Axehthpo cours

Service de gynécologie et Obstétrique de Belfort El harrach
Chef de Service Pr T Djenaoui

AXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-
OVARIEN
INTRODUCTION
Le système de reproduction chez la femme est contrôlé par des boucles de régulation
hypothalamo-hypophyso-ovariennes : c’est l’axe HHO

C’est grâce à des études biochimiques et immunologiques, de cultures cellulaires et
d’hybridation moléculaires tant in vivo qu’in vitro, que les connaissances sur le
fonctionnement harmonieux de cet axe ont été améliorées.
Au niveau de cet axe, on distingue deux étages :

• Etage supérieur : constitué de deux formations neuroendocriniennes liées sur le plan
anatomique et sur le plan fonctionnel : l’hypothalamus ( HT) et l’hypophyse (Hp)
L’hypothalamus émet un signal neuro-hormonal sous forme de sécrétion pulsatile de
GnRh ou LhRh pour contrôler l’hypophyse qui émet un signal hormonal sous formes
de secrétions de LH et FSH
• Etage inférieur : constitué des deux gonades ( ovaires) au niveau desquelles les
gonadotrophines vont agir et aboutir à la sécrétion de stéroïdes ovariens et à
l’ovulation.
• Ces stéroïdes sexuels exercent à leur tour un rétrocontrôle sur l’activité tant basale que
cyclique de l’hypothalamus et de l’hypophyse. Cette activité débute à la puberté et se
termine à la ménopause.

RAPPEL ANATOMO-PHYSIOLOGIQUE
L’ Hypothalamus :
L’hypothalamus est situé à la base du cerveau et constitue la paroi du 3e ventricule
dans sa partie ventrale et antérieure.
L’hypothalamus forme en bas et en arrière du chiasma optique un entonnoir : l’infundibulum.
Au niveau de cet entonnoir, se trouve l’éminence médiane qui se continue par la tige
pituitaire.
L’HT est composé de différents noyaux hypothalamiques ( une dizaine) ,les plus importants
étant les noyaux du tuber au niveau desquels est élaboré le facteur neurœndocrinien : GnRh
C’est un centre nerveux au niveau duquel s’intriquent des neurones et des fibres réalisant des
voies efférentes et afférentes lesquelles contrôlent des fonctions multiples et variées de
homéostasie , satiété , comportements sexuels)
En effet l’hypothalamus est :
• Un centre endocrinien : il contrôle par ses sécrétions l’hypophyse antérieure
• Un centre neuro-sécréteur qui produit l’ocytocine et la vasopressine.
• Un centre régulateur de la température, de la faim, de la soif.
• Un centre de contrôle des variations cycliques de l’organisme (rythme circadien)

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• Un centre d’intégration des émotions, de la peur, du sommeil, du comportement
sexuel…..

L’ Hypophyse :
L’hypophyse ou glande pituitaire , est une glande endocrine qui se trouve dans une petite
cavité osseuse à la base du cerveau, la selle turcique.
Elle est appendue à l’infundibulum hypothalamique.
C’est un ovoïde de 15 mm de largeur, 6 mm de hauteur et 10 mm d’épaisseur.
Elle pèse 35 cg. Elle est divisée en trois parties : l’antéhypophyse- le lobe intermédiaire
( rudimentaire chez l’homme – la post-hypophyse
• Le lobe postérieur ou neuro-hypophyse est d’origine neuroectodermique, il est formé
de tissu neural , essentiellement des pituicites et des axones provenant des noyaux de
l’hypothalamus. Ces neurones sécrètent l’hormone antidiurètique (ADH) ou arginine
vasopressine – AVP- La post hypophyse est connectée à l’hypothalamus par la tige
pituitaire.
• L’antéhypophyse ou adénohypophyse est constituée par le lobe antérieur qui est
d’origine épiblastique Il ne possède pas de connections nerveuses avec le cerveau,
mais des connexions vasculaires à fort débit : les système porte Hypothalamo-
hypophysaire.
• L’antéhypophyse contient de nombreux types cellulaires qui sécrètent chacun une ou
plusieurs des hormones suivantes :
o GH : hormone de croissance
o TSH : thyréostimuline
o LH : hormone lutéinisante
o FSH : hormone folliculo-stimulante
o ACTH : hormone adrénocorticotrope
o PRL prolactine
o MSH : mélano- stimuline
o endorphines
Ces hormones sont élaborées par des cellules hormogènes spécialisées, intimement liées au
sein de cordons cellulaires. Les cellules gonadotropes représentent à elles seules 10 à 15 %
des cellules hypophysaires. Ce sont de grandes cellules rondes ou ovalaires uniformément
réparties ou situées à la partie périphérique des cordons cellulaires ; ce sont des cellules
basophiles à granules sécrétoires de taille différente. Elle sont à différencier des cellules à
prolactine ( 5% ) qui sont acidiphiles et à granules de taille variables.

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Le Système porte Hypothalamo-Hypophysaire
l’adénohypophyse est vascularisée par les artères hypophysaires supérieures qui donnent des
rameaux à l’unfidibulum et à la pars dystalis .
Les artères hypophysaires se résolvent en un réseau de capillaires lesquels convergent pour
former des troncs de plus en plus gros :le système porte situé à la surface de la tige pituitaire
et se présentant sous l’aspect d’un système de capillaires fenêtrés.
Ce réseau s’épanouit en un réseau de capillaires secondaires au niveau hypophysaire,
permettant la libération à ce niveau des facteurs hypothalamiques hypophysiotropes
Le fait essentiel réside donc dans le contact étroit qui existe entre ces capillaires et les
terminaisons des neurones hypothalamiques.

Le concept de neuro-sécrétion :

Les neurones HT sont des neurones sécrétoires. Ils contiennent dans leur corps cellulaire et
l’axone des petits granules sphériques de sécrétion dans lesquels se trouvent les facteurs HT
Ces granules sont libérés dans les capillaires fenêtrés du système porte HT-Hp

Les Facteurs de libération HT – Hp
C’est en 1955 que Roger Guillemin et Andrew Schally découvraient que l’Hp cultivée en
vitro ne produisait des sécrétions hormonales que si elle était en présence de fragments d’HT
Cette constatation a été le point de départ de la découverte des facteurs de libération HT

Ce n’est qu’en 1971 que Schally isolait puis synthétisait ce facteur qui se présente sous la
forme d’un décapeptide le GnRh lequel commande la fonction de reproduction.

En 1984 , un autre facteur est identifié, le GnRH associated peptide ou GAP à la fois au
niveau du placenta et de l’HT à partir de la molécule précurseur de la Gn RH
Ce peptide de 56 acides aminés est sécrété parallèlement à la GnRH et jouerait un rôle
inhibiteur sur la sécrétion de prolactine.

GnRh

C’est l’une des premières hormones HT a être isolée et la première a être utilisée en
thérapeutique humaine.
Elle contrôle les fonctions de reproduction chez tous les vertébrés. Elle stimule la sécrétion
des deux gonadotrophines FSH et LH.
De nombreuses dénominations de cette hormone ont été utilisées
• LH-RH : luteinising Hormone Releasing Hormone
• GnRh : Gonadotropin Releasing hormone
• Gonadolibérine
• Gonadoreline

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Structure:
C’est un décapeptide formé par l’enchaînement de 10 acides aminés

Pyro-Glu - His – Trp – Ser – Tyr – Gly – Leu - Arg – Pro – Gly-NH²
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Les principales caractéristiques physico-chimiques de cette molécule sont les suivantes :
• L’ histidine en 2 et le tryptophane en 3 sont essentiels à l’activité biologique de la
molécule.
• Les acides aminés N et C terminaux sont responsables de la reconnaissance du
récepteur.
• La glycine en 6 constitue un point d’attaque des enzymes protéolytiques qui dégradent
la molécule en limitent sa durée de vie qui est très courte de l’ordre de 8 minutes. La
substitution de la glycine en 6 permet d’augmenter la durée de vie créant ainsi des
molécules appelées super agonistes qui une durée de vie et un affinité pour les
récepteurs très augmentée.
La modification des premiers acides aminés crée une activité antagoniste

sécrétion

Ce peptide est élaboré et sécrété sous la forme d’un précurseur de 92 AA dans
le corps cellulaire des neurones à GnRh. Le transit le long de l’axone s’accompagne d’une
maturation biochimique en GnRh ( 10 AA) et GAP ( 56)
Les axones à GnRH s’arborisent au niveau des capillaires fenêtrés et la GnRh s’accumule au
niveau des extrémités des axones sous forme de granule de sécrétion.
La GnRh est ensuite libérée directement au niveau des capillaires fenêtrés et gagne l’Hp
antérieure par le système porte HT Hp
La GnRh agira ensuite sur les cellules gonadotropes de l’Hp
La GnRh est libérée dans le système porte selon un mode pulsatile. Le rythme de libération de
LH dans le sang est le reflet direct de la pulsatilité de GnRh ( moins évidant pour FSH en
raison de sa demie vie plus longue).
La pulsatilité de la GnRh est indispensable au bon fonctionnement de l’Hp. Chez la femme ,
la fréquence des pulses est d’une pulse toutes les 90 minutes en phase folliculaire précoce,
elle s’accélère en fin de phase à une pulse toutes les 50 mn, puis se ralentit en seconde phase
lutéale à une pulse toutes les 2 à heures. En phase lutéale, cette sécrétion selon ce mode
provoquerait le sécrétion préférentielle de FSH amorçant ainsi le recrutement folliculaire pour
le cycle suivant.
L’amplitude des sécrétions est également variable :
• Valeur de 1,7 pg/ml en phase folliculaire ;
• Valeur de 4,8 pg/ml en période ovulatoire ;
• Valeur de 2,5 pg/ml en phase lutéale.

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Régulation :

Deux sortes d’interactions régulent la sécrétion des neurones à GnRh :
• Il existe des interactions neuronales , qui se font par l’intermédiaire de neuro-
médiateurs tels que les catécholamines, les endorphines ; par ce mécanisme, un
neurone ou un groupe de neurones voisin module l’activité d’un neurone à GnRh.
• Il existe également un rétro-contrôle exercé en particulier par les stéroïdes sexuels. Les
récepteurs de l’oestradiol et de la progestérone sont en effet abondants dans la région
du 3e ventricule.

Rôle des stéroïdes sexuels sur la sécrétion de GnRh/
L’oestradiol exerce un rétro-contrôle positif au niveau de l’Hp , néanmoins, une action
hypothalamique accessoire est rapportée ( accélération de la fréquence des pulses en phase
pré-ovulatoire)
La progestérone possède également des récepteurs au niveau du système nerveux
central. Elle est responsable du ralentissement de la pulsatilité de la GnRh observée en phase
lutéale en augmentant la production hypothalamique de béta endorphine qui à son tour inhibe
les neurones à GnRh.

Rôle des transmetteurs :
Les neurotransmetteurs du SNC modulent la sécrétion de GnRh
• Les neurones à dopamine possèdent des relations anatomiques étroites avec les
neurones à GnRh, cependant les effets de la dopamine sur la sécrétion de gnrh est
discutée.
• La noradrénaline stimule la sécrétion de GnRh par un effet alpha adrénergique
• Les peptides opiacés ont un rôle inhibiteur sur la fréquence des pulses ; la naloxone ,
inhibiteur opiacé, augmente la sécrétion de LH et FSH chez l’homme et la femme. Ce
tonus inhibiteur opiacé est maximal en phase lutéale. Les opiacés induisent une
diminution de la pulsatilité de la GnRh.
• La prolactine : une augmentation des taux de Prolactine inhibe la sécrétion de GnRh
( action par l’intermédiaire de béta endorphines.)

Mode d’action du GnRh : les Récepteurs

Gnrh se lie de façon spécifique à des récepteurs membranaires situés à la surface des cellules
gonadotropes. Il se produit une micro agrégation des récepteurs indispensable à l’action du
GnRh, elle suffit à elle seule à provoquer la sécrétion de FSH et de LH.
GnRh est capable d’induire la production de ses propre récepteurs.
L’oestradiol augmente la sensibilité hypophysaire à la GnRh en augmentant le nombre de R.
Les récepteurs de GnEh ne conservent leur activité que s’ils sont occupés par intermittence, ce
qui est habituel, mais s’ils sont occupés en continu ( perfusion , agoniste) on observe un
phénomène de désensibilisation gonadotrope hypophysaire avec chute de FSH et LH

La transmission intra-cellulaire du mesage :

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Après fixation sur le récepteur, l’action du GnRh sur la synthèse et la sécrétion des
gonadotrophines dépend de deux messagers intra-cellulaires qui sont le calcium et la protéine
kinase C

Action de GnRh sur la cellule gonadotrope :
GnRh stimule la production des sous-unités alpha et bêta de Lh et de FSH , ainsi que
la formation des dimères alpha-bêta seuls porteurs de l’activité biologique.
GnRh favorise également la glyco-sylation des GNT indispensable à leur activité
biologique.

La réponse de l’hypophyse à GnRh
La cellule gonadotrope détecte et répond à de très faibles changements des taux de
GnRh Le fait principal qui conditionne la réponse à GnRh est le degré d’exposition antérieure
à l’E2
Les expériences de perfusions de GnRh ont mis en évidence l’existence de deux pools
de Gonadotrophines
• Le 1er pool est immédiatement libérable, il est le reflet de la sensibilité
hypophysaire à l’action de GnRh
• Le second pool représente la réserve hypophysaire en gonadotrophines
• La somme d’activité de ces deux pools constitue la capacité hypophysaire.

Pendant la phase folliculaire débutante, les pools sont à leur minimum, puis en milieu
de phase folliculaire et en fin de phase , le pool est plus accru.
A mi- phase, , cette tendance hypophysaire est inversée avec augmentation aiguë du
pool immédiatement libérable.
La capacité hypophysaire reste élevée en début de phase lutéale puis chute
progressivement.

La constitution d’une réserve hypophysaire en GNT pendant la phase folliculaire est
nécessaire pour fournir la quantité de LH indispensable au déclenchement de l’ovulation, l’E2
et GnRh favorisent ce stockage.
Durant la phase pré-ovulatoire immédiate, les fortes concentrations d’E2 et de GnRh vont
donc engendrer le pic de LH

Le contrôle de la libération des GNT par GnRH

L’effet de GnRh est la synthèse et la libération de LH et à un moindre degré de FSH

Actions gonadotropes de GnRh
Récepteurs ovariens : des récepteurs de GnRh ont été mis en évidence dans l’ovaire
de rat. Ils n’ont pas été retrouvés chez la femme. Le rôle de GnRh sur l’ovaire est donc
incertain.
Action contraceptive : les agonistes entraînent une inhibition de l’ovulation ou une
lutéolyse. Ces effets contraceptifs sont dus à une diminution des taux de LH et à une réduction
des récepteurs gonadiques de LH consécutive à une désensibilisation majeure de l’hypophyse

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Les gonadotrophines et la Prolactine

Synthèse :
Les cellules hormono-sécrétantes contiennent des organites de synthèse d’une protéine
exportable. Les hormones sont synthétisées dans le R.E. ( au niveau des ribosomes). Elle sont
ensuite véhiculées dans l’organe de Golgi et stockées dans des granules de sécrétion.
Lors de stimulations hypothalamiques, le contenu des granulés sécrétoires est expulsé
dans les espaces intercellulaires par exostose et la diffusion des hormones vers la circulation
générale à travers les parois fenêtrées des capillaires.

Structure :
Les GNT sont des glycoprotéines formées d’une fraction glucidique ( 15 à 20 %) et
d’une fraction polypeptidique de la molécule.
La fraction protidique est constituée de deux sous unités alpha et bêta
La fraction Alpha est commune à LH – FSH –TSH –HCG
La sous unité alpha est composée de 81 à 92 acides aminés
La sous unité bêta est spécifique de l’hormone et de l’espèce : 112 à 147 aa
La liaison des deux chaînes est indispensable pour l’expression de l’activité biologique
spécifique portée par la chaîne bêta.

La prolactine humaine est une hormone protéique constituée d’un enchaînement
linéaire protéique de 190 à 205 aa

Concentrations plasmatiques :
Les concentrations plasmatiques de LH et FSH sont exprimées en unités standards ,
définies par rapport aux unités biologiques.
Pendant le cycle normal, le taux plasmatique de LH montre une rapide élévation dans
la phase folliculaire tardive, suivie d’une décharge préovulatoire et une baisse en phase
lutéale.
Les taux de FSH montrent une élévation en fin de phase lutéale et au début de la phase
folliculaire suivie d’une baisse qui est interrompue au milieu du cycle par un petit pis
coïncidant avec le pic de LH
Les taux de prolactine varie de 4 à 20 ng/ml, ils augmentent pendant le sommeil et
après le stress.

Modifications de LH et FSH en fonction de l’âge :

A la naissance, les taux de LH et FSH sont très bas , alors que ceux de HCG et E2 sont
élevés .On observe une élévation post natale de FSH
Au moment de la puberté, la concentration plasmatique augmente plus rapidement que
celle de LH. L’apparition d’une sécrétion pulsatile GNT pendant le sommeil est le signe le
plus précoce de la puberté.

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La nature pulsatile de la sécrétion des GNT est bien établie à la fin de la puberté. Ces
pulsations sont caractérisées par de rapides décharges suivies de chutes lentes des taux.
Durant le cycle menstruel, les pulsations apparaissent à l’intervalle d’une à deux
heures pendant la phase folliculaire et avec un intervalle de 4 heures pendant la phase lutéale.
Au milieu du CM, l’amplitude des pulsations de LH augmente

Métabolisme et excrétion des GNT et de la Prolactine

La demie vie de la prolactine est de 18 minutes
La demie vie de FSH et LH est de 1é à 15 minutes
Le temps de circulation des hormones glyco-protéines est d’autant plus prolongé que le
contenu est plus important en acide sialique.
L’élimination urinaire des GNT varie en fonction des conditions physiologiques et
pathologiques.

Les actions biologiques des GNT

FSH et LH stimulent la maturation des gonades et contrôlent la gamétogenèse et la
stéroïdogenèse.
Elles se lient à des récepteurs membranaires au niveau des cellules cibles de l’ovaire et
induisent une série de modifications biochimiques.
LH exerce son activité sur les cellules de la thèque , les cellules interstitielles, les cellules
lutéales et à un moindre degré de la granulosa.
LH agit sur ces cellules endocrines en stimulant la biosynthèse et la sécrétion d’oestrogènes,
de progestérone et d’androgènes
FSH agit exclusivement sur les cellules de la granulosa par l’intermédiaire de récepteurs qui
se développent au cours de la phase folliculaire uniquement au niveau de ces cellules.
FSH assure la maturation et le fonctionnement des cellules de la granulosa étroitement liées à
la gamétogenèse. Elle est responsable de l’évolution du follicule préantral jusqu’au stade de
follicule préovulatoire de DE Graaf , agissant en synergie avec E2
FSH et E2 pendant la phase folliculaire potentialisent leur propre activité, stimulant la
division cellulaire de la granulosa et préparant ainsi l’ovulation.
L’augmentation rapide du nombre de récepteurs de FSH est suivie d’une croissance du taux
de récepteurs de LH dans les cellules de la granulosa pendant la phase folliculaire tardive.
L’apparition de ces récepteurs peut être responsable de la production de faibles doses de
progestérone qui interviennent dans le RC positif de la décharge pré ovulatoire de LH
Cette décharge de LH est l’élément capital et essentiel de l’ovulation. Il se produit sous l’effet
surtout du RC positif de E2
Le pic simultané de FSH est moins important pour l’ovulation que pour l’initiation de la
maturation des follicules du cycle suivant.
La décharge pré ovulatoire de LH entraîne la maturation de l’ovocyte et le déblocage de la
méiose ovocytaire
Alors que FSH et E2 augmente le nombre de ses propres récepteurs , puis des récepteurs de
LH, LH provoque une baisse de R. de FSH, LH ,E2 au moment de la lutéinisation.
Au moment de l’atrésie folliculaire, on observe une diminution des récepteurs des récepteurs
des trois hormones

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Action de la prolactine

La prolactine a un rôle important dans la régulation de la fertilité et de la lactation. Des
récepteurs ont été trouvés au niveau des ovaires. La prolactine a un effet inhibiteur direct sur
la synthèse de la progestérone par les cellules de la granulosa.

REGULATION DE L AXE HT HP O
La régulation de l’axe est assurée par des boucles de rétrocontrôle hormonales reliant le
niveau de libération de chaque hormone à la réponse sécrétoire de l’organe cible
correspondant situé à une distance plus ou moins grande.

Les rétrocontrôles longs :

Les rétrocontrôles de l’oestradiol :
L’oestradiol , produit de sécrétion des follicules ovariens puis du corps jaune,
constitue l’élément dominant dans le contrôle de la libération des GNT au cours du cycle
menstruel. Le site d’action peut être double, hypophysaire et hypothalamique cas on a
retrouvé des récepteurs de E2 dans l’HT médiobasal , l’aire préoptique et l’antéhypophyse.
Le rétrocontrôle négatif de E2 :
Pendant la phase folliculaire , E2 exerce un RC négatif alors que chez les femmes
castrées ou ménopausées, la chute de E2 entraine une augmentation de FSH et LH et le
traitement par E2 de ces femmes aboutit à une chute rapide des GNT.
Le site d’action de E2 est essentiellement hypophysaire, une action au niveau
hypothalamique est probable.
Somme toute, l’effet inhibiteur de E2 sur les neurones du GnRh se maintient jusqu’au
pic de LH qui est l’expression du RC positif et qui survient 36 heures après l’obtention de
taux élevé de E2

Le rétrocontrôle positif :
Le pic de LH et de FSH qui survient à mi cycle est toujours précédé d’un pic de E2 ,
mais plusieurs impératifs doivent être respéctés pour obtenir un RC+
• E2 doit atteindre une concentration critique de 200 pg/ml ( celui de la phase
folliculaire tardive.
• La stimulation doit être maintenue au moins pendant 36 à 50 heures
• Un taux d’E2 < seuil critique est inefficace
Le RC+ s’exerce à la fois sur l’HT et l’Hp

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Les Rétrocontrôles de la progestérone.

Action de la Progestérone :
L’action de la progestérone s’exerce sur la libération cyclique de LH et d’autre part sur
l’inhibition tonique des gnt au cours de la phase lutéale.
Mécanisme de régulation progestéronique :
Il existe des récepteurs de progestérone dans l’HT medio basal, l’aire pré optique , le
cerveau moyen, l’Hp. Pour que la progestérone agisse sur les centres nerveux supérieurs, il
faut une action préalable de E2 qui augmente le nombre de récepteurs à Pg et en particulier au
niveau Ht Hp
Le RC positif de la progestérone : au niveau de l’HT et HP
RC négatif de la progestérone : la progestérone a une action inhibitrice sur la
libération des GNT qui s’exprime particulièrement durant la phase lutéale du CM et la
freination s’exerce essentiellement sur l »HT et trois hypothèses peuvent être avancées :
• La progestérone ralentit la fréquence des décharges de GnRh
• La progestérone exerce son rôle par l’intermédiaire des catécholamines ;
• La progestérone peut utiliser comme médiateurs des peptides opiacés ( naloxone)

Le Rétrocontrôle négatif du liquide folliculaire :

L’ Inhibine
L’inhibine ou folliculostatine est sécrétée par les cellules de la granulosa. In vitro, elle
inhibe spécifiquement la libération basale de FSH sans affecter celle de LH

Le Rétrocontrôle des androgènes
Au cours du CM, les androgènes ont essentiellement une action locale au niveau de
l’ovaire. En effet , la testostérone empêche la luteinisation des cellules de la granulosa en
inhibant la synthèse de la progestérone et détermine l’atrésie des follicules qui entourent le
follicule de De Graaf.
Les rétrocontrôles courts :
L’activité neuronale du SNC peut être altérée par des implants de LH dans le cerveau.
Les hormones de l’antéhypophyse pourraient gagner le cerveau par voie systémique ou par
voie rétrograde via le système porte et contrôler leur propre sécrétion par des boucles de RC
court ( exemple : l’injection d’HCG entraîne une diminution de GnRh puis de LH

Le Circuit ultra-court
Il s’agit d’une autorégulation de GnRh sur son propre récepteur.

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Modulation du fonctionnement de l’unité HT-HP
La GnRh sécrétée par les neurones HT est transportée par voie axonale jusqu’à l’éminence
médiane
Un certain nombre de médiateurs du SNC sont susceptibles d’affecter le niveau de sécrétion
de la gnRh dans la système porte : catécholamines, sérotonine, peptides opiacés,
prostaglandines, catéchol-oestrogènes.
Leur action peut s’exercer à deux niveaux anatomiques :
• Le corps cellulaire des neurones de GnRh où arrivent de nombreuses afférences
nerveuses.
• Eminence médiane par connexions axo-axonales ou au niveau des récepteurs
spécifiques sur les terminaisons des neurones de Gnrh

Les neurotransmetteurs :

Les catécholamines : neurotransmetteurs les plus importants dans le contrôle de
la sécrétion de gnRh
La Noradrénaline :
L’innervation noradrénergique provient de neurones spécialisés du
mésencéphale qui se projettent dans l’Hp antérieur par l’intermédiaire du faisceau
hypothalamique ventral . dans les espèces animales, la N.A. stimule la libération de GnRh
aucune donnée concrète n’existe chez la femme concernant le rôle physiologique de N.A.

L Adrénaline :
Elle es la moins active des catécholamines , elle facilite le RC +
La Dopamine :
C’est un précurseur immédiat de la N.A. , elle semble être le facteur
inhibiteur de la prolactine ( PIF) qui maintient une inhibition tonique de la sécrétion de la
prolactine.
La dopamine diminue de façon significative la LH mais pas la FSH chez la femme
ménopausée ou ovarièctomisée.

Autres Catécholamines :d’autres neurotransmetteurs ont été impliqués dans la
modulation de la libération de GnRh.

Les inhibiteurs :
La mélatonine : produite par la glande pinéale
La sérotonine : elle a un effet inhibiteur sur la libération de GnRh ,
Rôle important de contrôle dans la sécrétion circadienne et circhorale de la plus part des
neuropeptides agissant sur l’hypophyse

Les activateurs :
L’acétylcholine

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GABA ( acide gamma-dihydroxybutirique)

Les Catécholoestrogènes (CE)

L’hypothalamus est apte à former in situ à partir de E2 et E1 des 2OHE1 – 2OHE2 - 4
OHE2 molécules appelées Catécholoestrogènes qui ont deux structures actives :
• Un composé cathécol sur le noyau aromatique qui peut interférer avec le métabolisme
des catécholamines
• Le composé oestrigénique qui peut interférer sur les structures nerveuses sensibles aux
oestrogènes

Les Peptides intra cérébraux :

Les peptides opiacés :
La morphine et les peptides endogènes ( beta , endorphine – enképhaline)
modifient la libération des hormones par diminution de LH et augmentation de PRL

V.I.P. ( peptide vaso actif intestinal) peptide hormonal découvert au niveau
gastro_intestinal, il est présent en grande quantité dans l’HT et sang porte hypophysaire et
l’injection intraventriculaire de VIP entraîne une augmentation de PRL et LH

L’angiotensine II in vitro ce peptide stimule la libération de PRL et LH par action
hypothalamique.

Les Prostaglandines :
Le cerveau peut synthétiser et sécréter de grandes quantités de prostaglandines au niveau du
système HT Hp ; les prostaglandines Pg E2 augmentent la sécrétion de GnRh et de LH
L’activité des prostaglandines est contrôlée par les catécholamines , en effet la Noradrénaline
augmente le contenu en PgE2 de l’éminence médiane.

EXPLORATION HORMONALE DE L AXE HHO
Les dosages des hormones stéroïdes et des hormones polypeptidiques ont permis l’exploration
de l’axe HHO. Deux types de dosages sont pratiqués :
• Dosages statiques : ils définissent les niveaux de sécrétion des hormones et leur
variation cycliques, circadiennes. ;
• Dosages dynamiques : par l’utilisation d’agents pharmacologiques qui stimulent l’HT
ou l’Hp ou l’ovaire. Et qui permettent de mieux définir les liens et la physiopathologie
des troubles du fonctionnement de l’axe
Il n’existe pas de bilan hormonal type, chaque dosage à sa valeur et son indication en fonction
des données cliniques

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Gonadotrophines Hypophysaires

Dosages Statiques
Dosages biologiques
Le principe repose sur l’induction de modifications quantifiables au niveau
d’un organe cible : Ex : augmentation du poids des ovaires sous FSH …… ;
Les GUT : activité globale de FSH et LH des urines

Dosages immunologiques :
méthodes de choix actuellement par RIA ou immunométrie dosage spécifique
et sensible au niveau urinaire ou plasmatique

Dosages dynamiques

Test au citrate de clomifène
Le citrate de clomifène est un produit de synthèse à activité antioestrogénique
forte ,et à activité oestrogénique faible il permet d’explorer l’axes dans son ensemble en
agissant comme inhibiteur compétitif de E2 au niveau des sites recepteurs HT Hp
Technique : 100 mg / 24 heures per os pendant 5 jours avec dosages de FSH LH E2 et P aux
1er et 5e jour
Résultat :
Réponse Négative : pas de modification des gonadotrophine
Réponse dissociée taux de FSH et LH s’élèvent mais pas de pic et pas d’ovulation
Réponse positive : séquence complète : FSH X 50% - LH X 85% - pic E2 - pic de
LH - ovulation
Une réponse positive affirme l’intégrité de l’axes HHO et constitue alors le choix du
traitement d’une aménorrhée
Une réponse négative ou dissociée ne préjuge en rien de l’origine HT ou Hp d’une
aménorrhée , faire test au LHRH
Tests d’exploration indirecte de l’axe HHO
R.C. négatif des oestrogènes : 50 à 200 ùg EE ou 1 mg de E2 durant phase
lutéale entraînant une inhibition de la libération de FS H et LH atteste de l’intégrité de ce
mécanisme

Tests d’exploration directe : test au LHRH :

• test classique à 10 ùg en IV : il mobilise le pool des GNT et donc
explore la sensibilité hypophysaire et seul LH répond à cette
stimulation
• perfusion de GnRh : 100 ùg en 4 heures : ce test entraîne une réponse bi
phasique de LH
o élévation de LH vers 35 à 45 minuties , puis dépression entre 60
et 90 minutes
o élévation secondaire en plateau entre la 2e et 4e heure

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les 2 phases sécrétoires correspondent aux 2 pools de GNT , on note une
réponse moindre pour FSH et en fin de perfusion, une élévation significative de
E2

Intérêt des ces deux tests
• en cas d’atteinte HT : on note une réponse tardive vers 2 H alors que la
test classique reste négatif
• en cas de déficit hypophysaire primitif : réponse initiale conservée mais
décroit vers 2e heures alors que le test classique reste plus ou moins
normal
• test répétés par LHRH : permet de mieux distinguer le niveau d’atteinte
HT ou Hp – injection pendant 5 jours de 400 ùg en IM
o si atteinte Hp : pas de modification de réponse de LH
o si atteinte HT ; réapparition d’une réponse.

Prolactine :

Dosage dans cadre des étiologies des aménorrhée avec ou sans galactorrhée
Le taux varie peu au cours du cycle menstruel il est toujours inférieur à 30 ng/ml
Le test au métocloparmide permet de faire la différence entre une hyperprolactinémie
fonctionnelle et tumorale

Stéroïdes Sexuels
Exploration de l’étage gonadique de l’axe par des dosages statiques ou dynamiques
des androgènes, des oestrogènes et de la progestérone.

Dosages statiques :

E2 plasmatique :
L’évaluation de E2 est un index indispensable à l’intégration de l’interprétation
des GNT et encore plus des tests dynamiques ( test au clomid)
En phase folliculaire, les taux varient entre 80 et 120 pg/ml le pic atteint 260
pg/ml et le taux est de 140 en seconde phase
Dosage effectué pour exploration d’une aménorrhée, d’une infertilité

Progestérone plasmatique :
Le test : Il est possible d’apprécier indirectement le niveau d’oestrogénisation
de l’organisme à l’aide du test à la progestérone. Si l’endomètre est suffisamment imprégné,
la progestérone entraine une hémorragie de privation à son arrêt. Si pas de saignement, la
cause est soit l’utérus ou un taux de E2 initialement bas < 50 pg/ml
Les dosages : le taux permet de mesurer l’activité fonctionnelle du corps
jaune, exploré dans l’infécondité, les avortements à répétition.

Androgènes plasmatiques : trois stéroïdes doivent être dosés conjointement
• Delta 4 Androsténédione : 50 % produit par surrénale et 50 % par l’ovaire

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• Testostérone : 20% par l’ovaire- 20% par la surrénale - 60 % conversion
périphérique
• DHA : 80 % par surrénale

Dosages en cas d’hirsutisme, spanioménorrhée- aménorrhée – ovaires polykystiques

Dosage dynamique
Test au HMG : permet dosage direct des stéroïdes plasmatiques
Test au HCG : apprécie le pouvoir fonctionnel du corps jaune :3 X 5000 unités toutes
les 48 heures à partir du 3e jour du décalage : réponse positive si les stéroïdes sont multiplié
par 2

Etude de l’effet périphérique des stéroïdes sur les tissus
cibles :
• courbe ménothermique
• cytologie vaginale
• glaire cervicale
• muqueuse endométriale

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