Director editorial: Javier de León Fraga
Editor Sponsor: Gabriel Romero Hernández
Supervisor de edición: Manuel Bernal Pér...
Contenido
Prefacio ix
1. Bioquímica y medicina
Robert K. Murray, MD, PhD 1
2. Agua y pH
Peter J. Kennelly, PhD
y Victor W....
viii CONTENIDO
20. Gluconeogénesis y el control de la glucosa
en la sangre
David A. Bender, PhD 165
21. La vía de pentosa ...
CONTENIDO ix
S E C C I Ó N VI
TEMAS ESPECIALES 459
43. Nutrición, digestión y absorción
David A. Bender, PhD 459
44. Micro...
Bioquímica y medicina
Robert K. Murray, MD, PhD
c a P í t u l o
1
1
INTRODUCCIÓN
La bioquímica puede definirse como la cie...
2 capítulo 1 Bioquímica y medicina
la enfermedad llega a abrir áreas de la función celular para investi-
gación bioquímica...
capítulo 1 Bioquímica y medicina 3
Repercusiones del Human Genome Project
(HGP, Proyecto del Genoma Humano) sobre
la bioqu...
4 capítulo 1 Bioquímica y medicina
campos de -ómica, que comprenden estudios integrales de las es-
tructuras y funciones d...
capítulo 1 Bioquímica y medicina 5
mensualmente en el New England Journal of Medicine, describiendo
diversos aspectos de l...
6
Agua y pH
Peter J. Kennelly, PhD y Victor W. Rodwell, PhD
c A P í t u l o
2
IMPORTANCIA BIOMÉDICA
El agua es el componen...
capítulo 2 Agua y pH 7
LA INTERACCIÓN CON AGUA
INFLUYE SOBRE LA ESTRUCTURA
DE LAS BIOMOLÉCULAS
Los enlaces covalentes y no...
8 capítulo 2 Agua y pH
La segunda ley de la termodinámica establece que la energía
libre óptima de una mezcla de hidrocarb...
Bioquimia ilustrada de Harper.
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Bioquimia ilustrada de Harper.

  1. 1. Director editorial: Javier de León Fraga Editor Sponsor: Gabriel Romero Hernández Supervisor de edición: Manuel Bernal Pérez Corrección de estilo: Luis A. Leñero Leal Supervisor de producción: José Luis González Huerta NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya parti- cipado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obten- gan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su admi- nistración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales. HARPER. BIOQUÍMICA ILUSTRADA Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor. DERECHOS RESERVADOS © 2010, respecto a la primera edición en español, por McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C.P. 01376, México, D.F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. Núm. 736 ISBN: 978-607-15-0304-6 Translated from the twenty-eight English edition of: Harperʼs Illustrated Biochemistry Copyright © 2009 by McGraw-Hill Companies, Inc. Previous editions copyright © 2006, 2003, The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2000, 1996, 1993, 1990 by Appleton & Lange; copyright © 1988 by Lange Medical Publications. All Rights Reserved ISBN: 978-0-07-162591-3 1234567890 109876543210 Impreso en China Printed in China 00 Preliminares.indd 2 30/11/09 12:32:23
  2. 2. Contenido Prefacio ix 1. Bioquímica y medicina Robert K. Murray, MD, PhD 1 2. Agua y pH Peter J. Kennelly, PhD y Victor W. Rodwell, PhD 6 S E C C I Ó N I ESTRUCTURAS Y FUNCIONES DE PROTEÍNAS Y ENZIMAS 14 3. Aminoácidos y péptidos Peter J. Kennelly, PhD y Victor W. Rodwell, PhD 14 4. Proteínas: determinación de la estructura primaria Peter J. Kennelly, PhD y Victor W. Rodwell, PhD 21 5. Proteínas: órdenes de estructura superiores Peter J. Kennelly, PhD y Victor W. Rodwell, PhD 31 6. Proteínas: mioglobina y hemoglobina Peter J. Kennelly, PhD y Victor W. Rodwell, PhD 43 7. Enzimas: mecanismo de acción Peter J. Kennelly, PhD y Victor W. Rodwell, PhD 51 8. Enzimas: cinética Peter J. Kennelly, PhD y Victor W. Rodwell, PhD 62 9. Enzimas: regulación de actividades Peter J. Kennelly, PhD y Victor W. Rodwell, PhD 75 10. Bioinformática y biología computacional Peter J. Kennelly, PhD y Victor W. Rodwell, PhD 84 S E C C I Ó N II BIOENERGÉTICA Y EL METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS Y LÍPIDOS 92 11. Bioenergética: la función del ATP Kathleen M. Botham, PhD, DSc y Peter A. Mayes, PhD, DSc 92 12. Oxidación biológica Kathleen M. Botham, PhD, DSc y Peter A. Mayes, PhD, DSc 98 13. Cadena respiratoria y fosforilación oxidativa Kathleen M. Botham, PhD, DSc y Peter A. Mayes, PhD, DSc 103 14. Carbohidratos importantes desde el punto de vista fisiológico David A. Bender, PhD 113 15. Lípidos de importancia fisiológica Kathleen M. Botham, PhD, DSc y Peter A. Mayes, PhD, DSc 121 16. Perspectiva general del metabolismo y el suministro de combustibles metabólicos David A. Bender, PhD 131 17. El ciclo del ácido cítrico: el catabolismo de la acetil-CoA David A. Bender, PhD 143 18. Glucólisis y la oxidación de piruvato David A. Bender, PhD 149 19. Metabolismo del glucógeno David A. Bender, PhD 157 vii 00 Preliminares.indd 7 27/11/09 12:19:48
  3. 3. viii CONTENIDO 20. Gluconeogénesis y el control de la glucosa en la sangre David A. Bender, PhD 165 21. La vía de pentosa fosfato y otras vías del metabolismo de hexosas David A. Bender, PhD 174 22. Oxidación de ácidos grasos: cetogénesis Kathleen M. Botham, PhD, DSc y Peter A. Mayes, PhD, DSc 184 23. Biosíntesis de ácidos grasos y eicosanoides Kathleen M. Botham, PhD, DSc y Peter A. Mayes, PhD, DSc 193 24. Metabolismo de acilgliceroles y esfingolípidos Kathleen M. Botham, PhD, DSc y Peter A. Mayes, PhD, DSc 205 25. Transporte y almacenamiento de lípidos Kathleen M. Botham, PhD, DSc y Peter A. Mayes, PhD, DSc 212 26. Síntesis, transporte y excreción de colesterol Kathleen M. Botham, PhD, DSc y Peter A. Mayes, PhD, DSc 224 S E C C I Ó N III METABOLISMO DE PROTEÍNAS Y AMINOÁCIDOS 234 27. Biosíntesis de los aminoácidos no esenciales desde el punto de vista nutricional Victor W. Rodwell, PhD 234 28. Catabolismo de proteínas y de nitrógeno de aminoácidos Victor W. Rodwell, PhD 239 29. Catabolismo de los esqueletos de carbono de aminoácidos Victor W. Rodwell, PhD 248 30. Conversión de aminoácidos en productos especializados Victor W. Rodwell, PhD 262 31. Porfirinas y pigmentos biliares Robert K. Murray, MD, PhD 271 S E C C I Ó N IV ESTRUCTURA, FUNCIÓN Y REPLICACIÓN DE MACROMOLÉCULAS INFORMACIONALES 285 32. Nucleótidos Victor W. Rodwell, PhD 285 33. Metabolismo de nucleótidos, purina y pirimidina Victor W. Rodwell, PhD 292 34. Estructura y función del ácido nucleico P. Anthony Weil, PhD 302 35. Organización, replicación y reparación de DNA P. Anthony Weil, PhD 312 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA P. Anthony Weil, PhD 335 37. Síntesis de proteínas y el código genético P. Anthony Weil, PhD 353 38. Regulación de la expresión génica P. Anthony Weil, PhD 369 39. Genética molecular, DNA recombinante y tecnología genómica P. Anthony Weil, PhD 388 S E C C I Ó N V BIOQUÍMICA DE LA COMUNICACIÓN EXTRACELULAR E INTRACELULAR 406 40. Membranas: estructura y función Robert K. Murray, MD, PhD y Daryl K. Granner, MD 406 41. La diversidad del sistema endocrino P. Anthony Weil, PhD 425 42. Acción hormonal y transducción de señal P. Anthony Weil, PhD 444 00 Preliminares.indd 8 27/11/09 12:19:49
  4. 4. CONTENIDO ix S E C C I Ó N VI TEMAS ESPECIALES 459 43. Nutrición, digestión y absorción David A. Bender, PhD 459 44. Micronutrientes: vitaminas y minerales David A. Bender, PhD 467 45. Radicales libres y nutrientes antioxidantes David A. Bender, PhD 482 46. Tráfico y distribución intracelulares de proteínas Robert K. Murray, MD, PhD 487 47. Glucoproteínas Robert K. Murray, MD, PhD 506 48. La matriz extracelular Robert K. Murray, MD, PhD y Frederick W. Keeley, PhD 527 49. Músculo y el citoesqueleto Robert K. Murray, MD, PhD 545 50. Proteínas plasmáticas e inmunoglobulinas Robert K. Murray, MD, PhD 566 51. Hemostasia y trombosis Peter L. Gross, MD, Robert K. Murray, MD, PhD y Margaret L. Rand, PhD 583 52. Eritrocitos y leucocitos Robert K. Murray, MD, PhD 593 53. Metabolismo de xenobióticos Robert K. Murray, MD, PhD 609 54. Historias de caso bioquímicas Robert K. Murray, MD, PhD y Peter L. Gross, MD 616 Apéndice I 647 Apéndice II 648 Índice alfabético 651 00 Preliminares.indd 9 27/11/09 12:19:49
  5. 5. Bioquímica y medicina Robert K. Murray, MD, PhD c a P í t u l o 1 1 INTRODUCCIÓN La bioquímica puede definirse como la ciencia de la base química de la vida (del griego bios, “vida”). La célula es la unidad estructural de los sistemas vivos. De este modo, también es factible describir a la bioquímica como la ciencia de los constituyentes químicos de las células vivas, y de las reacciones y los procesos que experimentan. Me- diante esta definición, la bioquímica abarca grandes áreas de la bio- logía celular, la biología molecular y la genética molecular. El objetivo de la bioquímica es describir y explicar, en términos moleculares, todos los procesos químicos de las células vivas El principal objetivo de la bioquímica es el entendimiento completo, en el nivel molecular, de todos los procesos químicos relacionados con las células vivas. Para lograr este objetivo, los bioquímicos han buscado aislar las numerosas moléculas que se encuentran en las células, determinar su estructura y analizar cómo funcionan. Se han usado muchas técnicas para estos propósitos; algunas de ellas se re- sumen en el cuadro 1-1. El conocimiento de la bioquímica es esencial para todas las ciencias de la vida La bioquímica de los ácidos nucleicos ocupa un lugar fundamental justo en el corazón de la genética; a su vez, el uso de métodos gené- ticos ha sido crucial para dilucidar muchas áreas de la bioquímica. La fisiología, el estudio de la función del cuerpo, se superpone con la bioquímica casi por completo. En la inmunología se emplean muchas técnicas bioquímicas y numerosos métodos inmunológicos han encontrado amplio uso por bioquímicos. La farmacología y la farmacia se fundamentan en un sólido conocimiento de la bio- química y la fisiología, en particular, casi todos los fármacos son metabolizados mediante reacciones catalizadas por enzimas. Los ve- nenos actúan sobre reacciones o procesos bioquímicos; éste es el tema de estudio de la toxicología. Los métodos bioquímicos cada vez reciben un uso más amplio en la investigación relacionada con los aspectos básicos de la patología (el estudio de la enfermedad), como la inflamación, la lesión celular y el cáncer. Muchos investiga- dores en microbiología, zoología y botánica emplean métodos bioquímicos de manera casi exclusiva. Estas relaciones no sorpren- den, porque la vida, como se le conoce, depende de reacciones y pro- cesos bioquímicos. De hecho, las antiguas barreras entre las ciencias de la vida están derrumbándose y la bioquímica está llegando a ser, cada vez de manera más frecuente, su lenguaje común. Una relación recíproca entre la bioquímica y la medicina ha estimulado avances mutuos Las dos preocupaciones más importantes para los investigadores en las ciencias de la salud —y en particular para los médicos— son tanto el entendimiento y el mantenimiento de la salud, como la comprensión y el tratamiento efectivo de las enfermedades. La bio- química tiene enormes repercusiones sobre estas dos preocupa- ciones fundamentales de la medicina. De hecho, la interrelación de la bioquímica y la medicina es una amplia avenida que circula en dos sentidos. Los estudios bioquímicos han esclarecido muchos as- pectos de la salud y la enfermedad, a la inversa, el estudio de diver- sos aspectos de la salud y la enfermedad ha abierto nuevas áreas en la bioquímica. En la figura 1-1 se muestran algunos ejemplos de esta avenida de dos direcciones. Por ejemplo, el conocimiento de la es- tructura y la función de las proteínas fue necesario para dilucidar la diferencia bioquímica única entre la hemoglobina normal y la de células falciformes. Por otra parte, el análisis de la hemoglobina de células falciformes ha contribuido de manera significativa al en- tendimiento de la estructura y la función tanto de la hemoglobina como de otras proteínas normales. Cabría citar ejemplos análogos de beneficio recíproco entre la bioquímica y la medicina para los otros incisos pareados que muestra la figura 1-1. Otro ejemplo es la investigación pionera de Archibald Garrod, médico que ejerció en Inglaterra a principios del siglo xx, quien estudió a pacientes con diversos trastornos hasta cierto punto raros (alcaptonuria, albinis- mo, cistinuria y pentosuria; los cuales se describen en capítulos pos- teriores), y estableció que estas enfermedades estaban determinadas por mecanismos genéticos. Garrod designó a estas enfermedades como errores innatos del metabolismo (metabolopatías); sus ideas proporcionaron un importante fundamento para el desarrollo de la genética bioquímica humana. Los esfuerzos más recientes por entender la base de la enfermedad genética conocida como hiperco- lesterolemia familiar, que origina aterosclerosis grave a una edad temprana, han llevado a alcanzar un progreso notorio del entendi- miento de los receptores celulares y de los mecanismos de captación del colesterol por las células. Los estudios de oncogenes en células cancerosas han dirigido la atención hacia los mecanismos molecu- lares involucrados en el control del crecimiento celular normal. Ta- les ejemplos y muchos otros recalcan la manera en que el estudio de 01 Bender.indd 1 27/11/09 12:28:39
  6. 6. 2 capítulo 1 Bioquímica y medicina la enfermedad llega a abrir áreas de la función celular para investi- gación bioquímica básica. La relación entre medicina y bioquímica tiene inferencias im- portantes para la primera. Mientras el tratamiento médico esté fun- damentado con firmeza en el conocimiento de la bioquímica y otras ciencias básicas, la práctica de la medicina tendrá una base racio- nal capaz de adaptarse para dar cabida al nuevo conocimiento. Esto contrasta con prácticas de salud no ortodoxas y con al menos algu- nas opciones de “medicina alternativa” que a menudo están funda- mentadas en poco más que mitos e ilusiones y, por lo general, care- cen de base intelectual alguna. LOS PROCESOS BIOQUÍMICOS NORMALES SON LA BASE DE LA SALUD La Organización Mundial de la Salud (OMS) define a la salud como el estado de “bienestar físico, mental y social completo, y no tan sólo la ausencia de enfermedad”. Desde un punto de vista estrictamente bioquímico, cabe considerar a la salud como aquella situación en la cual las muchas miles de reacciones intracelulares y extracelulares que ocurren en el cuerpo están procediendo a índices acordes con la supervivencia máxima del organismo en el estado fisiológico. Sin embargo, se trata de un punto de vista en extremo reduccionista, debe quedar de manifiesto que el cuidado de la salud de los pacien- tes no sólo requiere un amplio conocimiento de los principios bio- lógicos, sino también de principios psicológicos y sociales. La investigación bioquímica tiene repercusiones sobre la nutrición y la medicina preventiva Un prerrequisito importante para el mantenimiento de la salud es la ingestión óptima de diversas sustancias químicas en la die- ta, entre las cuales destacan vitaminas, algunos aminoácidos, ciertos ácidos grasos, diversos minerales y agua. Dado que gran parte del tema de estudio tanto de la bioquímica como de la nu- trición comprende diversos aspectos de estas sustancias quími- cas, hay una estrecha relación entre ambas ciencias. Más aún, se está haciendo hincapié en los intentos sistemáticos por mantener la salud y prevenir la enfermedad, esto es, en medicina preven- tiva, así que se observa un énfasis en los métodos nutricionales para —por ejemplo— tratar la prevención de aterosclerosis y cán- cer. El entendimiento de la nutrición depende en gran medida del conocimiento sobre bioquímica. Casi todas las enfermedades (quizá todas) tienen una base bioquímica Los autores creen que casi todas las enfermedades, si no es que to- das, son manifestaciones de anormalidades de moléculas, reacciones químicas o procesos bioquímicos. En el cuadro 1-2 se listan los principales factores que generan enfermedades en animales y se- res humanos; todos afectan una o más reacciones químicas o mo- léculas cruciales en el cuerpo. Este libro presenta muchos ejemplos de las bases bioquímicas de las enfermedades; en casi todas ellas los estudios bioquímicos contribuyen tanto al diagnóstico como al tratamiento. El cuadro 1-3 resume algunos usos importantes de in- vestigaciones bioquímicas y pruebas de laboratorio en relación con enfermedades. El capítulo 54 de este libro provee aún más ayu- da para ilustrar la relación entre bioquímica y enfermedad al co- mentar con cierto detalle los aspectos bioquímicos de 16 casos mé- dicos diferentes. Al final del capítulo 54 se esbozan de manera muy sucinta algu- nos de los principales desafíos que la medicina y las ciencias de la salud relacionadas encaran. Al abordar estos desafíos, los estudios bioquímicos ya están entrelazados, y seguirán estándolo, con estu- dios en varias otras disciplinas, como genética, inmunología, nutri- ción, patología y farmacología. CUaDRO 1-1 Principales métodos y preparaciones usados en laboratorios de bioquímica Métodos para separar biomoléculas y purificarlas1 Fraccionamiento de sal (p. ej., precipitación de proteínas con sulfato de amonio) Cromatografía: en papel, de intercambio iónico, de afinidad, de capa delgada, de gas-líquido, de líquido a alta presión, de filtración en gel Electroforesis: en papel, de alto voltaje, en agarosa, en acetato de celu- losa, en gel de almidón, en gel de poliacrilamida, en gel de dodecil sulfato de sodio (SDS)-poliacrilamida Ultracentrifugación Métodos para determinar estructuras de las biomoléculas Análisis elemental Espectroscopiaconluzultravioleta(UV),visible,infrarrojayconresonancia magnética nuclear (NMR) Uso de hidrólisis en ácido o alcalí para degradar la biomolécula en estudio hacia sus constituyentes básicos Uso de un conjunto de enzimas de especificidad conocida para degradar la biomolécula en estudio (p. ej., proteasas, nucleasas, glucosidasas) Espectrometría de masa Métodos de secuenciación específicos (p. ej., para proteínas y ácidos nu- cleicos) Cristalografía con rayos X Preparaciones para estudiar procesos bioquímicos Animal entero (incluye animales transgénicos y animales con genes noqueados) Órgano aislado perfundido Corte de tejido Células enteras Homogeneizado Organelos celulares aislados Subfraccionamiento de organelos Metabolitos y enzimas purificados Genes aislados (incluso reacción en cadena de polimerasa y mutagénesis dirigida hacia sitio) 1 Casi todos estos métodos son idóneos para analizar los componentes presentes en homogeneizados de células y en otras preparaciones bioquímicas. El uso secuencial de varias técnicas por lo general permitirá la purificación de casi todas las biomoléculas. El lector encontrará detalles en libros sobre métodos de investigación bioquímica. 01 Bender.indd 2 27/11/09 12:28:40
  7. 7. capítulo 1 Bioquímica y medicina 3 Repercusiones del Human Genome Project (HGP, Proyecto del Genoma Humano) sobre la bioquímica, biología y medicina A finales del decenio de 1990, el HGP logró notorios progresos en la secuenciación del genoma humano. Esto culminó en julio de 2000, cuando líderes de los dos grupos comprendidos en este esfuerzo (el International Human Genome Sequencing Consortium y Celera Ge- nomics, compañía privada) anunciaron que se había secuenciado más de 90% del genoma. A principios de 2001 se publicaron versio- nes borrador de la secuencia. Salvo algunos vacíos, la secuencia de todo el genoma humano se completó en 2003, 50 años después de la descripción de la naturaleza de doble hélice del ácido desoxirribo- nucleico (DNA) por Watson y Crick. Son enormes las inferencias del HGP para la bioquímica, toda la biología, así como para la medicina y las ciencias de la salud relacionadas, y aquí sólo se mencionan algunos puntos. ahora es posible aislar cualquier gen y, por lo general, determinar su es- tructura y función (p. ej., mediante experimentos de secuenciación y de gen noqueado). Muchos genes antes desconocidos han sido revelados; sus productos ya se han establecido o están bajo estudio. Se han aclarado nuevos aspectos de la evolución del ser humano y se han refinado los procedimientos para rastrear genes vinculados con enfermedad. En diversas secciones de este libro hay referencias al genoma humano. En la figura 1-2 se muestran áreas de gran interés actual que se han desarrollado de manera directa como resultado del progreso logrado en el HGP o cuyo avance se ha visto estimulado por el mis- mo. Como resultado del HGP, han surgido muchos de los llamados CHAPTER 1 Biochemistry & Medicine 3 vealed; their products have already been established, or are under study. New light has been thrown on human evolution, and procedures for tracking disease genes have been greatly refined. Reference to the human genome will be made in vari- ous sections of this text. Figure 1–2 shows areas of great current interest that have developed either directly as a result of the progress made in the HGP, or have been spurred on by it. As an outgrowth of the HGP, many so-called -omics fields have sprung up, involving comprehensive studies of the structures and func- tions of the molecules with which each is concerned. Defini- tions of the fields listed below are given in the Glossary of this Impact of the Human Genome Project (HGP) on Biochemistry, Biology, & Medicine Remarkable progress was made in the late 1990s in sequenc- ing the human genome by the HGP. This culminated in July 2000, when leaders of the two groups involved in this effort (the International Human Genome Sequencing Consortium and Celera Genomics, a private company) announced that over 90% of the genome had been sequenced. Draft versions of the sequence were published in early 2001. With the excep- tion of a few gaps, the sequence of the entire human genome was completed in 2003, 50 years after the description of the double-helical nature of DNA by Watson and Crick. The implications of the HGP for biochemistry, all of biology, and for medicine and related health sciences are tremendous, and only a few points are mentioned here. It is now possible to isolate any gene and usually determine its structure and function (eg, by sequencing and knockout ex- periments). Many previously unknown genes have been re- FIGURE 1–1 Examples of the two-way street connecting biochemistry and medicine. Knowledge of the biochemical molecules shown in the top part of the diagram has clarified our understanding of the diseases shown on the bottom half—and conversely, analyses of the diseases shown below have cast light on many areas of biochemistry. Note that sickle cell anemia is a genetic disease and that both atherosclerosis and diabetes mellitus have genetic components. TABLE 1–2 The Major Causes of Diseases1 1. Physical agents: Mechanical trauma, extremes of temperature, sudden changes in atmospheric pressure, radiation, electric shock. 2. Chemical agents, including drugs: Certain toxic compounds, therapeutic drugs, etc. 3. Biologic agents: Viruses, bacteria, fungi, higher forms of parasites. 4. Oxygen lack: Loss of blood supply, depletion of the oxygen-carrying capacity of the blood, poisoning of the oxidative enzymes. 5. Genetic disorders: Congenital, molecular. 6. Immunologic reactions: Anaphylaxis, autoimmune disease. 7. Nutritional imbalances: Deficiencies, excesses. 8. Endocrine imbalances: Hormonal deficiencies, excesses. (Adapted, with permission, from Robbins SL, Cotram RS, Kumar V: The Pathologic Basis of Disease, 3rd ed. Saunders, 1984. Copyright © 1984 Elsevier Inc. with permission from Elsevier.) 1 Note: All of the causes listed act by influencing the various biochemical mechanisms in the cell or in the body. TABLE 1–3 Some Uses of Biochemical Investigations and Laboratory Tests in Relation to Diseases Use Example 1. To reveal the fundamental causes and mechanisms of diseases Demonstration of the nature of the genetic defects in cystic fibrosis. 2. To suggest rational treatments of diseases based on item 1 above A diet low in phenylalanine for treatment of phenylketonuria. 3. To assist in the diagnosis of specific diseases Use of the plasma levels of troponin I or T in the diagnosis of myocardial infarction. 4. To act as screening tests for the early diagnosis of certain diseases Use of measurement of blood thyroxine or thyroid-stimulating hormone (TSH) in the neonatal diagnosis of congenital hypothyroidism. 5. To assist in monitoring the progress (ie, recovery, worsening, remission, or relapse) of certain diseases Use of the plasma enzyme alanine aminotransferase (ALT) in monitoring the progress of infectious hepatitis. 6. To assist in assessing the response of diseases to therapy Use of measurement of blood carcinoembryonic antigen (CEA) in certain patients who have been treated for cancer of the colon. Murray_CH01_PTR.indd 3 3/26/2009 8:51:41 PM Ácidos Enfermedades genéticas nucleicos Proteínas Lípidos Carbohidratos Bioquímica AterosclerosisDepranocitosis Medicina Diabetes mellitus FIgURA 1-1 Ejemplos de la avenida en dos direcciones que conecta la bioquímica y la medicina. El conocimiento de las moléculas bioquímicas mostradas en la parte superior del diagrama ha esclarecido el entendimiento de las enfermedades mostradas en la mitad inferior y, a la inversa, los análisis de las enfermedades que se muestran abajo han aclarado muchas áreas de la bioquímica. Note que la drepanocitosis es una enfermedad genética, y que tanto la aterosclerosis como la diabetes mellitus tienen componentes genéticos. CUaDRO 1-2 Las principales causas de enfermedades1 1. Agentes físicos: traumatismo mecánico, temperatura extrema, cambios repentinos de la presión atmosférica, radiación, descarga eléctrica. 2. Agentes químicos, incluso fármacos: ciertos compuestos tóxicos, fár- macos terapéuticos, etcétera. 3. Agentes biológicos: virus, bacterias, hongos, formas superiores de pa- rásitos. 4. Falta de oxígeno: pérdida del aporte sanguíneo, disminución de la capacidad transportadora de oxígeno de la sangre, envenenamiento de las enzimas oxidativas. 5. Trastornos genéticos: congénitos, moleculares. 6. Reacciones inmunitarias: anafilaxia, enfermedad autoinmunitaria. 7. Desequilibrios nutricionales: deficiencias, excesos. 8. Desequilibrios endocrinos: deficiencias o excesos hormonales. 1 Nota: todas las causas listadas actúan al influir sobre los diversos mecanismos bioquímicos en la célula o en el cuerpo. (Adaptado, con autorización, de Robbins SL, Cotram RS, Kumar V: The Pathologic Basis of Disease, 3a. ed. Saunders, 1984. Copyright © 1984 Elsevier Inc. con autorización de Elsevier.) CUaDRO 1-3 algunos usos de investigaciones bioquímicas y pruebas de laboratorio en relación con enfermedades Uso Ejemplo 1. Revelar las causas y los mecanismos fundamentales de enfermedades Demostración de la naturaleza de los defectos genéticos en la fibrosis quística. 2. Sugerir tratamientos racionales de enfermedades con base en el inciso 1 Una dieta con bajo contenido de fenilalanina para el tratamiento de fenilcetonuria. 3. Ayudar en el diagnóstico de enfermedades específicas Uso de las concentraciones plasmáticas de troponina I o T en el diagnóstico de infarto de miocardio. 4. Actuar como pruebas de detección para el diagnóstico temprano de ciertas enfermedades Uso de medición de la tiroxina o de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en la sangre en el diagnóstico neonatal de hipotiroidismo congénito. 5. Ayudar a vigilar el progreso (esto es, recuperación, empeoramiento, remisión o recaída) de ciertas enfermedades Uso de la enzima plasmática alanina aminotransferasa (ALT) en la vigilancia del progreso de hepatitis infecciosa. 6. Ayudar en la evaluación de la respuesta de enfermedades a la terapia Uso de la medición del antígeno carcinoembrionario (CEA) en la sangre en ciertos pacientes que han recibido tratamiento para cáncer de colon. 01 Bender.indd 3 27/11/09 12:28:43
  8. 8. 4 capítulo 1 Bioquímica y medicina campos de -ómica, que comprenden estudios integrales de las es- tructuras y funciones de las moléculas que cada uno estudia. El glo- sario de este capítulo proporciona las definiciones de los campos listados a continuación. Los productos de genes (moléculas de ácido ribonucleico [RNA] y proteínas) están bajo estudio con el uso de las técnicas de transcriptómica y proteómica. Un notorio ejemplo de la rapidez del progreso en transcriptómica es la explosión de conocimiento relacionado con moléculas de RNA pequeñas como reguladoras de la actividad de genes. Otros campos de -ómica com- prenden glucómica, lipidómica, metabolómica, nutrigenómica y farmacogenómica. Para mantenerse al día con la cantidad de infor- mación que se está generando, la bioinformática ha recibido mucha atención. Otros campos relacionados a los cuales se ha transmitido el ímpetu del HGP son biotecnología, bioingeniería, biofísica y bioética. La biología de células madre ocupa un lugar preponde- rante en gran parte de la investigación actual. La promesa que la terapia génica lleva implícita aún no se cumple, pero parece pro- bable que eso ocurrirá tarde o temprano. Se han creado muchas pruebas diagnósticas moleculares nuevas en áreas como pruebas y diagnóstico genéticos, microbiológicos e inmunológicos. La biolo- gía de sistemas también está en ciernes. La biología sintética quizá es la más interesante de todas, cuenta con el potencial de crear orga- nismos vivos (p. ej., en un inicio bacterias pequeñas) a partir de material genético in vitro, el cual quizá podría ser diseñado para llevar a cabo tareas específicas (p. ej., limpiar derrames de petróleo). Como en el caso de las células madre, esta área atraerá mucha aten- ción por parte de expertos en bioética y otros. Más adelante en este libro se hace referencia a muchos de los temas anteriores. Todo lo anterior ha hecho que la época actual sea muy inte- resante para estudiar o participar de manera directa en biología y medicina. Los resultados de la investigación en las diversas áreas antes mencionadas tendrán grandes repercusiones en el futuro de la biología, la medicina y las ciencias de la salud. RESUMEN ■ La bioquímica es la ciencia que se encarga del estudio de las diversas moléculas que se encuentran en células y organismos vivos, así como sus reacciones químicas. Dado que la vida depende de reacciones bioquímicas, la bioquímica se ha convertido en el lenguaje básico de todas las ciencias biológicas. ■ La bioquímica se encarga del estudio de toda la gama de formas de vida, desde virus y bacterias que pudieran considerarse simples hasta seres humanos complejos. ■ La bioquímica y la medicina están íntimamente relacionadas. La salud depende de un equilibrio armonioso de reacciones bioquímicas que están ocurriendo en el cuerpo, en tanto que la enfermedad refleja anormalidades en biomoléculas, reacciones bioquímicas o procesos bioquímicos. ■ Los avances en el conocimiento de la bioquímica han esclarecido muchas áreas de la medicina. A la inversa, el estudio de las enfermedades a menudo ha revelado aspectos previamente no sospechados de la bioquímica. Los métodos bioquímicos suelen ser fundamentales para esclarecer las causas de enfermedades y diseñar terapias apropiadas. ■ El uso juicioso de diversas pruebas bioquímicas de laboratorio es un componente integral del diagnóstico y de la vigilancia del tratamiento. ■ Un conocimiento sólido de la bioquímica y de otras disciplinas básicas conexas es esencial para la práctica racional de la medicina y de ciencias de la salud relacionadas. ■ Los resultados del HGP y de investigación en áreas afines tendrán una profunda influencia sobre el futuro de la biología, la medicina y otras ciencias de la salud. REFERENCIaS Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE: Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, 4th ed. Elsevier Inc, 2006. Encyclopedia of Life Sciences. John Wiley, 2001. (Contiene unos 3 000 artículos sobre diversos aspectos de las ciencias de la vida. Está disponible en línea en www.els.net mediante una suscripción en bibliotecas.) Fruton JS: Proteins, Enzymes, Genes: The Interplay of Chemistry and Biology. Yale University Press, 1999. (Provee el contexto histórico de gran parte de la investigación actual sobre bioquímica.) Garrod AE: Inborn errors of metabolism. (Croonian Lectures.) Lancet 1908;2:1, 73, 142, 214. Guttmacher AE, Collins FS: Genomic medicine—A primer. N Engl J Med 2002;347:1512. (Fue el primero de una serie de 11 artículos publicados FIgURA 1-2 El Human Genome Project (HGP) ha influido sobre muchas disciplinas y áreas de investigación. 4 CHAPTER 1 Biochemistry & Medicine n Biochemistry is concerned with the entire spectrum of life forms, from relatively simple viruses and bacteria to complex human beings. n Biochemistry and medicine are intimately related. Health depends on a harmonious balance of biochemical reactions occurring in the body, and disease reflects abnormalities in biomolecules, biochemical reactions, or biochemical processes. n Advances in biochemical knowledge have illuminated many areas of medicine. Conversely, the study of diseases has often revealed previously unsuspected aspects of biochemistry. Biochemical approaches are often fundamental in illuminating the causes of diseases and in designing appropriate therapies. n The judicious use of various biochemical laboratory tests is an integral component of diagnosis and monitoring of treatment. n A sound knowledge of biochemistry and of other related basic disciplines is essential for the rational practice of medicine and related health sciences. n Results of the HGP and of research in related areas will have a profound influence on the future of biology, medicine and other health sciences. REFERENCES Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE: Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, 4th ed. Elsevier Inc, 2006. Encyclopedia of Life Sciences. John Wiley, 2001. (Contains some 3000 comprehensive articles on various aspects of the life sciences. Accessible online at www.els.net via libraries with a subscription.) Fruton JS: Proteins, Enzymes, Genes: The Interplay of Chemistry and Biology. Yale University Press, 1999. (Provides the historical background for much of today’s biochemical research.) Garrod AE: Inborn errors of metabolism. (Croonian Lectures.) Lancet 1908;2:1, 73, 142, 214. Guttmacher AE, Collins FS: Genomic medicine—A primer. N Engl J Med 2002;347:1512. (This article was the first of a series of 11 monthly articles published in the New England Journal of Medicine describing various aspects of genomic medicine.) chapter. The products of genes (RNA molecules and proteins) are being studied using the technics of transcriptomics and proteomics. One spectacular example of the speed of prog- ress in transcriptomics is the explosion of knowledge about small RNA molecules as regulators of gene activity. Other -omics fields include glycomics, lipidomics, metabolomics, nutrigenomics, and pharmacogenomics. To keep pace with the amount of information being generated, bioinformatics has received much attention. Other related fields to which the impetus from the HGP has carried over are biotechnology, bioengineering, biophysics, and bioethics. Stem cell biol- ogy is at the center of much current research. Gene therapy has yet to deliver the promise that it contains, but it seems probable that will occur sooner or later. Many new molecular diagnostic tests have developed in areas such as genetic, mi- crobiologic, and immunologic testing and diagnosis. Systems biology is also burgeoning. Synthetic biology is perhaps the most intriguing of all. This has the potential for creating living organisms (eg, initially small bacteria) from genetic material in vitro. These could perhaps be designed to carry out specific tasks (eg, to mop up petroleum spills). As in the case of stem cells, this area will attract much attention from bioethicists and others. Many of the above topics are referred to later in this text. All of the above have made the present time a very ex- citing one for studying or to be directly involved in biology and medicine. The outcomes of research in the various areas mentioned above will impact tremendously on the future of biology, medicine and the health sciences. SUMMARY n Biochemistry is the science concerned with studying the various molecules that occur in living cells and organisms and with their chemical reactions. Because life depends on biochemical reactions, biochemistry has become the basic language of all biologic sciences. FIGURE 1–2 The Human Genome Project (HGP) has influenced many disciplines and areas of research. HGP Murray_CH01_PTR.indd 4 3/26/2009 8:51:42 PM Transcriptómica Metabolómica Farmacogenómica Bioingeniería Biofísica Biología de células madre Diagnóstico molecular Biología de sistemas Biología sintética Terapia génica Bioética Biotecnología Bioinformática Nutrigenómica LipidómicaGlucómicaProteómica (genómica) 01 Bender.indd 4 27/11/09 12:28:47
  9. 9. capítulo 1 Bioquímica y medicina 5 mensualmente en el New England Journal of Medicine, describiendo diversos aspectos de la medicina genómica.) Guttmacher AE, Collins FS: Realizing the promise of genomics in biomedical research. JAMA 2005;294(11):1399. Kornberg A: Basic research: The lifeline of medicine. FASEB J 1992;6:3143. Kornberg A: Centenary of the birth of modern biochemistry. FASEB J 1997;11:1209. Manolio TA, Collins FS: Genes, environment, health, and disease: Facing up to complexity. Hum Hered 2007;63:63. McKusick VA: Mendelian Inheritance in Man. Catalogs of Human Genes and Genetic Disorders, 12th ed. Johns Hopkins University Press, 1998. [Abreviado como MIM] Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Center for Medical Genetics, Johns Hopkins University and National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine, 1997. http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/ (Los números asignados a las entradas en el OMIM serán citados en algunos capítulos de este libro. Mediante consultar esta amplia presentación de enfermedades y otras entradas relacionadas sobre proteínas específicas, enzimas y demás, el lector incrementará en gran medida su conocimiento y comprensión de varios temas vinculados con este texto y que son considerados aquí. La versión en línea es actualizada casi a diario.) Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, rev. ed. Oxford University Press, 2000. Scriver CR et al (editors): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. McGraw-Hill, 2001. (Este texto está ahora disponible en línea y actualizado como The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease en www.ommbid.com. Se requiere una suscripción, pero el acceso está disponible en bibliotecas de universidades y hospitales, entre otras opciones.) Scherer S: A Short Guide to the Human Genome. CSHL Press, 2008. GLOSaRIO Bioética: área de la ética que se encarga de la aplicación de principios morales y éticos a la biología y medicina. Biofísica: aplicación de física y sus técnicas a la biología y medicina. Bioinformática: disciplina que se encarga de reunir, almacenar y analizar datos biológicos, en especial secuencias de DNA y proteína (véase capítulo 10). Bioingeniería: aplicación de ingeniería a biología y medicina. Biología de células madre: una célula madre es una célula indiferenciada que tiene el potencial de renovarse por sí misma y de diferenciarse hacia cualquiera de las células adultas que se encuentran en el organismo. La biología de células madre se encarga del estudio de las propiedades biológicas de las células madre y sus usos en diversas enfermedades. Biología de sistemas: campo de la ciencia en el cual se estudian sistemas biológicos completos como enteros integrados (en contraposición con el método reduccionista de, por ejemplo, la bioquímica clásica). Biología sintética: campo que combina técnicas biomoleculares con métodos de ingeniería para construir nuevas funciones y sistemas biológicos. Biotecnología: campo en el cual se combinan métodos bioquímicos, de ingeniería y otros, para crear productos biológicos para uso en medicina y en la industria. Diagnóstico molecular: uso de métodos moleculares (p. ej., sondas de DNA) para ayudar en el diagnóstico de diversas enfermedades bioquímicas, genéticas, inmunitarias, microbianas y otros padecimientos médicos. Farmacogenómica: uso de información y tecnologías genómicas para optimizar el descubrimiento y desarrollo de blancos terapéuticos y de fármacos (véase capítulo 54). Genómica: el genoma es el grupo completo de genes de un organismo (p. ej., el genoma humano), y genómica es el estudio a fondo de las estructuras y funciones de genomas (véase capítulo 10 y otros). Glucómica: el glucoma es la totalidad de carbohidratos simples y complejos en un organismo. La glucómica es el estudio sistemático de las estructuras y funciones de glucomas (p. ej., el glucoma humano; véase capítulo 47). lipidómica: el lipidoma es la totalidad de lípidos que se encuentran en un organismo. La lipidómica es el estudio a fondo de las estructuras y funciones de todos los miembros del lipidoma, así como de sus interacciones, tanto en salud como en enfermedad. Metabolómica: el metaboloma es la totalidad de metabolitos (moléculas pequeñas comprendidas en el metabolismo) que se encuentran en un organismo. La metabolómica es el estudio a fondo de sus estructuras, funciones y cambios en diversos estados metabólicos. Nutrigenómica: estudio sistemático de los efectos de los nutrientes sobre la expresión genética y de los efectos de variaciones genéticas sobre el manejo de nutrientes. proteómica: el proteoma es la totalidad de proteínas de un organismo. La proteómica es el estudio sistemático de las estructuras y funciones de proteomas, incluso variaciones en la salud y la enfermedad (véase capítulo 4). terapia génica: se aplica al uso de genes sometidos a procesos de ingeniería genética para tratar diversas enfermedades (véase capítulo 39). transcriptómica: el transcriptoma es el grupo completo de transcriptos de RNA producidos por el genoma a un periodo fijo en el tiempo. La transcriptómica es el estudio integral de la expresión génica a nivel del RNA (véase capítulo 36 y otros). 01 Bender.indd 5 27/11/09 12:28:48
  10. 10. 6 Agua y pH Peter J. Kennelly, PhD y Victor W. Rodwell, PhD c A P í t u l o 2 IMPORTANCIA BIOMÉDICA El agua es el componente químico predominante de los organismos vivos. Sus singulares propiedades físicas, que incluyen la capacidad para disolver una amplia gama de moléculas orgánicas e inorgáni- cas, se derivan de su estructura bipolar y de su excepcional capaci- dad para formar enlaces de hidrógeno. La manera en que el agua interactúa con una biomolécula disuelta influye sobre la estructura de cada una. El agua, un excelente nucleófilo, es un reactivo o un producto en muchas reacciones metabólicas. El agua tiene una pro- pensión leve a disociarse hacia iones hidroxilo y protones. La acidez de soluciones acuosas por lo general se reporta usando la escala de pH logarítmica. El bicarbonato y otros amortiguadores en circuns- tancias normales mantienen el pH del líquido extracelular entre 7.35 y 7.45. Las alteraciones sospechadas del equilibrio acidobásico se verifican al medir el pH de la sangre arterial y el contenido de CO2 de la sangre venosa. Algunas causas de acidosis (pH sanguíneo < 7.35) son cetosis diabética y acidosis láctica. La alcalosis (pH > 7.45) puede presentarse después de vómitos de contenido gástrico ácido. La regulación del equilibrio del agua depende de mecanismos hipotalámicos que controlan la sed, de la hormona antidiurética (ADH), de la retención o excreción de agua por los riñones, y de la pérdida por evaporación. La diabetes insípida nefrogénica, que comprende la incapacidad para concentrar orina o para hacer ajus- tes a cambios sutiles de la osmolaridad del líquido extracelular, se produce por falta de capacidad de respuesta de los osmorreceptores de los túbulos renales a la ADH. EL AGUA ES UN SOLVENTE BIOLÓGICO IDEAL Las moléculas de agua forman dipolos Una molécula de agua es un tetraedro irregular, un tanto asimétrico, con oxígeno en su centro (fig. 2-1). Los dos hidrógenos y los electro- nes no compartidos de los dos orbitales sp3 -hibridados restantes ocupan los ángulos del tetraedro. El ángulo de 105 grados entre los hidrógenos difiere un poco del ángulo tetraédrico ideal, de 109.5 grados. El amoniaco también es tetraédrico, con un ángulo de 107 grados entre sus hidrógenos. El agua es un dipolo, una molécula con carga eléctrica distribuida de manera asimétrica en toda su es- tructura. El átomo de oxígeno fuertemente electronegativo empuja los electrones en dirección contraria a los núcleos de hidrógeno, lo que los deja con una carga positiva parcial, mientras que sus dos pares de electrones no compartidos constituyen una región de carga negativa local. El agua, un fuerte dipolo, tiene una constante dieléctrica alta. Como se describe de manera cuantitativa mediante la ley de Coulomb, la fuerza de la interacción F entre partículas que tienen carga opuesta es inversamente proporcional a la constante dieléctri- ca εdel medio circundante. La constante dieléctrica para un vacío es la unidad; para el hexano es 1.9; para el etanol, 24.3, y para el agua, 78.5. Por ende, el agua disminuye mucho la fuerza de atracción en- tre especies cargadas y polares en comparación con ambientes libres de agua que tienen constantes dieléctricas más bajas. Su fuerte dipo- lo y constante dieléctrica alta permiten al agua disolver grandes can- tidades de compuestos cargados, como las sales. Las moléculas de agua forman enlaces de hidrógeno Un núcleo de hidrógeno parcialmente desprotegido, unido de ma- nera covalente a un átomo de oxígeno o de nitrógeno que extrae electrones, puede interactuar con un par de electrones no compar- tidos sobre otro átomo de oxígeno o nitrógeno para formar un enla- ce de hidrógeno. Dado que las moléculas de agua tienen estas dos características, la formación de enlaces de hidrógeno favorece la au- toasociación de moléculas de agua hacia disposiciones ordenadas (fig. 2-2). La formación de enlaces de hidrógeno ejerce una profun- da influencia sobre las propiedades físicas del agua, lo que explica su viscosidad, tensión superficial y punto de ebullición excepcional- mente altos. En promedio, cada molécula en agua líquida se asocia por medio de enlaces de hidrógeno con otras 3.5. Estos enlaces son hasta cierto punto débiles y transitorios, con una vida media de un microsegundo o menos. La ruptura de un enlace de hidrógeno en agua líquida sólo requiere alrededor de 4.5 kcal/mol, menos de 5% de la energía necesaria para romper un enlace O—H covalente. La formación de enlaces de hidrógeno permite al agua disolver muchas biomoléculas orgánicas que contienen grupos funcionales que pueden participar en la formación de enlaces de hidrógeno. Los átomos de oxígeno de aldehídos, cetonas y amidas, por ejemplo, proporcionan pares de electrones solitarios que tienen la capacidad de servir como aceptores de hidrógeno. Los alcoholes y las aminas pueden servir como aceptores de hidrógeno y como donadores de átomos de hidrógeno desprotegidos para formación de enlaces de hidrógeno (fig. 2-3). 02 Bender.indd 6 27/11/09 12:39:57
  11. 11. capítulo 2 Agua y pH 7 LA INTERACCIÓN CON AGUA INFLUYE SOBRE LA ESTRUCTURA DE LAS BIOMOLÉCULAS Los enlaces covalentes y no covalentes estabilizan moléculas biológicas El enlace covalente es la mayor fuerza que mantiene juntas a las mo- léculas (cuadro 2-1). Las fuerzas no covalentes, aunque son de menor magnitud, hacen contribuciones importantes a la estructura, esta- bilidad y competencia funcional de macromoléculas en las células vivas. Estas fuerzas, que pueden ser de atracción o de repulsión, comprenden interacciones tanto dentro de la biomolécula como en- tre la misma y el agua, que es el principal componente del ambiente circundante. Las biomoléculas se pliegan para colocar a grupos polares y cargados sobre sus superficies Casi todas las biomoléculas son anfipáticas; esto es, poseen regio- nes con alto contenido de grupos funcionales cargados o polares, así como regiones con carácter hidrofóbico. Las proteínas tienden a plegarse con los grupos R de aminoácidos con cadenas laterales hi- drofóbicas en el interior. Los aminoácidos con cadenas laterales de aminoácidos cargadas o polares (p. ej., arginina, glutamato, serina) por lo general están presentes sobre la superficie en contacto con agua. Un modelo similar prevalece en una bicapa de fosfolípidos, donde los grupos con cabeza cargada de fosfatidil serina o fosfatidil etanolamina tienen contacto con agua, mientras que sus cadenas laterales de ácido graso (acilo) hidrofóbicas se agrupan juntas y ex- cluyen el agua. Este modelo maximiza las oportunidades para la for- mación de interacciones de carga-dipolo, dipolo-dipolo, y formación de enlaces de hidrógeno, favorables desde el punto de vista energé- tico entre grupos polares sobre la biomolécula y el agua. También minimiza contactos desfavorables desde el punto de vista energético entre el agua y grupos hidrofóbicos. Interacciones hidrofóbicas El término “interacción hidrofóbica” (o hidrófoba) alude a la ten- dencia de compuestos no polares a autoasociarse en un ambiente acuoso. Tal autoasociación no está impulsada por atracción mutua ni por lo que a veces es denominado de manera incorrecta como “enlaces hidrofóbicos”. La autoasociación minimiza interacciones desfavorables desde el punto de vista energético entre grupos no po- lares y agua. Dado que los hidrógenos de grupos no polares —como los gru- pos metileno de hidrocarburos— no forman enlaces de hidrógeno, afectan la estructura del agua que los rodea. Las moléculas de agua adyacentes a un grupo hidrofóbico tienen restricción en cuanto al número de orientaciones (grados de libertad) que les permiten par- ticipar en el número máximo de enlaces de hidrógeno favorables desde el punto de vista energético. La formación máxima de múl- tiples enlaces de hidrógeno sólo puede mantenerse al aumentar el orden de las moléculas de agua adyacentes, con una disminución agregada de la entropía. FIGURA 2-3 Los grupos polares adicionales participan en la formación de enlaces de hidrógeno. Se muestran los enlaces de hidrógeno formados entre alcohol y agua, entre dos moléculas de etanol, y entre el oxígeno del carbonilo peptídico y el hidrógeno del nitrógeno peptídico de un aminoácido adyacente. CHAPTER 2 Water & pH 7 INTERACTION WITH WATER INFLUENCES THE STRUCTURE OF BIOMOLECULES Covalent & Noncovalent Bonds Stabilize Biologic Molecules The covalent bond is the strongest force that holds molecules together (Table 2–1). Noncovalent forces, while of lesser mag- nitude, make significant contributions to the structure, stabil- ity, and functional competence of macromolecules in living cells. These forces, which can be either attractive or repulsive, involve interactions both within the biomolecule and between it and the water that forms the principal component of the sur- rounding environment. Biomolecules Fold to Position Polar & Charged Groups on Their Surfaces Most biomolecules are amphipathic; that is, they possess regions rich in charged or polar functional groups as well as regions with hydrophobiccharacter.ProteinstendtofoldwiththeR-groupsof amino acids with hydrophobic side chains in the interior. Amino acids with charged or polar amino acid side chains (eg, arginine, glutamate, serine) generally are present on the surface in con- tact with water. A similar pattern prevails in a phospholipid bi- layer, where the charged head groups of phosphatidyl serine or phosphatidyl ethanolamine contact water while their hydropho- bic fatty acyl side chains cluster together, excluding water. This pattern maximizes the opportunities for the formation of ener- getically favorable charge–dipole, dipole–dipole, and hydrogen bonding interactions between polar groups on the biomolecule and water. It also minimizes energetically unfavorable contacts between water and hydrophobic groups. Hydrophobic Interactions Hydrophobic interaction refers to the tendency of nonpolar compounds to self-associate in an aqueous environment. This self-association is driven neither by mutual attraction nor by what are sometimes incorrectly referred to as “hydrophobic bonds.” Self-association minimizes energetically unfavorable interactions between nonpolar groups and water. While the hydrogens of nonpolar groups such as the methylene groups of hydrocarbons do not form hydrogen bonds, they do affect the structure of the water that surrounds them. Water molecules adjacent to a hydrophobic group are restricted in the number of orientations (degrees of freedom) that permit them to participate in the maximum number of energetically favorable hydrogen bonds. Maximal formation of multiple hydrogen bonds can be maintained only by in- creasing the order of the adjacent water molecules, with an ac- companying decrease in entropy. It follows from the second law of thermodynamics that the optimal free energy of a hydrocarbon–water mixture is a function of both maximal enthalpy (from hydrogen bonding) FIGURE 2–3 Additional polar groups participate in hydrogen bonding. Shown are hydrogen bonds formed between alcohol and water, between two molecules of ethanol, and between the peptide carbonyl oxygen and the peptide nitrogen hydrogen of an adjacent amino acid. H H OOCH2CH3 H OOCHCH3 H H CH2 CH3 HO R R N II III C R RI 2 FIGURE 2–1 The water molecule has tetrahedral geometry. 2e H H 2e FIGURE 2–2 Left: Association of two dipolar water molecules by a hydrogen bond (dotted line). Right: Hydrogen-bonded cluster of four water molecules. Note that water can serve simultaneously both as a hydrogen donor and as a hydrogen acceptor. O H H H H O O H O H H H H O H O H O H H H TABLE 2–1 Bond Energies for Atoms of Biologic Significance Bond Type Energy (kcal/mol) Bond Type Energy (kcal/mol) O—O 34 O==O 96 S—S 51 C—H 99 C—N 70 C==S 108 S—H 81 O—H 110 C—C 82 C==C 147 C—O 84 C==N 147 N—H 94 C==O 164 Murray_CH02_PTR.indd 7 3/26/2009 8:51:08 PM 105˚ FIGURA 2-1 La molécula de agua tiene geometría tetraédrica. CHAPTER 2 Water & pH 7 INTERACTION WITH WATER INFLUENCES THE STRUCTURE OF BIOMOLECULES Covalent & Noncovalent Bonds Stabilize Biologic Molecules The covalent bond is the strongest force that holds molecules together (Table 2–1). Noncovalent forces, while of lesser mag- nitude, make significant contributions to the structure, stabil- ity, and functional competence of macromolecules in living cells. These forces, which can be either attractive or repulsive, involve interactions both within the biomolecule and between it and the water that forms the principal component of the sur- rounding environment. Biomolecules Fold to Position Polar & Charged Groups on Their Surfaces Most biomolecules are amphipathic; that is, they possess regions rich in charged or polar functional groups as well as regions with hydrophobiccharacter.ProteinstendtofoldwiththeR-groupsof amino acids with hydrophobic side chains in the interior. Amino acids with charged or polar amino acid side chains (eg, arginine, glutamate, serine) generally are present on the surface in con- tact with water. A similar pattern prevails in a phospholipid bi- layer, where the charged head groups of phosphatidyl serine or phosphatidyl ethanolamine contact water while their hydropho- bic fatty acyl side chains cluster together, excluding water. This pattern maximizes the opportunities for the formation of ener- getically favorable charge–dipole, dipole–dipole, and hydrogen bonding interactions between polar groups on the biomolecule and water. It also minimizes energetically unfavorable contacts between water and hydrophobic groups. Hydrophobic Interactions Hydrophobic interaction refers to the tendency of nonpolar compounds to self-associate in an aqueous environment. This self-association is driven neither by mutual attraction nor by what are sometimes incorrectly referred to as “hydrophobic bonds.” Self-association minimizes energetically unfavorable interactions between nonpolar groups and water. While the hydrogens of nonpolar groups such as the methylene groups of hydrocarbons do not form hydrogen bonds, they do affect the structure of the water that surrounds them. Water molecules adjacent to a hydrophobic group are restricted in the number of orientations (degrees of freedom) that permit them to participate in the maximum number of energetically favorable hydrogen bonds. Maximal formation of multiple hydrogen bonds can be maintained only by in- creasing the order of the adjacent water molecules, with an ac- companying decrease in entropy. It follows from the second law of thermodynamics that the optimal free energy of a hydrocarbon–water mixture is a function of both maximal enthalpy (from hydrogen bonding) FIGURE 2–3 Additional polar groups participate in hydrogen bonding. Shown are hydrogen bonds formed between alcohol and water, between two molecules of ethanol, and between the peptide carbonyl oxygen and the peptide nitrogen hydrogen of an adjacent amino acid. H H OOCH2CH3 H OOCHCH3 H H CH2 CH3 HO R R N II III C R RI 2 FIGURE 2–1 The water molecule has tetrahedral geometry. 2e H H 2e FIGURE 2–2 Left: Association of two dipolar water molecules by a hydrogen bond (dotted line). Right: Hydrogen-bonded cluster of four water molecules. Note that water can serve simultaneously both as a hydrogen donor and as a hydrogen acceptor. O H H H H O O H O H H H H O H O H O H H H TABLE 2–1 Bond Energies for Atoms of Biologic Significance Bond Type Energy (kcal/mol) Bond Type Energy (kcal/mol) O—O 34 O==O 96 S—S 51 C—H 99 C—N 70 C==S 108 S—H 81 O—H 110 C—C 82 C==C 147 C—O 84 C==N 147 N—H 94 C==O 164 Murray_CH02_PTR.indd 7 3/26/2009 8:51:08 PM 105˚ FIGURA 2-2 Izquierda: asociación de dos moléculas de agua dipolares mediante un enlace de hidrógeno (línea punteada). Derecha: agrupación de cuatro moléculas de agua con enlaces de hidrógeno. Note que el agua puede servir de manera simultánea como donador y como aceptor de hidrógeno. CHAPTER 2 Water & pH 7 INTERACTION WITH WATER INFLUENCES THE STRUCTURE OF BIOMOLECULES Covalent & Noncovalent Bonds Stabilize Biologic Molecules The covalent bond is the strongest force that holds molecules together (Table 2–1). Noncovalent forces, while of lesser mag- nitude, make significant contributions to the structure, stabil- ity, and functional competence of macromolecules in living cells. These forces, which can be either attractive or repulsive, involve interactions both within the biomolecule and between it and the water that forms the principal component of the sur- rounding environment. Biomolecules Fold to Position Polar & Charged Groups on Their Surfaces Most biomolecules are amphipathic; that is, they possess regions rich in charged or polar functional groups as well as regions with hydrophobiccharacter.ProteinstendtofoldwiththeR-groupsof amino acids with hydrophobic side chains in the interior. Amino acids with charged or polar amino acid side chains (eg, arginine, glutamate, serine) generally are present on the surface in con- tact with water. A similar pattern prevails in a phospholipid bi- layer, where the charged head groups of phosphatidyl serine or phosphatidyl ethanolamine contact water while their hydropho- bic fatty acyl side chains cluster together, excluding water. This pattern maximizes the opportunities for the formation of ener- getically favorable charge–dipole, dipole–dipole, and hydrogen bonding interactions between polar groups on the biomolecule and water. It also minimizes energetically unfavorable contacts between water and hydrophobic groups. Hydrophobic Interactions Hydrophobic interaction refers to the tendency of nonpolar compounds to self-associate in an aqueous environment. This self-association is driven neither by mutual attraction nor by what are sometimes incorrectly referred to as “hydrophobic bonds.” Self-association minimizes energetically unfavorable interactions between nonpolar groups and water. While the hydrogens of nonpolar groups such as the methylene groups of hydrocarbons do not form hydrogen bonds, they do affect the structure of the water that surrounds them. Water molecules adjacent to a hydrophobic group are restricted in the number of orientations (degrees of freedom) that permit them to participate in the maximum number of energetically favorable hydrogen bonds. Maximal formation of multiple hydrogen bonds can be maintained only by in- creasing the order of the adjacent water molecules, with an ac- companying decrease in entropy. It follows from the second law of thermodynamics that the optimal free energy of a hydrocarbon–water mixture is a function of both maximal enthalpy (from hydrogen bonding) FIGURE 2–3 Additional polar groups participate in hydrogen bonding. Shown are hydrogen bonds formed between alcohol and water, between two molecules of ethanol, and between the peptide carbonyl oxygen and the peptide nitrogen hydrogen of an adjacent amino acid. H H OOCH2CH3 H OOCHCH3 H H CH2 CH3 HO R R N II III C R RI 2 FIGURE 2–1 The water molecule has tetrahedral geometry. 2e H H 2e FIGURE 2–2 Left: Association of two dipolar water molecules by a hydrogen bond (dotted line). Right: Hydrogen-bonded cluster of four water molecules. Note that water can serve simultaneously both as a hydrogen donor and as a hydrogen acceptor. O H H H H O O H O H H H H O H O H O H H H TABLE 2–1 Bond Energies for Atoms of Biologic Significance Bond Type Energy (kcal/mol) Bond Type Energy (kcal/mol) O—O 34 O==O 96 S—S 51 C—H 99 C—N 70 C==S 108 S—H 81 O—H 110 C—C 82 C==C 147 C—O 84 C==N 147 N—H 94 C==O 164 Murray_CH02_PTR.indd 7 3/26/2009 8:51:08 PM 105˚ CuaDro 2-1 Energías de enlace para átomos de importancia biológica Tipo de enlace Energía (kcal/mol) Tipo de enlace Energía (kcal/mol) O—O 34 O==O 96 S—S 51 C—H 99 C—N 70 C==S 108 S—H 81 O—H 110 C—C 82 C==C 147 C—O 84 C==N 147 N—H 94 C==O 164 02 Bender.indd 7 27/11/09 12:40:02
  12. 12. 8 capítulo 2 Agua y pH La segunda ley de la termodinámica establece que la energía libre óptima de una mezcla de hidrocarburo-agua está en función tanto de la entalpía máxima (por formación de enlaces de hidró- geno) como de la entropía mínima (grados máximos de libertad). De este modo, las moléculas no polares tienden a formar gotitas a fin de minimizar el área de superficie expuesta y reducir el número de moléculas de agua afectadas. De modo similar, en el ambiente acuoso de la célula viva las porciones hidrofóbicas de biopolímeros tienden a estar recluidas dentro de la estructura de la molécula o dentro de una bicapa lípida, lo que minimiza el contacto con agua. Interacciones electrostáticas Las interacciones entre grupos cargados ayudan a dar forma a la estructura biomolecular. Las interacciones electrostáticas entre gru- pos que tienen carga opuesta dentro de biomoléculas o entre las mismas se denominan puentes de sal, los cuales tienen fuerza com- parable a la de los enlaces de hidrógeno, pero actúan en distancias mayores; por ende, a menudo facilitan el enlace de moléculas y iones cargados a proteínas y ácidos nucleicos. Fuerzas de van der Waals Surgen por atracciones entre dipolos transitorios generados por el movimiento rápido de electrones de todos los átomos neutros. Las fuerzas de van der Waals —mucho más débiles que los enlaces de hi- drógeno, pero potencialmente abundantes— disminuyen en términos de la sexta potencia de la distancia que separa a los átomos. De este modo, actúan en distancias muy cortas, por lo general de 2 a 4 Å. Fuerzas múltiples estabilizan biomoléculas La doble hélice de DNA ilustra la contribución de múltiples fuerzas a la estructura de biomoléculas. Si bien cada cadena de DNA indivi- dual se mantiene junta por medio de enlaces covalentes, las dos he- bras de la hélice se mantienen unidas de manera exclusiva mediante interacciones no covalentes. Estas últimas comprenden enlaces de hidrógeno entre bases de nucleótido (apareamiento de bases de Wat- son-Crick) e interacciones de van der Waals entre las bases de purina y pirimidina apiladas. La hélice presenta los grupos fosfato carga- dos y azúcares ribosa polares del esqueleto a agua mientras que res- guarda dentro las bases nucleótido relativamente hidrofóbicas. El esqueleto extendido maximiza la distancia entre fosfatos que tienen carga negativa, lo que minimiza interacciones electrostáticas des- favorables. EL AGUA ES UN EXCELENTE NUCLEÓFILO Las reacciones metabólicas a menudo comprenden el ataque por pa- res solitarios de electrones que residen sobre moléculas ricas en electrones llamadas nucleófilos sobre átomos con pocos electrones llamados electrófilos. Los nucleófilos y electrófilos no necesaria- mente poseen una carga negativa o positiva formal. El agua, cuyos dos pares solitarios de electrones sp3 tienen una carga negativa par- cial, es un excelente nucleófilo. Otros nucleófilos de importancia biológica son los átomos de oxígeno de fosfatos, alcoholes y ácidos carboxílicos; el azufre de tioles; el nitrógeno de aminas y el anillo imidazol de la histidina. Los electrófilos comunes son los carbonos carbonilo en amidas, ésteres, aldehídos y cetonas, y los átomos de fósforo de fosfoésteres. El ataque nucleofílico por agua a menudo origina la ruptura de los enlaces amida, glucósido o éster que mantienen juntos a los bio- polímeros. Este proceso recibe el nombre de hidrólisis. A la inversa, cuando unidades de monómeros se unen para formar biopolímeros como proteínas o glucógeno, el agua es un producto, por ejemplo, durante la formación de un enlace peptídico entre dos aminoácidos: 8 CHAPTER 2 Water & pH Nucleophilic attack by water generally results in the cleav- age of the amide, glycoside, or ester bonds that hold biopolymers together. This process is termed hydrolysis. Conversely, when monomer units are joined together to form biopolymers such as proteins or glycogen, water is a product, for example, during the formation of a peptide bond between two amino acids: While hydrolysis is a thermodynamically favored reaction, the amide and phosphoester bonds of polypeptides and oligonu- cleotides are stable in the aqueous environment of the cell. This seemingly paradoxic behavior reflects the fact that the thermo- dynamics governing the equilibrium of a reaction do not deter- mine the rate at which it will proceed. In the cell, protein catalysts called enzymes accelerate the rate of hydrolytic reactions when needed. Proteases catalyze the hydrolysis of proteins into their component amino acids, while nucleases catalyze the hydrolysis of the phosphoester bonds in DNA and RNA. Careful control of the activities of these enzymes is required to ensure that they act only on appropriate target molecules at appropriate times. Many Metabolic Reactions Involve Group Transfer Many of the enzymic reactions responsible for synthesis and breakdown of biomolecules involve the transfer of a chemical group G from a donor D to an acceptor A to form an acceptor group complex, A–G: D G A A G D− + + − The hydrolysis and phosphorolysis of glycogen, for example, involve the transfer of glucosyl groups to water or to or- thophosphate. The equilibrium constant for the hydrolysis of covalent bonds strongly favors the formation of split products. Conversely, in many cases the group transfer reactions respon- sible for the biosynthesis of macromolecules involve the ther- modynamically unfavored formation of covalent bonds. En- zymes surmount this barrier by coupling these group transfer reactions to other, favored reactions so that the overall change in free energy favors biopolymer synthesis. Given the nucleo- philic character of water and its high concentration in cells, why are biopolymers such as proteins and DNA relatively sta- and minimum entropy (maximum degrees of freedom). Thus, nonpolar molecules tend to form droplets in order to mini- mize exposed surface area and reduce the number of water molecules affected. Similarly, in the aqueous environment of the living cell the hydrophobic portions of biopolymers tend to be buried inside the structure of the molecule, or within a lipid bilayer, minimizing contact with water. Electrostatic Interactions Interactions between charged groups help shape biomolecu- lar structure. Electrostatic interactions between oppositely charged groups within or between biomolecules are termed salt bridges. Salt bridges are comparable in strength to hydro- gen bonds but act over larger distances. They therefore often facilitate the binding of charged molecules and ions to pro- teins and nucleic acids. van der Waals Forces van der Waals forces arise from attractions between transient dipoles generated by the rapid movement of electrons of all neutral atoms. Significantly weaker than hydrogen bonds but potentially extremely numerous, van der Waals forces decrease as the sixth power of the distance separating atoms. Thus, they act over very short distances, typically 2–4 Å. Multiple Forces Stabilize Biomolecules The DNA double helix illustrates the contribution of multiple forces to the structure of biomolecules. While each individ- ual DNA strand is held together by covalent bonds, the two strands of the helix are held together exclusively by noncova- lent interactions. These noncovalent interactions include hy- drogen bonds between nucleotide bases (Watson–Crick base pairing) and van der Waals interactions between the stacked purine and pyrimidine bases. The helix presents the charged phosphate groups and polar ribose sugars of the backbone to water while burying the relatively hydrophobic nucleotide bases inside. The extended backbone maximizes the distance between negatively charged phosphates, minimizing unfavor- able electrostatic interactions. WATER IS AN EXCELLENT NUCLEOPHILE Metabolic reactions often involve the attack by lone pairs of electrons residing on electron-rich molecules termed nucleo- philes upon electron-poor atoms called electrophiles. Nucleo- philes and electrophiles do not necessarily possess a formal negative or positive charge. Water, whose two lone pairs of sp3 electrons bear a partial negative charge, is an excellent nucleo- phile. Other nucleophiles of biologic importance include the oxygen atoms of phosphates, alcohols, and carboxylic acids; the sulfur of thiols; the nitrogen of amines; and the imidazole ring of histidine. Common electrophiles include the carbo- nyl carbons in amides, esters, aldehydes, and ketones and the phosphorus atoms of phosphoesters. Murray_CH02_PTR.indd 8 3/26/2009 8:51:08 PM Si bien la hidrólisis es una reacción favorecida desde el punto de vista termodinámico, los enlaces amida y fosfoéster de polipépti- dos y oligonucleótidos son estables en el ambiente acuoso de la cé- lula. Esta conducta al parecer paradójica refleja el hecho de que la termodinámica que rige el equilibrio de una reacción no determina la velocidad a la cual procederá. En las células, catalíticos proteína llamadas enzimas aceleran el índice de reacciones hidrolíticas cuan- do es necesario. Las proteasas catalizan la hidrólisis de proteínas hacia los aminoácidos que las componen, mientras que las nuclea- sas catalizan la hidrólisis de los enlaces fosfoéster en el DNA y el RNA. Se requiere control cuidadoso de las actividades de estas enzi- mas para asegurar que sólo actúen sobre moléculas blanco apropia- das en momentos apropiados. Muchas reacciones metabólicas comprenden transferencia de grupo Muchas de las reacciones enzimáticas de las cuales depende la sínte- sis y desintegración de biomoléculas comprenden la transferencia de un grupo químico G desde un donador D hacia un aceptor A para formar un complejo de aceptor-grupo, A-G: 8 CHAPTER 2 Water & pH Nucleophilic attack by water generally results in the cleav- age of the amide, glycoside, or ester bonds that hold biopolymers together. This process is termed hydrolysis. Conversely, when monomer units are joined together to form biopolymers such as proteins or glycogen, water is a product, for example, during the formation of a peptide bond between two amino acids: While hydrolysis is a thermodynamically favored reaction, the amide and phosphoester bonds of polypeptides and oligonu- cleotides are stable in the aqueous environment of the cell. This seemingly paradoxic behavior reflects the fact that the thermo- dynamics governing the equilibrium of a reaction do not deter- mine the rate at which it will proceed. In the cell, protein catalysts called enzymes accelerate the rate of hydrolytic reactions when needed. Proteases catalyze the hydrolysis of proteins into their component amino acids, while nucleases catalyze the hydrolysis of the phosphoester bonds in DNA and RNA. Careful control of the activities of these enzymes is required to ensure that they act only on appropriate target molecules at appropriate times. Many Metabolic Reactions Involve Group Transfer Many of the enzymic reactions responsible for synthesis and breakdown of biomolecules involve the transfer of a chemical group G from a donor D to an acceptor A to form an acceptor group complex, A–G: D G A A G D− + + − The hydrolysis and phosphorolysis of glycogen, for example, involve the transfer of glucosyl groups to water or to or- thophosphate. The equilibrium constant for the hydrolysis of covalent bonds strongly favors the formation of split products. Conversely, in many cases the group transfer reactions respon- sible for the biosynthesis of macromolecules involve the ther- modynamically unfavored formation of covalent bonds. En- zymes surmount this barrier by coupling these group transfer reactions to other, favored reactions so that the overall change in free energy favors biopolymer synthesis. Given the nucleo- philic character of water and its high concentration in cells, why are biopolymers such as proteins and DNA relatively sta- and minimum entropy (maximum degrees of freedom). Thus, nonpolar molecules tend to form droplets in order to mini- mize exposed surface area and reduce the number of water molecules affected. Similarly, in the aqueous environment of the living cell the hydrophobic portions of biopolymers tend to be buried inside the structure of the molecule, or within a lipid bilayer, minimizing contact with water. Electrostatic Interactions Interactions between charged groups help shape biomolecu- lar structure. Electrostatic interactions between oppositely charged groups within or between biomolecules are termed salt bridges. Salt bridges are comparable in strength to hydro- gen bonds but act over larger distances. They therefore often facilitate the binding of charged molecules and ions to pro- teins and nucleic acids. van der Waals Forces van der Waals forces arise from attractions between transient dipoles generated by the rapid movement of electrons of all neutral atoms. Significantly weaker than hydrogen bonds but potentially extremely numerous, van der Waals forces decrease as the sixth power of the distance separating atoms. Thus, they act over very short distances, typically 2–4 Å. Multiple Forces Stabilize Biomolecules The DNA double helix illustrates the contribution of multiple forces to the structure of biomolecules. While each individ- ual DNA strand is held together by covalent bonds, the two strands of the helix are held together exclusively by noncova- lent interactions. These noncovalent interactions include hy- drogen bonds between nucleotide bases (Watson–Crick base pairing) and van der Waals interactions between the stacked purine and pyrimidine bases. The helix presents the charged phosphate groups and polar ribose sugars of the backbone to water while burying the relatively hydrophobic nucleotide bases inside. The extended backbone maximizes the distance between negatively charged phosphates, minimizing unfavor- able electrostatic interactions. WATER IS AN EXCELLENT NUCLEOPHILE Metabolic reactions often involve the attack by lone pairs of electrons residing on electron-rich molecules termed nucleo- philes upon electron-poor atoms called electrophiles. Nucleo- philes and electrophiles do not necessarily possess a formal negative or positive charge. Water, whose two lone pairs of sp3 electrons bear a partial negative charge, is an excellent nucleo- phile. Other nucleophiles of biologic importance include the oxygen atoms of phosphates, alcohols, and carboxylic acids; the sulfur of thiols; the nitrogen of amines; and the imidazole ring of histidine. Common electrophiles include the carbo- nyl carbons in amides, esters, aldehydes, and ketones and the phosphorus atoms of phosphoesters. Murray_CH02_PTR.indd 8 3/26/2009 8:51:08 PM La hidrólisis y fosforólisis de glucógeno, por ejemplo, com- prenden la transferencia de grupos glucosilo hacia agua o hacia or- tofosfato. La constante de equilibrio para la hidrólisis de enlaces covalentes favorece de manera significativa la formación de pro- ductos de división. A la inversa, en muchos casos las reacciones de transferencia de grupo de las cuales depende la biosíntesis de ma- cromoléculas comprenden la formación de enlaces covalentes no favorecida desde el punto de vista termodinámico. Las enzimas su- peran dicha barrera al acoplar estas reacciones de transferencia de grupo a otras reacciones favorecidas, de modo que el cambio general de energía libre favorece la síntesis de biopolímero. Dado el carácter 02 Bender.indd 8 27/11/09 12:40:07

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