV-1); induce débilmente las enzimas de tipo 1 codificadas por cromosomas y es más o menos resistente a ellas. Muestra acción contra muchas Enterobacteriaceae resistentes a otras Cefalosporinas por inducción de lactamasa β tipo 1
  16. 16. pero sigue siendo sensible a muchas bacterias que expresan lactamasas β mediadas por plásmidos y de espectro extendido como TEM-3 y TEM-10. Tiene mayor actividad contra gramnegativas trofoespecíficas (H. influenzae, N. gonorrhoeae y N. meningitidis). No es activa contra S. aureus resistente a meticilina, neumococos y enterococos resistentes a penicilinas B. fragilis, L monocytogenes, complejo de Mybacterium avium o M. tuberculosis. Se excreta por los riñones posee excelente penetración en el LCR en modelos de animales. La semivida sérica es de 2 h. Reacciones Adversas de las Cefalosporinas Las reacciones adversas parecen ser idénticas a las generadas por las penicilinas y ello depende de la estructura beta lactamica compartida por ambos grupos de antibióticos; dada la semejanza estructural de las penicilinas y las cefalosporinas, las personas que son alérgicas a una clase de medicamentos pueden presentar reacción cruzada con un miembro de otra clase. El más frecuente es la hipersensibilidad. Reacciones inmediatas como anafilaxia, broncoespasmo y urticaria. Erupciones maculopapulares (después de varios días de administrar los fármacos que a veces conllevan fiebre y eosinofilia). Pueden ser compuestos nefrotoxicos aunque no tanto como los aminoglucosidos o las polimixinas. Puede causar diarrea (especialmente el uso de la cefoperazona). Se ha observado una intolerancia al alcohol (con cefalorosporinas que contienen el grupo MTT, incluidos cefamandol, cefotetan, mocalactam y cefoperazona) Hiponatremia, trombocitopenia y disyunción plaquetaria. Aplicaciones Terapéuticas 1. Cefalosporinas de primera generación • Infecciones de la piel y tejidos blandos por S. aureus y S. pyogenes • Una doses única de cefazolina justamente antes de la intervención quirúrgica es la profilaxis que se refiere procedimientos en que los patógenos probables son la flora cutánea. 2. Cefalosporinas de secunda generación • Profilaxis en la intervención quirúrgica colorrectal contra anaerobios intestinales. En general, las cefalosporinas de segunda generación han sido desplazadas por las de tercera generación. 3. Cefalosporinas de tercera generación
  17. 17. • Tratamiento de las infecciones respiraciones (neumonía y otitis media por S. pneumoniae resistente a la penicilina) • La cefoxitina y el cefotetan son eficaces en infecciones intraabdominades, enfermedad inflamatoria pélvica e infección de pies en diabéticos. • La ceftriaxona ahora es el mejor tratamiento para todas las formas de gonorrea y para formas graves de enfermedad de Lyme. • Las cefalosporinas de tercera generación con aminoglucosido o sin ellos, son los mejores fármacos para tratar infecciones graves por Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Providencia, Serratia y especies de Haemophilus. • La cefotaxina o ceftriaxona se utilizan como tratamiento inicial de la meningitis sin alteraciones inmunitarias y en niños mayores de tres meses de edad. • La ceftazidima mas un aminoglucosido es el mejor tratamiento para meningitis por Pseudomonas. 4. Cefalosporinas de cuarta generación • Tratamiento empírico de infecciones nosocomiales, donde se anticipa resistencia a antibióticos debida a beta lactamasa de espectro extendido o lactamasa beta inducidas por cromosomas. Otros Antibióticos Lactamicos Se han obtenido compuestos terapéuticos con una estructura lactamica β que no son penicilinas ni cefalosporinas. Carbapenemicos Los carbapenemicos son lactamicos β que contienen un anillo lactamico β fusionado y un sistema de anillos de cinco miembros que difiere de las penicilinas en que están insaturados y contienen un átomo de carbono en lugar del de azufre. Poseen un espectro de actividad más amplio que casi todos los otros antibióticos lactamicos β. Imipenen: se distribuye en el comercio combinado con cilastatina, fármaco que inhibe la degradación de dicho antibiótico por acción de una dipeptidasa en los túbulos renales. El imipenem a semejanza de otros antibióticos β lactamicos, se une a proteínas fijadoras de penicilina, entorpece la síntesis de la pared bacteriana y causa la muerte de microorganismos sensible. El imipenem muestra un efecto excelente in vitro contra muy diversos microorganismos aerobios y anaerobios. Estreptococos, enterococos, estafilococos y Listeria son sensibles. El imipenem no se absorbe por vía oral. Es más eficaz por vía intravenosa a la cual encuentra sus concentraciones máximas en plasma. Los efectos adversos más frecuentes son nauseas y vomito. También se han observado convulsiones en particular en individuos con lesiones en SNC y en quienes tienen insuficiencia renal. Personas alérgicas a otros antibióticos lactamicos β pueden dar lugar a reacciones de hipersensibilidad. Aplicaciones terapéuticas
  18. 18. La combinación de imipenem-cilastatina muestra eficacia contra diversas infecciones incluidas las urinarias y de la porción inferior de las vías respiratorias, intraabdominales y del aparato reproductor de la mujer, y en la piel huesos y articulaciones. Es útil también en infecciones intrahospitalarias por bacterias resistentes a cefalosporinas como Enterobacter. No debe utilizarse como monoterapia para infecciones por P. aeruginosa, dado el riesgo de aparición de resistencia durante la terapéutica. Meropenem: no necesita ser administrado con cilastatina porque no es sensible a la dipeptidasa renal. Su toxicidad es similar a la del imipenem, salvo porque tiene menos probabilidades de causar crisis convulsivas. Su acción in vitro es semejante a la del imipenem pero muestra menor actividad contra cocos grampositivos. Ertapenem: difiere del imipenem y del meropenem en que tiene una semivida más larga que permite administrarlo una sola vez al dia y que además tiene menor actividad contra P. aeruginosa. Su espectro de actividad contra grampositivos, Enterobacteriaceae y anaerobios lo convierten en un fármaco atractivo para utilizarlo en las infecciones intraabdominales y pélvicas.
  19. 19. Farmacología 2 gramnegativos aerobias y anaerobias. Son TETRACICLINAS también eficaces contra algunos microorganismos resistentes a antimicrobianos activos contra la pared Antecedentes. bacteriana como Rickettsia, Coxiellaburnetti, La clortetraciclina, el prototipo de esta clase, Mcoplastapneumoniae, especies de se introdujo en 1948, pero ya no se Chlamydia y Legionella, Uresplasma, algunas comercializa en Estados Unidos. Su actividad micobacterias atípicas y especies de contra Rickettsia, bacterias grampositivas y Plasmodium. No tiene actividad contra gramnegativas, aerobios, anaerobios y hongos. En Estados Unidos se cuenta con Chlamydia, les valió a las tetraciclinas de demeclociclina, tetraciclina, oxitetraciclina, denominación de antibióticos. “de amplio minociclina y doxiciclina para administración espectro”. Su semejanza es tal que permite sistémica. La clortetraciclina y la describirlas en conjunto. oxitetraciclina se utilizan en preparados oftálmicos y ya no se distribuye la metaciclina. En otros países se cuenta con Origen y química. derivados diferentes. La minociclina y la La oxitetraciclina es un producto natural doxiciclina, los fármacos más lipófilos, suelen elaborado por Streptomycesrimosus. La ser los más activos por peso, seguidos por la tetraciclina es un derivado semisintético de tetraciclina. La resistencia de una cepa de la clortetraciclina. La demeclociclina es el bacterias a cualquier miembro de la clase producto de una cepa mutante de Strep. por lo general da por resultado resistencia aurefaciens y la metaciclina (no disponible en cruzada a otras tetraciclina. Las cepas Estados Unidos), doxiciclina y minociclina son bacterianas con una concentración derivados semisintéticos. Las tetraciclinas inhibidora mínima son congéneres de la (minumalinhibitoyconcentration, MIC) de naftacenecarboxaminapolicíclica. tetraciclina de 4 ug/ml o menos, se consideran sensibles, con excepción de Haemophilusinfluenzae y Stretococcospneumoniae, cuyo límite de sensibilidad (que se define como el límite superior de la concentración a la que las bacterias todavía se consideran sensibles a determinado fármaco) es ≤ 2 ug/ml, y Neisseriagonorrhoeae, con un límite ≤ 0.25 ug/mililitro. Efecto en los microorganismos patógenos. Sensibilidades bacterianas. Las tetraciclinas son antibióticos Desde el punto de vista intrínseco, las bacteriostáticos con actitud contra una gran tetraciclinas son más activas contra los variedad de bacterias Grampositivas y microorganismos Grampositivos y Facultad de ciencias médicas -3-
  20. 20. Farmacología 2 gramnegativos pero con frecuencia originan constituye el fármaco preferente en el resistencia. La prevalencia de las cepas tratamiento de la actinomicosis. resistentes varía según la región. Por ejemplo, en Estados Unidos son resistentes a Rickettsias. Todas las tetraciclinas son muy la tetraciclina aproximadamente 10% de las eficaces contra las rickettsias que causan la fiebre moteada de las Montañas Rocosas, los cepas de Streptococcuospneumoniae, en comparación con 40% en la región asiática tifos murino, epidémico y de los matorrales, del Pacífico (Hoban et al, 2001). La la rickettsiosis pustulosa y la fiebre Q sensibilidad de estafilococos, enterococos y (coxiellaburnetii). estreptococos hemolíticos es variable: Bacillusantharcis y Listeria monocytogenes Microorganismos diversos. son sensibles, H. influenzae suele ser Las tetraciclinas son activas contra muchas sensible, pero muchas entero bacteriáceas espiroquetas, incluidas Borrelia recurrentis, han adquirido resistencia. Si bien cualquier B, burgdoferi (enfermedad de Lyme), cepa de Pseudomonasaeruginosa es Treponema pallidum (sífilis) y Treponema resistente, son sensibles 90% de las cepas de pertenue. Las tetraciclinas son activas Burkholderiapseudomallei (causa de la contra Chlamydia y Mycoplasma. También melioidosis). Asimismo, son sensibles son sensibles algunas cepas no tuberculosas también la mayor parte de las cepas de de micobacterias (p. ej. M. Marinum). Brucella. La tetraciclinas siguen siendo útiles contra las infecciones causadas por Efectos en la flora intestinal. Muchas de las Haemophilus ducreyi (Chancroide), especies tetraciclinas se absorben de manera de Brucella, Vibro cholerae y V. vulnifucus e incompleta en el aparato digestivo y su alta inhiben el crecimiento de Legionella concentración en esta región transforma en pneumophila, Campylobacter jejuni, grado importante la flora enteral. Asimismo, Heliocobacter y Pasteurella multocina. Las los coliformes anaerobios y aerobios cepas de Neisseriagonorrhoeae ya no son tan sensibles y las bacterias grampositivas sensibles a la tetraciclina, por lo que ya no se productoras de esporas se suprime en forma recomiendan en el tratamiento de las acentuada durante los esquemas infecciones gonocócicas. La tetraciclina son prolongados a base de tetraciclinas. Al activas contra muy diversos disminuir el número de coliformes en heces microorganismos anaerobios y facultativos. surge proliferación excesiva de El límite MIC para las bacterias anaerobias microorganismos resistentes a la tetraciclina, sensibles es de 8 ug/ml. Diversos anaerobios y sobre todo, levaduras (especie de Candida), (p. ej. especies de Bacteroides. enterococos, Proteus y Pseudomonas. La Propionibacterium, Peptococcus) son tetraciclina produce a veces colitis sensibles a la doxiciclina, pero existen otros seudomembranosa, causada por la toxina de antibióticos (p. ejem, cloranfenicol, Clostridium difficile. .Clinamicina, metronidazol y algunos lactámicos) con mejor actividad. La tetraciclina es activa contra Actinomyces y Facultad de ciencias médicas -4-
  21. 21. Farmacología 2 Mecanismo de acción. ocurrir por mutación, y 3) desactivación La tetraciclinas inhiben la síntesis de enzimática de las tetraciclinas. La resistencia proteínas de la bacteria al ligarse al ribosoma cruzada, o su ausencia, entre la tetraciclinas bacteriano 30S e impedir la llegada del depende del mecanismo que opera. Por tRNAaminoacílico al sitio aceptor (A) en el ejemplo, las cepas de S,.aureus que son complejo mRNA-ribosoma. Entra las resistentes a las tetraciclinas poro un bacterias gramnegativas por difusión pasiva mecanismo de salida gobernado por el te1K a través de los canales hidrófilos formados son sensibles a la minociclina. La resistencia por porinas, proteínas de la membrana por un mecanismo de protección ribosómica externa del patógeno y transporte activa por (te1M) origina resistencia cruzada a un sistema que depende de energía y que doxiciclina y minociclina porque el objetivo “bombea” todas las tetraciclinas a través de protegido es el mismo para cualquier la membrana citoplásmica. Para que estos tetraciclina. fármacos penetren en las bacterias Las glicilciclinas son análogos sintéticos de las grampositivas se necesita energía tetraciclina cuyo compuesto más promisorio metabólica, pero es un fenómeno que aún es el derivado 9-tertbutil-glicliamida de la no se conoce bien. minociclina, tigeciclina. Las glicilciclinas presentan la actividad antibacteriana típica de las primeras tetraciclinas y, además, poseen actividad contra un grupo de microorganismos resistentes a la tetraciclinas que contienen genes de originan mecanismos de emisión o protección ribosómica. Además, al parecer las glicilcilinas también son activas contra otros microorganismos resistentes como S. aureus y S. epidermis resistente a la metaciclina y enterococo resistente a la vancomicina. Resistencia a las tetraciclinas. La resistencia básicamente es gobernada por Absorción, distribución y plásmidos y suele se inducibles. Los tres excreción principales mecanismos de resistencia son: Absorción: muchas de las tetraciclinas no se 1) una menor acumulación de tetraciclina absorben por completo en las vías por efecto de la menor penetración de gastrointestinales y el porcentaje de antibiótico o la adquisición de una vía de absorción después de una dosis oral (con el salida dependiente de energía; 2) estomago vacio) en el caso de la producción de una proteínas de protección clortetraciclina 30 % intermedio en el ribosómica que desplaza a la tetraciclina de oxitetraciclina, demeclociclina y tetraciclina su objetivo, “protección” que también puede Facultad de ciencias médicas -5-
  22. 22. Farmacología 2 60 a 80 % y grande en la doxiciclina 95% y la liquido prostático; estos fármacos se minociclina 100%. acumulan en células reticuloendoteliales de hígado, bazo y medula ósea y en huesos Conforme aumenta la dosis, se incrementa el dentina y esmalte de dientes que aun no porcentaje no absorbido del fármaco. Gran brotan. parte de la absorción se lleva a cabo en el estomago, en el duodeno y en el yeyuno, y Tiene excelente penetración los líquidos es mayor en estado de ayuno. corporales y tejidos, las cifras en el líquido sinovial y la mucosa del seno maxilar La absorción de las tetraciclinas disminuye superior son similares a las del plasma. Las con la ingestión concomitante de lácteos; tetraciclinas cruzan la placenta y llegan a la geles de hidróxido de aluminio; sales de circulación fetal y al liquido amniótico, las calcio, magnesio, hierro o zinc y subsalicilato concentraciones de tetraciclinas en plasma de bismuto. Por consiguiente los productos del cordón umbilical son de 60 % y en el lácteos, los antiácidos, el peptobismol y el liquido amniótico 20 % de las cifras que haya hierro y zinc contenido en los suplementos en la circulación de la gestante, en la leche alimenticios interfieren con la absorción de materna, también aparecen cantidades las tetraciclinas. relativamente grandes de dichos fármacos. Oxitetraciclina y tetraciclina se absorben de Excreción: Con excepción de la doxiciclina el modo incompleto, después de ingerir una mecanismo principal de eliminación de la sola dosis la concentración plasmática mayor parte de las tetraciclinas es el riñón, si máxima se logra de 2 a 4 horas. La semivida bien también se concentran en el hígado y se de ambas es de 2 a 6 horas y a menudo se excretan en la bilis. Después de su excreción administra dos a cuatro veces al día. biliar se reabsorben parcialmente a través de La demeclociclina a pesar de no tener una la circulación entero hepática. Estos absorción completa su semivida es de unas fármacos se eliminan a través del intestino 16 horas. cuando se administran por vía parenteral. Lo doxiciclina y la minociclina por vía oral se Una excepción es la minociclina que se absorben bastante bien de 90 a 100 % y su metaboliza ampliamente en el hígado. semivida es de 16 a 18 horas por tanto Por otro lado se excreta una cantidad muy pueden administrarse con menos frecuencia parecida de tetraciclina entre 20 y 60% en la y en menos cantidad, la concentración orina durante las 24 hora que sigue a su plasmática es similar ya sea q la doxiciclina se administración oral o intravenosa. Por la administre por vía oral o parenteral. Los circulación entero hepática las tetraciclinas alimentos incluso los productos lácteos no pueden estar en el organismo por mucho interfieren con la absorción de la doxiciclina tiempo después de que dejaron de utilizarse. ni la minociclina. La minociclina es identificable en orina y en Distribución: las tetraciclinas se distribuyen heces en cantidades menores en en forma amplia en todo el cuerpo, en comparación con las demás tetraciclinas y tejidos y en secreciones incluidos orina y parece metabolizarse en grado considerable. Facultad de ciencias médicas -6-
  23. 23. Farmacología 2 Es poca la eliminación de minociclina por los minociclina en adultos 20o mg y en los niños riñones- el fármaco persiste en el organismo de 4 mg. después de cesar su administración, lo cual puede deberse a que se retiene en los tejidos Las molestias gastrointestinales, nausea y grasos. La semivida de la minociclina no se vómitos disminuyen si las tetraciclinas se prolonga en individuos con insuficiencia administran con los alimentos. hepática. Los productos lácteos los antiacidos que contiene calcio, aluminio, zinc magnesio o La doxiciclina en las dosis recomendadas no se acumula profusamente en los pacientes sílice; interfieren con la absorción de las con insuficiencia renal, de manera que tetraciclinas y es necesario administrarlos. constituye una de las tetraciclinas más Así mismo la colestiramina y el colestipol se seguras en los pacientes con trastornos fijan a las tetraciclinas orales e interfieren renales, este fármaco se excreta en las con su absorción. En general las tetraciclinas deben administrarse 2 horas antes o dos heces. Cuando se administran simultáneamente con barbitúricos horas después de los alimentos y los demás fenilhidantoina, rifampicinas, u otros fármacos que interfieren con su absorción. inductores de las enzimas microsomicas Administración parenteral: la doxiciclina es la hepáticas, su semivida se acorta en grado tetraciclina parenteral preferida en Estados considerable. Unidos y está indicada en la enfermedades graves, en pacientes inestables que no pueden tomar medicamentos por vía oral o Vías de administración y dosis cuando el fármaco oral origina nauseas y Las tetraciclinas se distribuyen en muy vómitos, las tetraciclinas no deben diversas formas para administración oral, administrarse por vía intramuscular, por que parenteral y local. originan irritación local y su absorción es Vía oral: la dosis oral de tetraciclinas varia de muy reducida. 1 a 2 gramos por día en os adultos, en los La dosis habitual de doxiciclina es de 200 mg niños mayores de 8 años esta dosis es de 25 en una o dos infusiones el primer día y 100 a 50 mg/kg por día administrada cada 6 a 12 mg cada 12 o 24 horas los días subsecuentes. horas, la dosis recomendada de demeclociclina es de 150 mg cada 6 horas o El PH reducido de la tetraciclina, mas no de la de 300 mg cada 12 horas en adultos y en doxiciclina ni la minociclina invariablemente niños de 6 a 12 mg cada 6 a 12 horas. Este origina flebitis si se administra en una vía antibiótico se utiliza rara vez por el peligro de periférica. reacciones de fotosensibilidad y diabetes insípida nefrógena. La dosis de doxiciclina en adultos es de 100 mg cada 12 horas en el Aplicaciones terapéuticas primer día y luego 100 mg cada 24 horas en Las tetraciclinas han sido utilizadas niños de 4 a 5 mg cada 12 horas el primer día ampliamente para tratar enfermedades y luego de 2 a 2.5 mg cada 12 0 24 horas. La infecciosas y como aditivo de alimento para animales para facilitar el crecimiento de Facultad de ciencias médicas -7-
  24. 24. Farmacología 2 éstos. Uno y otros usos han ocasionado un (Jones, 1994). Debe administrarse incremento extraordinario en la resistencia tetraciclina a dosis orales de 500 mg cuatro bacteriana a ellas, razón por la que su veces al día durante dos semanas, como utilización ha disminuido. Son mínimo, y en casos más crónicos se necesita particularmente eficaces en enfermedades a veces un tratamiento más largo. La por rickettsias, micoplasmas y clamidias. doxiciclina a razón de 100 mg orales, dos veces al día, durante dos semanas quizá Rickettsiasis también sea eficaz pero no se la ha Las tetraciclinas y el cloranfenicol son estudiado ampliamente. En término de eficaces y pueden ser de suma utilidad y cuatro días, hay una disminución neta en el salvar la vida en rickettsiasis, incluida la diámetro de las bubas, y los cuerpos de fiebre manchada de las Montañas Rocosas, inclusión y elementales desaparecen del el tifo epidémico recrudescente (enfermedad todo de ganglios linfáticos al final de una de Brill), los tifos murino y de los matorrales semana. La proctitis linfogranulomatosa (tsutsugamushi); la rickettsiasis pustulosa y la mejora a muy breve plazo. Disminuye en fiebre Q. La mejoría clínica por lo común se grado extraordinario el dolor, la secreción y advierte en término de 24 h de emprender el la hemorragia rectales (hematoquezia). Al tratamiento. surgir recaídas, el tratamiento se reanuda con dosis completas y se continúa por periodos más largos. Infecciones por Mycoplasma. Mycoplasma pneumoniae Es sensible a las tetraciclinas. La utilización de tetraciclina o eritromicína en la neumonía hace que duren menos la fiebre, la tos, el La neumonía, bronquitis o sinusitis causadas malestar general, la fatiga, los estertores por Chlamydia pneumoniae involucionan con pulmonares y los cambios radiográficos de tetraciclina. Los antimicrobianos macrólidos los pulmones. Mycoplasma puede persistir pueden constituir fármacos más atractivos en el esputo después de interrumpir el para el tratamiento inicial de dichas tratamiento a pesar de la involución rápida infecciones, pero las tetraciclinas tal vez de la infección activa. deben utilizarse en cuadros recurrentes. Chlamydia. Linfogranuloma Psitacosis. venéreo. Las tetraciclinas también son útiles en casos Las tetraciclinas constituyen el tratamiento de psitacosis y la farmacoterapia durante 12 más indicado en la infección comentada a 14 días suele ser adecuada. Facultad de ciencias médicas -8-
  25. 25. Farmacología 2 Tracoma. inflamatoria pélvica aguda que incluye Algunos clínicos prefieren las sulfonamidas endometritis, salpingitis, parametritis, para tratar el tracoma, pero las tetraciclinas peritonitis o todos estos trastornos juntos han sido muy eficaces. Se ha utilizado (Walker y col., 1993). Se recomienda terapéutica local, pero la ingestión de un proporcionar 100 mg de doxiciclina por vía antimicrobiano es la medida recomendable. intravenosa dos veces al día durante 48 h, El régimen más eficaz ha sido doxiciclina una como mínimo, después de obtener mejoría vez al día durante clínica sustancial, seguida por ingestión de la misma dosis hasta completar un ciclo de 14 40 días a dosis de 2.5 a 4 mg/kg de peso días. La doxiciclina por lo común se combina (Hoshiwara y col., 1973). con cefoxitina o cefotetán para obtener un espectro completo contra microorganismos Uretritis inespecífica. que pudieran ser resistentes a la doxiciclina Se piensa que muchos casos de uretritis (anaerobios, aerobios facultativos y algunas inespecífica son causados por cepas de N. gonorrhoeae). La epididimitis Chlamydia trachomatis. aguda es causada por infección con C. trachomatis o N. gonorrhoeae en varones Esta es sensible a tetraciclina y se menores de 35 años de edad. Los regímenes recomiendan 500 mg orales de dicho eficaces incluyen una sola inyección de antibiótico cada seis horas o 100 mg de ceftriaxona (250 mg) más doxiciclina, 100 mg doxiciclina cada 12 h durante siete días. orales dos veces al día, durante 10 días como mínimo. Enfermedades de transmisión sexual (venéreas). También hay que incluir en el tratamiento a Las tetraciclinas han sido eficaces en los compañeros sexuales de personas con infecciones gonocócicas no complicadas, cualesquiera de los cuadros mencionados. pero ha surgido resistencia de los gérmenes Las mujeres no embarazadas alérgicas a la patógenos, y en un estudio de vigilancia de tetraciclina y que presentan sífilis primaria o 1991 se señaló que era de 7.2% (Centers for secundaria pueden ser tratadas con un Disease Control, 1993a). En la actualidad, se régimen de tetraciclinas (como serían 200 recomienda usar ceftriaxona, cefixima, mg orales de doxiciclina, dos veces al día, ciprofloxacina y ofloxacina como terapéutica durante dos semanas). La eritromicina debe empírica de infecciones gonocócicas no utilizarse para tratar a las embarazadas que complicadas (Centers for Disease Control, son alérgicas a antibióticos /Mactámicos 1993b). (Centers for Disease Control, 1993b). Conviene administrar en forma empírica Infecciones bacilares. Brucelosis. tetraciclina, ofloxacina o un macrólido para Las tetraciclinas son eficaces en infecciones tratar posibles infecciones coexistentes por agudas y crónicas de Brucella melitensis, B. C. trachomatis en todo sujeto con gonorrea. suis y B. abortus. La Organización Mundial de C. trachomatis suele ser un microorganismo la Salud recomienda para tratar la brucelosis patógeno coexistente en enfermedad aguda (World Health Organization, 1986) Facultad de ciencias médicas -9-
  26. 26. Farmacología 2 combinar 200 mg de doxiciclina con 600 a Otras infecciones bacilares. 900 mg de rifampicina diariamente durante La administración de tetraciclinas no siempre seis semanas. logra eficacia constante en infecciones causadas por Shigella, Salmonella u otras También se han obtenido buenos resultados Enterobacteriaceae por la alta prevalencia de con dosis completas de tetraciclina durante cepas farmacorresistentes en muchas zonas. tres semanas. Las recaídas no son Se ha utilizado con buenos resultados la consecuencia de la aparición de cepas doxiciclina para aminorar la incidencia de resistentes de Brucella y, por lo común, diarrea de los viajeros, en particular, la mejoran con un segundo ciclo de causada por cepas de E. coli productoras de farmacoterapia. La combinación de una entero toxina, pero una elevada prevalencia tetraciclina con estreptomicina (1 g/día por de resistencia en bacterias entéricas limita la vía intramuscular) ha generado resultados utilidad de dicho fármaco para esa inmediatos en individuos con un cuadro muy indicación. grave de brucelosis aguda. Infecciones por cocos. Tularemia. Ante la aparición de resistencia de los Es preferible proporcionar estreptomicina, microorganismos, las tetraciclinas no están pero las tetraciclinas también producen indicadas en infecciones originadas por resultados rápidos (Evans y col., 1985). estafilococos, estreptococos o Responden adecuadamente los tipos meningococos. Se ha observado que la ulceroglandular y tífoídico de la enfermedad. minociclina (a una dosis de 100 mg cada 12 Se reducen la fiebre, toxemia y los signos y h, durante cinco días) evita la aparición de síntomas clínicos. enfermedad meningocócica y disminuye la Cólera. frecuencia de estado de portador, pero no se En una investigación con sujetos testigo recomienda su uso para tales finalidades por acerca de los efectos de los antibióticos las perturbaciones vestibulares que causa. orales en el tratamiento de cólera en niños Infecciones de vías urinarias. de Pakistán, Lindenbaum y colaboradores La utilidad de las tetraciclinas en infecciones (1967) observaron que la tetraciclina fue el de vías urinarias también ha disminuido en más eficaz de los compuestos estudiados grado apreciable ante el incremento en el para disminuir volumen de heces, necesidad número de microorganismos de soluciones intravenosas y duración de la farmacorresistentes. Por norma general, diarrea y la positividad de los cultivos en dichos fármacos no son activos contra heces. Hay que destacar que los Proteus ni Pseudomonas aeruginosa. Se antimicrobianos no son sustitutivos de la utilizarán tetraciclinas en infecciones de vías reposición de líquidos y electrólitos en dicha urinarias solamente si se sabe que la cepa enfermedad. infectante es sensible. En casos de Además, algunas cepas de Vibrio cholerae pielonefritis aguda grave, es mejor no son resistentes a tetraciclinas. emplear tetraciclina. Si bien puede administrarse doxiciclina a personas con Facultad de ciencias médicas - 10 -
  27. 27. Farmacología 2 disfunción renal, la concentración del beneficioso en acné, pero algunos estudios fármaco que aparece en orina quizá no sea cruzados que incluyeron placebo han suficiente para tratar las infecciones de vías planteado dudas en cuanto a la utilidad de urinarias. este tipo de terapéutica. El uso de tetraciclina al parecer conlleva pocos efectos Otras infecciones. adversos si se administra a dosis de 250 mg La actinomicosis, a pesar de que reacciona orales, dos veces al día. muy satisfactoriamente a la penicilina G, puede ser tratada con buenos resultados mediante una tetraciclina. Se ha sugerido a la Efectos indeseables. Efectos minociclina como alternativa en el adversos tratamiento de la nocardiosis, pero debe utilizarse una sulfonamida junto con ella. El Aparato digestivo pian y la fiebre recidivante mejoran de • Las tetraciclinas causan por lo manera adecuada con tetraciclinas y general irritación digestiva cuando se penicilina (Salih y Mustafa, 1977). Se sabe administran por vía oral, con ardor y que las tetraciclinas son útiles en el dolor epigástrico, molestias tratamiento agudo y profiláctico de la abdominales nausea vomito y leptospirosis (especies de Leptospirá). diarrea. También reaccionan a la tetraciclina microorganismos como especies de Borrelia • La tolerancia aumenta al que incluyen B. recurrentis (fiebre administrarlas con alimento. recidivante) y B. burgdorferi (enfermedad de • Pero no debe ingerirse con Lyme), aunque se ha observado que este tipo productos lácteos o antiácidos. de fármacos es ineficaz en la infección avanzada por B. burgdorferi (Dattwyier y col., • Puedo ocurrir esofagitis, pancreatitis 1987). Las tetraciclinas se han utilizado para ulceras esofágicas. combatir micobacterias atípicas si son sensibles, incluí da Mycobacterium marinum • Una complicación peligrosa es la (Izumiy col., 1977). colitis pseudomembranosa. Acné. Fotosensibilidad Las tetraciclinas se han utilizado para tratar Demeclociclina, doxiciclina. Pueden acné y algunos investigadores han señalado presentar onicólisis e hiperpigmentacion de buenos resultados. Se han obtenido las uñas. beneficios con dosis pequeñas. Ellas pueden actuar al inhibir las propionibacterias que se hallan en los folículos sebáceos y que metabolizan los lípidos hasta transformarlos en ácidos grasos libres irritantes. Por lo común, se acepta que las tetraciclinas u otros antibióticos pueden tener efecto Facultad de ciencias médicas - 11 -
  28. 28. Farmacología 2 Toxicidad hepática Efectos diversos Oxitetraciclina y tetraciclina son los menos Las tetraciclinas se depositan en esqueleto y hepatotóxicos por lo tanto pueden deprimir el crecimiento óseo esto es reversible si no fue tan grande Casos de toxicosis hepática en personas que la dosis administrada. reciben 2g. o mas de fármaco por vía parenteral. La administración intravenosa puede dar tromboflebitis en pacientes con derrame Las embarazadas son sensibles al daño pleural maligno en cuyo caso el hepático producido por la tetraciclina. medicamento se aplica vía espacio pleural procedimiento llamado pleurodesis Toxicidad renal. La tetraciclina puede agravar la uremia en El tratamiento prolongado puede dar pacientes con nefropatías. leucocitosis, linfocitosis atípica, granulación toxica. La doxiciclina tiene menos efectos adversos que la tetraciclina. Pueden causar hipertensión intracraneal y seudotumor craneal (abombamiento de En personas que ingieren tetraciclina fontanela) el liquido cefalorraquídeo es “caduca” y degradada se puede observar el normal. síndrome de fanconi (vomito, nausea, poliuria, polidipsia, proteinuria, acidosis, La minociclina puede dar toxicidad vestibular aminoaciduria es el efecto del fármaco en con ataxia mareo, nausea y vomito, a túbulos renales proximal) menudo desaparece de 24 horas a 48 horas de administrar el medicamento. Efecto en dientes Manchas pardas en dientes, la dosis total Reacciones de hipersensibilidad suele ser más importante que la duración del Reacciones cutánea con erupción tratamiento. morbiliforme, urticaria, erupción medicamentosas fijas aunque es Administrar tetraciclina a embarazadas infrecuente. Otras reacciones de puede manchar los dientes del hijo. hipersensibilidad son: ardor ocular, queilosis, glositis atrófica, vaginitis, prurito anal. Pueden también originar fiebre y eosinofilia. Pueden asimilar infecciones agregadas. Facultad de ciencias médicas - 12 -
  29. 29. Farmacología 2 CLORANFENICOL Antecedentes históricos y origen El cloranfenicol, antibiótico producido por Streptomyces venezuelae, fue introducido en la práctica medica en 1948. Propiedades químicas El cloranfenicol es un compuesto peculiar de los antibióticos naturales, contiene una fracción nitro bencénica y es derivado del Acciones antimicrobianas acido di cloroacético. Posee un espectro muy amplio de actividad antimicrobiana. Primariamente bacteriostático, puede comportarse como bactericida frente a ciertas especies bacterianas. Presenta gran actividad frente a H. influenzae, especies de Neisseria, Salmonella y Brucella, Bordetella pertussis. Las enterobacterias tienen una sensibilidad variable. Es activo frente a gran parte de los Mecanismo de acción cocos grampositivos, con excepción de El cloranfenicol inhibe la síntesis proteica en Enterococcus. También es activo frente a bacterias y en menor grado en células Shigella spp., V. cholerae espiroquetas. Es el eucariotas. Penetra fácilmente en las antibiótico de mayor actividad frente a bacterias tal vez por difusión facilitada, y anaerobios. actúa al unirse de manera reversible a la Las bacterias con mayor tasa de resistencia subunidad ribosómica 50S. son: Enterobacter, Serratia y Pseudomonas. El cloranfenicol bloquea también la síntesis proteica de mitocondrias en células de mamíferos; tal vez porque los ribosomas mitocondriales son similares a los Mecanismo de resistencia bacterianos. - Producción de enzimas inactivadoras, acetil transferasa, que acetilan la molécula del antibiótico impidiendo su unión a los ribosomas bacterianos. Este mecanismo es extracromosómico, mediado por plásmidos. Facultad de ciencias médicas - 13 -
  30. 30. Farmacología 2 Determina resistencia de alto nivel y puede Fiebre tifoidea ser encontrada en Haemophilus spp., Shigella Preferentemente se utilizan cefalosporinas spp.y Salmonella typhi. de tercera generación y quinolonas, por sus - Modificación del sitio blanco a nivel de la escasos efectos adversos y porque muchas subunidad 50S. En este caso la disminución cepas de Salmonella typhi son resistentes al de la afinidad por la droga se acompaña cloranfenicol. también de resistencia a macrólidos (clindamicina). La dosis de cloranfenicol en el adulto con - Disminución de la permeabilidad de la fiebre tifoidea es cada 6 horas durante pared bacteriana a la droga. Suele asociarse cuatro semanas. También se ha utilizado la a resistencia a tetraciclinas. vía intravenosa, pero la respuesta es mucho más rápida con la administración oral. Si la Farmacocinética cepa aislada primaria es sensible, las Se absorbe completamente desde el tubo recidivas responderán al nuevo esquema de digestivo. Los ésteres de cloranfenicol tratamiento. (profármaco) son hidrolizados en el duodeno, mediante lipasas pancreáticas, a su forma activa. Es muy liposoluble por lo que su difusión es rápida y elevada. Penetra en todos los tejidos y fluidos corporales. Atraviesa bien la barrera hematoencefálica logrando niveles terapéuticos en LCR. Atraviesa la placenta. A nivel hepático experimenta glucuronoconjugación, volviéndose inactivo y no tóxico. Los metabolitos se elimina principalmente por la orina, donde sólo 10% Meningitis bacteriana del fármaco está en forma activa. El Las cefalosporinas de tercera generación han mecanismo de depuración hepática resulta sustituido al cloranfenicol en el tratamiento insuficiente en recién nacidos y prematuros de la meningitis bacteriana. El cloranfenicol por lo que debe evitarse esta droga en ellos. sigue siendo una opción en el tratamiento de El aclaramiento del cloranfenicol mediante la meningitis por H. influenzae, N. hemodiálisis es escaso. meningitidis y S. pneumoniae en los pacientes con alergia a los antibióticos lactámicos β en los países subdesarrollados. Aplicaciones Terapéuticas La dosis diaria total en los niños debe ser de Es importante utilizar el cloranfenicol 50 a 75 mg/kg de peso corporal divididos en solamente en infecciones en que sus cuatro dosis iguales por vía intravenosa cada beneficios excedan los riesgos de sus 6 horas durante dos semanas. Los resultados probables efectos tóxicos. Si se cuentan con del cloranfenicol en la meningitis otros antimicrobianos igualmente eficaces y neumocócica a veces son poco satisfactorios menos tóxicos, deben utilizarse. porque algunas cepas se inhiben pero no se Facultad de ciencias médicas - 14 -
  31. 31. Farmacología 2 aniquilan. Además, las cepas resistentes a la en varias dosis, que se administran cada 6 a 8 penicilina a menudo también son resistentes horas. Cuando se utiliza palmitato de al cloranfenicol. En los casos raros en los que cloranfenicol, la dosis diaria y de debe utilizarse cloranfenicol para tratar la mantenimiento puede ser de hasta 100 meningitis neumocócica, la punción lumbar mg/kg, que se administra con los mismos debe repetirse dos o tres días después de intervalos. El tratamiento se prolonga hasta iniciado el tratamiento, para lograr una que el estado general mejora y el paciente respuesta adecuada. En ocasiones es permanece afebril durante 24 a 48 horas. necesario administrar una dosis más alta de cloranfenicol (100 mg/kg/día). Brucelosis El cloranfenicol no es tan eficaz como las Infecciones por anaerobios tetraciclinas en el tratamiento de la El cloranfenicol es bastante eficaz contra casi brucelosis. Cuando una tetraciclina está todas las bacterias anaerobias, incluso contraindicada se recomienda administrar especies de Bacteriodes. También los es entre 750 a 1000 mg de cloranfenicol por vía como terapéutica de infecciones oral cada 6 horas. Las recidivas casi siempre intraabdominales graves o abscesos responden a un nuevo esquema. cerebrales causados por anaerobios. No obstante, se cuenta con muchas alternativas igual de eficaces y menos tóxicas; es Efectos adversos del entonces cuando el cloranfenicol rara vez Clorafenicol está indicado. El clorafenicol inhibe la síntesis de proteínas de la membrana mitocondrial interna, tal vez Rickettsiosis al bloquear la peptidil transferasa Los compuestos preferentes para el ribosómica; incluye subunidades de la tratamiento la rickettsiosis son las citocromo c oxidasa, de la reductasa de tetraciclinas. Sin embargo, en personas ubiquinona-citocromo c y la ATPasa sensibilizadas a ellas, en quienes hay translocadora de protones. A ello se disminución de la función renal, en atribuyen sus efectos tóxicos. embarazadas, en niños menores de ocho años de edad y en algunos pacientes que Reacciones de hipersensibilidad: necesitan terapéutica parenteral por la Erupciones maculares o vesiculares de la piel, gravedad de su enfermedad, el cloranfenicol fiebre, angiodema y reacciones de Jarisch- es el medicamento más indicado. La fiebre Herxheimer en casos de sífilis, brucelosis y moteada de las Montañas Rocosas, el tifo fiebre de tifoidea. epidémico, el murino, la exacerbación de la fiebre fluvial del Japón y la fiebre Q Toxicidad Hematológica: Afecta la responden bien al cloranfenicol. En el adulto medula ósea dañando el sistema se recomienda administrar una dosis de 50 hematopoyético en 2 formas: por una acción mg/kg/día en cualquier rickettsiosis. La dosis toxica que depende de la dosis que se diaria de cloranfenicol en niños con estas manifiesta como anemia, leucopenia o enfermedades es de 75 mg/kg/día dividida trombocitopenia, y por una respuesta Facultad de ciencias médicas - 15 -
  32. 32. Farmacología 2 idiosincrásica que se manifiesta en anemia afectar a otros órganos y sistemas con un aplásica y en muchos casos termina en gran consumo de oxigeno; se han señalado pancitopenia letal, esta última es cambios encefalopáticos y cardiomiopatías. independiente de la dosis. El peligro de la anemia aplásica no es contraindicación para utilizar el cloranfenicol en situaciones en que es necesario; sin embargo, destaca el hecho de que el fármaco nunca debe utilizarse en situaciones indefinidas o en enfermedades que pueden ser tratadas de manera fácil innocua y eficaz con otros antimicrobianos. Un segundo efecto toxico del cloranfenicol relacionado con la dosis es la supresión eritroide de la medula ósea, una consecuencia es la disminución de la captación de hierro por normoblastos y de la incorporación de dicho isotopo al grupo hem. Efectos tóxicos e irritantes: Efectos tóxicos e irritantes Nauseas, vómitos, sabor desagradable e Al administrar cloranfenicol pueden surgir irritación perineal, visión borrosa, en 3 a 5% nausea, vomito, sabor desagradable e de los niños con mucoviscidosis se ha irritación perineal. Entre los efectos observado neuritis óptica, hay perdida infrecuentes visión borrosa, parestesias simétrica de neuronas ganglionares de la digitales, encefalopatías y miocardiopatias. retina y atrofia de las fibras del nervio óptico. Cuando se administra dosis altas de Síndrome del niño gris: primeras 24 horas; cloranfenicol en neonatos se manifiesta el vómitos, inapetencia para mamar, síndrome del niño gris que se caracteriza en respiración irregular y rápida, distención las primeros 24 horas por vomito, rechazo abdominal, periodos de cianosis y expulsión de succión, respiración irregular y rápida, de heces laxas y verdosas. distención abdominal, periodos de cianosis, y evacuaciones semilíquidas y de color verde. En las siguientes 24 horas los niños se tornan El cuadro es muy grave al final del primer día, fláccidos, su color es gris ceniciento y hay y en las siguientes 24 horas los neonatos se hipotermia. Al parecer son 2 los mecanismos tornan flácidos, su color es gris ceniciento y que explican la toxicidad del cloranfenicol en presentan hipotermia. neonatos, el hecho de que el fármaco no se conjuga con la glucoronil transferasa en En neonatos los efectos adversos de este hígado o la excreción renal inadecuada del antibiótico responden a dos mecanismos: fármaco no conjugado en el neonato. 1. Una deficiencia congénita de La acción del cloranfenicol en los sistemas glucuroniltransferasa ( enzima enzimáticos de mitocondrias también puede Facultad de ciencias médicas - 16 -
  33. 33. Farmacología 2 hepática que metaboliza al cloranfenicol) 2. La excreción renal deficiente de cloranfenicol no conjugado. En los niños de dos semanas o menos de edad, la dosis diaria de cloranfenicol no debe exceder los 25mg/kg de peso; después de esta edad, los lactantes de término pueden recibir hasta 50mg/kg/día. Se utiliza la exsanguinotransfusión y la hemoperfusión para eliminar el cloranfenicol sanguíneo. Interacciones medicamentosas El cloranfenicol inhibe alas enzimas del citocromo p450(cytochrome p450, CYP), prolonga la semivida de medicamentos que son metabolizados en dicho sistema como: warfarina, dicumarol, fenilhidantoina, clorpropamida, inhibidores de proteasa antirretroviricas, rifabutina y tolbutamida. Existen medicamentos que alteran la eliminación del cloranfenicol tales como: fenobarbital o rifampicina, que induce el CYP, acorta la semivida del antibiótico y puede originar una concentración subterapéutica. Facultad de ciencias médicas - 17 -
  34. 34. Farmacología 2 MACROLIDOS Historia y fuentes La eritromicina fue descubierta en 1952 por McGuire en los productos metabolicos de una cepa de Streptomyces erythreus. La claritromicina y la azitromicina son nuevos derivados semisinteticos de la eritromicina. Propiedades químicas Los antibióticos macrólidos contienen un anillo de lactona multilátero al cual están unidos uno o mas desoxiazucares. La claritomicina difiera de la eritromicina únicamente en la metilación del grupo hidroxilo en posición 6 y la azitromicina se diferencia por la adicion de un atomo de nitrógeno sustituido por metilo en el anillo de lactona. Modificaciones que amplían el espectro de acción. Actividad antibacteriana La eritromicina es bacteriostática, pero a veces es bactericida cuando su concentración es mayor. Este antibiótico es mas activo contra los cocos y bacilos aerobios grampositivos. Es común la resistencia a los macrólidos entre los estreptococos. Los mecanismos que originan resistencia a la eritromicina afectan a todos los macrólidos. La resistencia de S. pneumoniae a los macrólidos siempre coexiste con resistencia a la penicilina. Solo el 5% de las cepas sensibles a la penicilina son resistentes a los macrólidos, mientras que 50% o mas de las resistentes a la penicilina lo son también a los macrólidos. Facultad de ciencias médicas - 18 -

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