O documento discute o papel das incretinas no tratamento do diabetes mellitus tipo 2. As incretinas, como o GLP-1, estimulam a secreção de insulina e inibem a secreção de glucagon, melhorando o controle glicêmico. Estudos mostram que a infusão de GLP-1 normaliza a glicemia em pessoas com DM2 e melhora a função e massa das células beta pancreáticas a longo prazo.

1. O Papel das Incretinas no Tratamento do DM2

3. Resistência Insulínica e DM2 Arner P. Trends in Endocrinology and Metabolism 14 (3), 2003

4.   Glucagon Excursão glicêmica pós-prandial Absorção intestinal de carboidratos Captação hepática de glicose Cessa a produção hepática de glicose  Insulina

5. Pulsatilidade insulínica deteriorada Perda da 1 a fase de secreção insulínica História Natural da Disfunção da Célula ß em DM2 Tolerância normal à glicose TDG DM2

6. Padrão de Secreção de Insulina em Diabéticos Tipo 2 e Controles Normais 800 6 Secreção de insulina (pmol/min) Tempo (hora) 10 14 18 22 2 6 700 600 500 400 300 200 100 Normais Diabetes tipo 2 Polonsky KS – N Engl J Med 1996; 334:777

8. Demanda Insulínica = Resistência Insulínica +  Secreção de Glucagon  Resistência Insulínica  secreção de Glucagon  Insulina  AGL  Glicemia Supressão inadequada do glucagon após refeições e elevação noturna do glucagon, levando a  PHG Demanda insulínica

9. DM2: Menor Distribuição da Glicose + Maior PHG 0.8 1.2 1.6 2.0 2.4 2.8 50 100 150 200 250 300 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 50 100 150 200 250 300 Glicemia de jejum plasmática (mg/dL) Clareamento da glicose (mL/kg • min) Gliconeogênese e glicogenólise (mg/kg • min) Menor distribuição de glicose mediada pela insulina Excessiva gliconeogênese e glicogenólise Diagnóstico Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.

10. Resposta da Insulina e Glucagon Após Refeição em Não-Diabéticos 30 MM Células  – 60 0 60 120 180 240 Tempo (min) Carboidrato mg/dL Glicose 120 100 80 μ U/mL Insulina 120 80 40 0 90 Glucagon pg/mL 120 110 100 Unger RH. N Engl J Med. 1971;285:443-449. Células ß Ilhotas pancreáticas Limite das ilhotas Photomicrograph courtesy of Michael Sarras, PhD, Rosalind Franklin University of Medicine and Science.

11. Resposta da Insulina e Glucagon Após Refeição em Portadores de TDG TNG TDG TNG TDG Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992;326:22-29. 20 25 30 35 40 45 – 60 0 60 120 180 240 300 Tempo (min) Glucagon (pmol/L) 0 100 200 300 400 500 – 60 0 60 120 180 240 300 Insulina (pmol/L) Insulina Glucagon

12. Resposta da Insulina e Glucagon Após Refeição em Portadores de DM2 Muller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115. 80 100 120 140 160 – 60 0 60 120 180 240 Tempo (min) Glucagon (pg/mL) 0 50 100 150 – 60 0 60 120 180 240 Insulina ( μ U/mL) TNG DM2 TNG DM2 Insulina Glucagon

13. Incretinas: Visão Geral Hormônios produzidos no intestino após ingesta alimentar. Principal função: estimular produção de insulina pelas células  , de forma glicose-dependente. Efendic S. et al. Overview of incretin hormones. Horm Met Res 2004; 36: 742-746.

14. Efeito das Incretinas em Sadios Diferença na Resposta à Glicose Oral x IV Adaptado de Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Peptideo C (nmol/L) Glicose plasmática (mg/dL) 200 100 0 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 Glicose oral (50g) ou infusão isoglicemica Glicose IV Glicose oral 0 60 120 180 Tempo (min) * * * * * * * 0 60 120 180 Tempo (min)

17. GLP-1: Mecanismo de Ação Células b GLP-1 liga-se ao receptor (ligado à prot G) na célula  Thorens B, Proc Natl Acad Sci USA, 1992; Raufman JP, et al, J Biol Chem, 1992, Holz GG, et al, J Biol Chem, 1995 Receptor GLP-1

18. GLP-1 - Ações em Múltiplos Órgãos e Sistemas Fígado: reduz secreção hepática de glicose Células  : inibe secreção de glucagon Células ß: estimula secreção de insulina glucose-dependente Estômago: GLP-1 lentifica o esvaziamento gástrico SNC: melhora da saciedade e redução de apetite Após ingesta alimentar… GLP-1 é secretada das células L no intestino Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412 Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171

21. Efeito da Infusão do GLP-1 nas Concentrações Pós-prandiais de Glicose e Insulina em DM2 Nathan DM, et al. Diabetes Care. 1992;15:270-276. – 30 –15 0 15 30 45 60 75 90 105 120 Alimento 250 200 150 100 – 30 –15 0 15 30 45 60 75 90 105 120 Glicose plasmática (mg/dL) GLP-1 (7-37) Salina 60 50 40 30 20 10 Insulina sérica (mU/L) Tempo (min)

22. GLP-1: Infusão Normaliza Glicemia em DM2 Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211. 0 2 4 6 8 10 12 14 16 00 4:00 8:00 12:00 16:00 Lanche Almoço Desjejum Não diabetes Glicose (mmol/L) Tempo do dia (h) Salina (diabetes) GLP-1 (diabetes)

23. GLP-1: Efeito Terapêutico no DM2 * P < .05 Tempo (min) 0 50 100 150 200 250 300 GLP-1 Saline * * * * * * * Tempo (min) Tempo (min) Infusão de GLP-1 Infusão de GLP-1 Infusão de GLP-1 Glicose (mg/dL) Peptídeo C (nmol/L) Glucagon (pmol/L) Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744. – 30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 * * * * * * * * 0 5 10 15 20 25 30 * * * * – 30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 – 30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

24. A Massa de Células β é Reduzida Significativamente em GJA e DM2 Obesos * P < .05 vs TNG † P < .001 vs TNG 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 TNG (n = 31) GJA (n = 19) DM2 (n = 41) Volume de células β (%) * † Adaptado de Butler A, et al. Diabetes. 2003;52:102-110.

25. Massa de Células β é Sustentada por Nascimento e Morte Continuada das Células (Neogênese e Apoptose) Adaptado de Kemp DM, et al. Rev Endocr Metab Disord. 2003;4:5-17. 30–40 dias Progenitor intra-ilhota Nestin-positiva int Progenitor derivado do ducto Células indiferenciadas Células diferenciadas Cél. α - Cél. β Ducto celular Activina A Betacellulina Hepatocyte growth factor GLP-1 Ducto pancreático Lumen Neogenese (nascimento) Apoptose (morte) GLP-1

27. Efeito do GLP-1 na Massa de Células ß em Ratos Zucker Diabéticos Obesos Massa de células β Proliferação de células β Apoptose de células β Farilla L, et al. Endocrinology. 2002;143:4397-4408. 0 4 8 12 16 Controle GLP-1 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Controle 0 10 20 30 Controle P < .001 P < .05 P < .01 GLP-1 GLP-1 Massa de células ß (mg) % Proliferação de células ß % Apoptose de células ß

28. GLP-1: Efeito na Massa de Células ß Abraham et al. • Pancreatic Stem Cell Differentiation Endocrinology 2002, 143(8):3152–3161 3153 Insulin Hormone Glucagon-Like Peptide-I Differentiation of Human Pancreatic Islet-Derived Progenitor Cells into Insulin-Producing Cells Elizabeth J. Abraham, Colin A. Leech, Julia C. Lin, Henryk Zulewsky and Joel F. Habener Laboratory of Molecular Endocrinology, Massachussetts General Hospital, Howard Hughes Medical Institute, Harvard Medical School, Boston, Massachussetts 02114 Insulin / IDX-1 A B C CON +IDX-1 +IDX-1+GLP-1

29. +/+ GLP-IR-/- The Journal of Biological Chemistry 278 (1): 471–478, 2003 GLP-1: Efeito na Massa de Células ß Glucagon-Like Peptide-I Receptor Signaling Modulates  Cell Apoptosis Yazhou Li, Tanya Hansetia, Bernardo Yusta, Frederic Ris, Philippe A. Halban and Daniel J. Drucker 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Apoptotic cells/islet Day 1 5 7 STZ Vechicle ** *** *

31. Secreção e Inativação do GLP-1 Maior liberação do GLP-1 GLP-1 (9-36) Inativo GLP-1 (7-36) Ativo Alimentomisto DPP4 Ações agudas do GLP-1  secreção insulínica induzida pela glicose  secreção do glucagon e PHG Retarda o esvaziamento gástrico Melhora a distribuição da glicose Ações de longa duração do GLP-1  biossíntese de insulina Promove diferenciação das células ß Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131 t1/2 = 1 a 2 min

33. DM2 e Possibilidades Terapêuticas Demanda de insulina Resistência insulínica Secreção de glucagon Influxo de glicose Inibidores da α-glicosidase TZDs Metformina Função crônica das células ß Glicose plasmática Suprimento de insulina Função aguda das células ß Insulina Sulfoniluréias Glinidas

34. GLP-1: Mecanismos de Ação no Suprimento e Demanda de Insulina Retarda o esvaziamento gástrco Melhora saciedade Inibe a PHG Melhora a captação de glicose no adipócito e músculo Aumenta a secreção insulínica Inibe a secreção do glucagon GLP-1 oferece um novo mecanismo com múltiplos efeitos potenciais na glicemia plasmática Aumenta a síntese de insulina* Promove a diferenciação das células ß *Estudos pré-clínicos. Adaptado de Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940 Demanda de insulina Resistência insulínica Secreção de glucagon Influxo de glicose Função crônica das células ß Suprimento de insulina Função aguda das células ß