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MECANISMOS GENERALES DE LA ACCION DE FARMACOS
La Farmacología es tan antigua como el hombre. Prueba de ello son:
• Los documentos escritos en las paredes de las cavernas que habitó el hombre
de Cro-Magnon hace más de 20.000 años atrás.
• Los papiros médicos egipcios como el Papiro de Ebers hace más de 1.550
años a.C.
En todo caso, las creencias de ese tiempo estaban bañadas por lo sobrenatural,
hechicería, magia y brujería.
¿y cómo se inicia? Se inicia con la observación empírica de los efectos curativos
de algunos productos naturales y actualmente se define como aquella ciencia
encargada del estudio de las interacciones de los Fármacos con los Sistemas
Vivientes y las consecuencias de estas interacciones.
Fármaco
Es cualquier sustancia química natural o sintética, simple o compuesta, capaz de
producir una alteración funcional en los seres vivientes.
Cuando esta sustancia química produce una alteración funcional favorable para el
organismo, hablamos de Medicamento o Remedio.
En cambio, aquellas que ejercen una acción desfavorable para el funcionamiento
del organismo, se denominan Tóxicos o Venenos.
Por lo tanto, dependiendo de la dosis, de la forma y de la circunstancia en que se
administre un fármaco, éste puede actuar como Medicamento o Tóxico.
Droga
Aunque corrientemente se usa como sinónimo de Fármaco o Medicamento como
también para referirse a sustancias cuyo uso es ilícito; en el sentido estricto de la
palabra corresponde a un producto natural, poco elaborado que cumple con los
requisitos de Fármaco.
Ejemplo: el Opio, del cual se extrae la Morfina.
Para que un Fármaco pueda producir esta alteración funcional es necesario que
este Fármaco alcance una concentración adecuada en aquel lugar del organismo
donde actúa o Sitio de acción, el cual puede estar localizado en el Efector o lejos
de él.
Efector
Es aquel componente celular, célula, tejido u órgano en el que se observa el
Efecto Farmacológico, que corresponde al resultado final de la serie de cambios
bioquímicos y / o biofísicos iniciados por el fármaco.
Esta alteración funcional se realiza a través de uno o más de los siguientes
procesos:
1. Terapia de reemplazo: que consiste en la administración de una sustancia
fisiológica por insuficiencia de ella en el organismo.
Ejemplo: administración de Glucocorticoides en insuficiencia suprarrenal.
2. Provocando la liberación de alguna sustancia fisiológica.
Ejemplo: uso de Sulfonilureas, que estimulan la liberación de Insulina.
3. Imitando la acción de un neurotransmisor fisiológico.
Ejemplo: Metacolina, que imita la acción de la Acetilcolina.
4. Inhibiendo la acción de un neurotransmisor fisiológico.
Ejemplo: Atropina, que inhibe la acción de Acetilcolina.

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5. Administrando un antimetabolito.
Antimetabolitos son análogos estructurales de metabolitos fisiológicos capaces
de producir deficiencia de ese metabolito fisiológico en un sistema biológico.
Ejemplo: administración de Análogos de Purina en el tratamiento del cáncer.
6. Provocando antagonismo químico.
Ejemplo: administración de Antiácidos para combatir la hiperacidez gástrica.
7. Alterando las propiedades físico-químicas del medio en un área
determinada.
Ejemplo: Diuréticos Osmóticos, que aumentan la diuresis aumentando la presión
osmótica del filtrado glomerular.
MECANISMOS DE ACCION FARMACOLOGICA
Al estudiar los mecanismos íntimos por los cuales los Fármacos producen una
alteración funcional en un ser viviente, encontramos que los fármacos presentan
distinto grado de especificidad. Así, podemos distinguir 2 tipos de Fármacos:
• Fármacos inespecíficos
• Fármacos específicos
Fármacos inespecíficos:
- Se administran en altas dosis (del orden de gramos) para producir un efecto
farmacológico.
- No existe una relación entre la estructura química del fármaco y su actividad
farmacológica.
- Ejercen su efecto por medios físicos y / o químicos, ya sea, a nivel extracelular
(Antiácidos), o bien, a nivel celular (Diuréticos Osmóticos).
Fármacos específicos:
- Se administran en bajas dosis (del orden de mg o mcg) para producir un efecto
farmacológico.
- Presentan una relación notable entre la estructura química del fármaco y su
actividad farmacológica. Se demuestra por los cambios del efecto farmacológico al
modificar radicales de la molécula del fármaco.
Además, su efecto farmacológico puede ser bloqueado selectivamente por
análogos estructurales de la molécula.
También se observa marcada diferencia entre sus estereoisómeros.
- Ejercen su efecto farmacológico al interactuar con componentes especializados
de la célula que denominaremos Receptores Farmacológicos.
ASPECTOS CUANTITATIVOS DE LA INTERACCION FARMACO – RECEPTOR.
Existen muchos aspectos desconocidos de la interacción Fármaco – Receptor y
producción del efecto farmacológico. De ahí que para explicar los aspectos
cuantitativos de esta interacción, tengamos que valernos de teorías.
Introducción a las teorías
El concepto de receptor farmacológico fue primeramente introducido por Langley
(1905) quien estudiando a acción de la Nicotina en músculo estriado de batracio
observó que la contracción del músculo se producía sólo cuando este compuesto
era aplicado en determinadas áreas de la superficie muscular. A raíz de estas
experiencias postuló la existencia de “Sustancias Receptivas” en aquellas
regiones.

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El término receptor farmacológico fue acuñado por Erlich (1913) cuando
trabajando con colorantes en microorganismos, observó que algunas células se
teñían en diferentes formas y con distinta intensidad. Estas observaciones le
sugirieron la posibilidad de desarrollar una teoría general para explicar la acción
selectiva del fármaco.
Intentar establecer una teoría de interacción fármaco-receptor-efecto o un modelo
que relacione la dosis administrada, o concentración del fármaco, con el efecto
inducido es mucho más complejo que, por ejemplo, en enzimología, donde se
relaciona la cantidad de producto con la cantidad de sustrato. En esta última
situación, quien recibe la señal de entrada es la enzima y es esta misma quien
entrega una señal de salida, el producto, de tal forma que la relación, en términos
relativos, es bastante directa.
En el caso de la relación dosis-efecto la situación es un tanto diferente: quien
recibe la señal de entrada (F) es el receptor farmacológico y quien entrega la
señal de salida es un sistema efector, que puede ser una enzima, una proteína
que se fosforila, una membrana que altera su permeabilidad, hasta casos más
complejos en que es una célula, un tejido o un órgano el que responde. ¿Qué
eventos ocurren desde la interacción del fármaco con el receptor hasta la
respuesta del efector? ¿De qué manera se acoplan estos dos procesos?
En la mayoría de los casos se desconoce, y en las situaciones particulares que se
sabe sobre los fenómenos bioquímicos que ocurren, no se pueden hacer
generalizaciones que permitan formular una teoría o un modelo a partir de éstas.
Sin embargo, la intuición o la lógica nos dice que el sistema que acopla estos dos
procesos debe tener, entre otras, las características de un amplificador, puesto
que en la interacción fármaco-receptor la cantidad de energía en juego no se
relaciona directamente con las respuestas generadas por estos compuestos
bioactivos que son los fármacos.
A fin de formular un modelo o teoría, podemos partir de un concepto que establece
que si conocemos lo que sucede al comienzo y al final de un proceso podemos
inferir lo que sucedió entre ellos. Esto puede no ser cierto en muchos casos pero
tendrá validez mientras pueda explicarnos nuestras interrogantes, predecir
resultados, etc. En el instante que sea incapaz de ello, deberemos modificarlo y
adaptarlo a los nuevos resultados y ajuste de nuestra data experimental.
En resumen, con respecto a la interacción fármaco – receptor y producción del
efecto farmacológico, debemos considerar: la concentración del fármaco, el
receptor específico (sistema discriminador), el acoplamiento FR-EFECTO o
Sistema Amplificador, y finalmente el sistema efector que nos dará la señal de
salida.

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TEORIA CLASICA, TEORIA DE LA OCUPACION DE LOS RECEPTORES O
TEORIA DE CLARK.
Basado en la similitud de la relación Sustrato – Enzima de Michaelis Menten, Clark
elaboró en 1926 un modelo matemático basado en los siguientes postulados:
k1
------>
[S] + [E] [SE] -----> P
<-----
k2
k1
------>
[F] + [R] [FR] -----> -----> -----> -----> P
<-----
k2
1. La unión del fármaco con el receptor provoca una alteración en la función de la
célula y esta alteración va a perdurar mientras el fármaco permanezca unido al
receptor. El resultado final de esta alteración será el Efecto farmacológico.
2. La unión del Fármaco al Receptor es esencialmente reversible.
3. Todos los receptores de un mismo tipo son idénticos e igualmente accesibles al
Fármaco.
4. Esta interacción Fármaco – Receptor está regida por la Ley de Acción de Masas
(“la magnitud de la reacción es proporcional al producto de la concentración de los
reactantes”) y por lo tanto, en estado de equilibrio se tiene:
[F] [R] k1 = [FR] k2
[F] [R] k2
------------- = ------------- = KD
[FR] k1
KD = Constante de Disociación del Complejo Fármaco – Receptor.
Si designamos por RT el número total de Receptores, tenemos:
[RT] = [FR] + [R] => R = [RT] - [FR]
Reemplazando el valor de R en la ecuación (1) puedo obtener que:
[F] [R] [F] ([RT] - [FR])
------------- = KD ⇒ ------------- ----------------- = KD
[FR] [FR]

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[F] [RT] [F] [FR]
- ------------- = KD
-------------
[FR] [FR]
[F] [RT]
------------- = KD + [F]
[FR]
[RT] KD + [F]
-------- = -------------
[FR] [F]
[FR] [F]
-------- = ------------- (2)
[RT] KD + [F]
5. Además, esta Teoría supone que la magnitud del efecto es una función
lineal de la concentración del Fármaco unido al Receptor.
De tal manera que:
La magnitud o intensidad del Efecto es proporcional a la cantidad de receptores
ocupados por el Fármaco:
E ≈ [FR] o E = k [FR]
El Efecto Máximo se logra cuando el Fármaco se une u ocupa todos los
Receptores:
Emax ≈ [RT] o Emax = k [RT]
Reemplazando en la Ecuación (2) tenemos:
E [F]
-------- = ------------- (3)
Emax KD + [F]
Emax [F]
E = ------------- (4)
KD + [F]
Esta Ecuación describe con bastante aproximación, la curva hiperbólica
rectangular (ver figura) que relaciona el efecto con la dosis.

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La concentración necesaria para producir un 50% del Efecto Máximo (DE50: Dosis
Efectiva 50) es según esta teoría, igual al valor de la Constante de Disociación
(KD) del Complejo Fármaco – Receptor.
E50 [F]
-------- = -------------
Emax KD + [F]
1 [F]
-------- = -------------
2 KD + [F]
2 [F] = KD + [F]
[F] = KD
Si uno grafica el Efecto versus el logaritmo de la Dosis obtiene una relación de
forma sigmoidea, la cual ofrece varias ventajas sobre la anterior:
- Permite representar un amplio rango de Dosis (En Farmacología, las Dosis, por
lo general, se hacen variar en forma logarítmica).
- Se obtiene una porción central relativamente recta con la cual es fácil trabajar
estadísticamente. En esta porción central se ubica su centro de simetría, que
corresponde a la Dosis que produce un Efecto igual al 50% del Efecto Máximo
(DE50).

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- Permite comparar en mejor forma los distintos Fármacos. Así, por ejemplo, si se
estudia un grupo de Fármacos cualitativamente iguales ( es decir, actúan en un
mismo sistema efector y de un mismo tejido) y para cada uno se construye una
curva efecto versus el logaritmo de la dosis, obtengo una familia de curvas
paralelas, en donde los Fármacos más potentes darán curvas desplazadas a la
izquierda y los menos potentes, curvas desplazadas a la derecha.
CRITICAS A LA TEORIA DE CLARK
- Según esta teoría, la potencia relativa de los Fármacos que ocupan un mismo
tipo de Receptores es proporcional a su Afinidad, es decir, a la capacidad de las
moléculas del Fármaco para unirse a las moléculas del receptor. Esta Afinidad
corresponde matemáticamente, al valor recíproco de la Constante de
Disociación (1 / KD).
- Según esta teoría, todos los Fármacos capaces de ocupar un mismo tipo de
Receptores, deberían tener igual Efecto Máximo. Sin embargo,
experimentalmente, esto no es así, ya que algunos Fármacos tienen sólo un
porcentaje del Efecto Máximo.
- No explica porqué algunos Fármacos se comportan como Agonistas y otros
como Antagonistas.
TEORIA DE LA OCUPACION DE LOS RECEPTORES MODIFICADA O TEORIA
DE ÄRIENS (1954)
En la inducción del Efecto Farmacológico debemos distinguir 2 parámetros:
Afinidad del Fármaco por los Receptores: similar al concepto de Clark.
Actividad Intrínseca (α): es decir, la capacidad del Fármaco para inducir cambios
conformacionales en el receptor y / o vecindades suficientes como para producir
un Estímulo Próximo (S). A este parámetro le asignó valores arbitrarios que
fluctúan entre 0 y 1 y que son proporcionales al Efecto Máximo del Fármaco. De
tal manera, que la Actividad Intrínseca de los Agonistas Parciales se calcula de
acuerdo a los Agonistas Totales.
Según estos 2 parámetros, los Fármacos se pueden clasificar en:
Agonistas Totales: aquellos Fármacos que tienen Afinidad por los Receptores y
una Actividad Intrínseca igual a 1.
Agonistas Parciales: aquellos Fármacos que tienen Afinidad por los Receptores y
una Actividad Intrínseca mayor que 0 pero menor que 1.
Antagonistas Competitivos: aquellos Fármacos que tienen Afinidad por los
Receptores y una Actividad Intrínseca igual a 0.
K1
------>
[F] + [R] [FR] -----> -----> -----> S -----> E
<-----
K2

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El Efecto Farmacológico es directamente proporcional al Estímulo Próximo (S).
Por lo tanto, un Estímulo de una determinada magnitud dará siempre el mismo
Efecto.
E≈S
La magnitud o intensidad del Estímulo es directamente proporcional al producto de
la Actividad Intrínseca de cada Fármaco por la fracción de Receptores ocupados
por éste:
S = α [FR]
De esto se deduce, que aquellos Fármacos que presentan una Actividad
Intrínseca alta, ocuparán menos Receptores para producir un determinado
Estímulo Farmacológico y viceversa.
Su Ecuación es la siguiente:
α Emax [F]
E = -------------
KD + [F]
NICKERSON (1955)
PROPUSO QUE EN ALGUNOS TEJIDOS EXISTIRIA UN EXCESO DE
RECEPTORES A LOS CUALES DENOMINO RECEPTORES DE RESERVA.
El efecto máximo en el sistema receptor – efector puede ser producido por un
agonista total ocupando sólo una fracción de la cantidad total de receptores.
TEORIA DE STEPHENSON (1.956)
La relación entre el efecto (E) y el estímulo (S) es una función desconocida y no
necesariamente lineal:
Existe una relación lineal entre el estímulo (S) y el producto de la eficacia (e) por la
fracción de receptores ocupados por el agonista (FR/RT):
[FR] [F]
S = e [FR] = e ------------- = e -------------
[RT] KD + [F]
E [F]
--------- = f e --------------
EMAX KD + [F]

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La eficacia al igual que la actividad intrínseca (α) de Äriens corresponde a la
capacidad del fármaco para iniciar una respuesta después de unirse al receptor y
corresponde a la sumatoria de las eficacias de cada unión fármaco – receptor de
un tejido:
e = Σ e1+e2+e3…en
Sin embargo, no son sinónimos. Teóricamente es posible que 2 agonistas totales
posean iguales actividades intrínsecas y diferentes eficacias, dependiendo de la
cantidad de receptores de reserva de cada uno de ellos en un determinado tejido.
Para Stephenson:
Agonista Total es aquel fármaco que debido a su alta eficacia produce la
respuesta máxima del sistema – efector y que pueden tener receptores de
reserva.
Agonista Parcial es aquel fármaco que debido a su baja eficacia produce una
respuesta máxima inferior a la posible de obtener en el sistema – efector y
para ello necesita, obligatoriamente, ocupar la totalidad de los receptores de
ese sistema – efector.
TEORIA DE FURCHGOTT (1.966)
Debido a la diferente cantidad de receptores presentes en los distintos tejidos, la
eficacia (e) de Stephenson no era un parámetro intrínseco del fármaco ya que
variaba según el tejido en el cual estuviera interactuando el mismo sistema
fármaco – receptor.
Para subsanar este problema, Furchgott introdujo el término eficacia intrínseca
( ε ):
e
ε = --------------
[RT]
La eficacia intrínseca corresponde a la actividad estimulante de una molécula del
agonista cuando interactúa con un receptor y por lo tanto, no varía de un tejido a
otro.
EMAX [F]
E = f ε ----------------
KD + [F]

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CARACTERISTICAS DEL RECEPTOR FARMACOLOGICO
- Es una macromolécula de naturaleza proteica, que posee grupos específicos
capaces de reconocer químicamente a algunas moléculas de sustancias
endógenas y / o fármacos.
- La especificidad y función de estos grupos está determinada genéticamente.
- La unión del fármaco al receptor produce un cambio de estado o de forma
(cambio conformacional) en el receptor, en la vecindad de él o en ambos, lo cual
inicia una cadena de eventos que conducen finalmente a lo que llamamos
Respuesta o Efecto Farmacológico.
- La unión del fármaco al receptor no implica cambios químicos en el fármaco.
De esta manera, el Receptor Farmacológico cumple 2 funciones distintas:
- Reconocimiento específico de una sustancia.
- Inicio de un evento bioquímico y / o biofísico que a través de la función de
acoplamiento lleva a la respuesta característica de la célula.