APLICACIÓN DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR EN EL DIAGNÓSTICO ANATOMO-PATOLÓGICO: EL MODELO DE LOS SARCOMAS HUMANOS Y OTROS TUMORE...
PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS <ul><li>VALOR DIAGNÓSTICO </li></ul><ul><li>VALOR PRONÓSTICO </li></ul><u...
<ul><li>Tumor de Ewing/PNET </li></ul><ul><li>Rabdomiosarcoma alveolar </li></ul><ul><li>Tumor desmoplásico de células red...
Ewing/PNET
Ewing
Ewing/PNET
TUMORES DE CELULAS REDONDAS PATRON GENETICO-MOLECULAR  Ewing/PNET Translocación Fusión génica t(11;22)(q24;q12) __________...
11 22 der (11) der (22) TUMOR DE EWING/PNET der(11) der(22) t(11;22)(q24;q12)  EWS-FLI 1 TUMORES DE CELULAS REDONDAS
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TUMOR DE EWING/PNET t(11;22)(q24;q12)  EWS-FLI 1 TUMORES DE CELULAS REDONDAS EWS_7 Fli1_5
Rabdomiosarcoma
Rabdomiosarcoma
Rabdomiosarcoma
TUMORES DE CELULAS REDONDAS PATRON GENETICO-MOLECULAR  Rabdomiosarcoma Alveolar Translocación Fusión génica T(2;13)(q35;q1...
RABDOMIOSARCOMA ALVEOLAR 2 der(2) der(13) 13 t(2;13)(q35-37;q14) PAX 3-FKHR TUMORES DE CELULAS REDONDAS
RABDOMIOSARCOMA ALVEOLAR t(2;13)(q35-37;q14) PAX 3-FKHR TUMORES DE CELULAS REDONDAS Actin PAX7/FKHR PAX3/FKHR M  1  2  3  ...
TUMOR DESMOPLÁSICO DE CÉLULAS REDONDAS PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS
11 22 der (22) der (11) t(11;22)(p13;q12) EWS-WT1 TUMOR DESMOPLÁSICO DE CÉLULAS REDONDAS PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE...
SARCOMA SINOVIAL PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS
X 18 der (X) der (18) t(X;18)(p11;q11) SYT-SSX1 SYT-SSX2 SYT-SSSX4 der(18)t(X;18)(D18Z1+;wcpX+) SARCOMA SINOVIAL PATOLOGÍA...
SYT - SSX ACTINA(Control) Control SYT/SSX 01B9679 SYT - SSX PBGD(Control) Control SYT/SSX 01B9679 SYT - SSX Control SYT/SS...
LIPOSARCOMA MIXOIDE/DE CELULAS REDONDAS PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS
12 16 der (12) der (16) t(12;16)(q13;p11) CHOP-TLS LIPOSARCOMA MIXOIDE/DE CELULAS REDONDAS PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS ...
t(12;16)(q13;p11) CHOP-TLS LIPOSARCOMA MIXOIDE/DE CELULAS REDONDAS PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS
SARCOMA DE CELULAS CLARAS PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS
12 22 der (12) der (22) t(12;22)(q13-14;q12-13)  EWS-ATF1 SARCOMA DE CELULAS CLARAS PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PART...
t(12;22)(q13-14;q12-13) EWS-ATF1 SARCOMA DE CELULAS CLARAS PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS
<ul><li>Tumor de Ewing/PNET </li></ul><ul><li>Fusión tipo 1: EWS (exón 7)-FLI 1 (exón 6) </li></ul><ul><li>De Álava E et a...
Neuroblastoma
Neuroblastoma
Neuroblastoma
TUMORES DE CELULAS REDONDAS <ul><li>PATRON GENETICO-MOLECULAR  </li></ul><ul><li>Neuroblastoma </li></ul><ul><ul><ul><li>A...
TUMORES DE CELULAS REDONDAS Neuroblastoma:MYCN HSRs p q 22 25 24 23 21 16 15 14 13 12 11.2 11.1 11.1 12 21 22 23 24 31 32 ...
TUMORES DE CELULAS REDONDAS Neuroblastoma:MYCN
TUMORES DE CELULAS REDONDAS Neuroblastoma:MYCN p q 22 25 24 23 21 16 15 14 13 12 11.2 11.1 11.1 12 21 22 23 24 31 32 11.2 ...
Ganancia de MYCN MYCN no amplificado TUMORES DE CELULAS REDONDAS Neuroblastoma:MYCN
TUMORES DE CELULAS REDONDAS Neuroblastoma:1p36 36.3 36.2 36.1 35 34.3 34.1 33 31.3 21 12 11 34.2 32.3 32.1 32.2 31.2 31.1 ...
No deleción del 1p36 Deleción del 1p36 TUMORES DE CELULAS REDONDAS Neuroblastoma: Cr.1p36
TUMORES DE CELULAS REDONDAS D1S80 Valor pronóstico M 23 25 15 24 10 6 IMR32 MycN LH PCR T N T N T N
<ul><li>Oncogenes:   c-kit ras Her2 </li></ul><ul><li>GIST:  Tratamiento con STI571 </li></ul><ul><li>Scappatici FA et al....
DIANAS TERAPEUTICAS PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS HE c-kit
<ul><li>Fusiones génica nuevas </li></ul><ul><li>Diagnóstico histológico cuestionable Escaso material </li></ul><ul><li>Tu...
LIMITACIONES PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS NEUROBLASTOMA: MYCN falsos negativos por PCR 1 3 2 5 4 6 9 8...
CASO CLINICO (1) Niño de 3 años, presentando una gran masa retroperitoneal ocupando la cavidad abdominal. Niveles de  ácid...
 
DIAGNOSTICO (1) NEUROBLASTOMA  POBRE EN ESTROMA, SUBTIPO INDIFERENCIADO. VARIANTE:  PLEOMORFICO-ANAPLASICO HISTOPRONOSTICO...
Niña de 3 años con masa retroperitoneal  de rápido crecimiento No captación de MIBG SOSPECHA CLINICA Sarcoma retroperitone...
 
TUMORES DE CELULAS REDONDAS N-myc Rabdomiosarcoma alveolar: Amplificación MYCN
DIAGNOSTICO (2) TUMORES DE CELULAS REDONDAS DIAGNOSTICO ANATOMO-PATOLOGICO Tumor de células redondas con diagnostico difer...
TUMORES DE CELULAS REDONDAS Varón de 24 años con masa abdominal de crecimiento rápido con metástasis pulmonares y mediasti...
 
TUMORES DE CELULAS REDONDAS Ewing’s/PNET: Fusiones génicas atipicas EWS-FEV
Tumor de Ewing/PNET  Atípico Pleomorfico Con Feno-Genotipo inusual DIAGNOSTICO (3) TUMORES DE CELULAS REDONDAS
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DiagnóStico Molecular De Los Sarcomas De Partes Blandas

  1. 1. APLICACIÓN DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR EN EL DIAGNÓSTICO ANATOMO-PATOLÓGICO: EL MODELO DE LOS SARCOMAS HUMANOS Y OTROS TUMORES PEDIÁTRICOS DR. SAMUEL NAVARRO DEPTO PATOLOGIA, UNIVERSITAT DE VALENCIA HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO
  2. 2. PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS <ul><li>VALOR DIAGNÓSTICO </li></ul><ul><li>VALOR PRONÓSTICO </li></ul><ul><li>DIANAS TERAPÉUTICAS </li></ul>APLICACIONES
  3. 3. <ul><li>Tumor de Ewing/PNET </li></ul><ul><li>Rabdomiosarcoma alveolar </li></ul><ul><li>Tumor desmoplásico de células redondas </li></ul><ul><li>Sarcoma sinovial </li></ul><ul><li>Liposarcoma mixoide/ de células redondas </li></ul><ul><li>Sarcoma de células claras </li></ul>PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS VALOR DIAGNÓSTICO
  4. 4. Ewing/PNET
  5. 5. Ewing
  6. 6. Ewing/PNET
  7. 7. TUMORES DE CELULAS REDONDAS PATRON GENETICO-MOLECULAR Ewing/PNET Translocación Fusión génica t(11;22)(q24;q12) ______________ FLI-1 (1q 24) EWS (22q12) t(21;22)(q22;q12) ______________ ERG (21q22) EWS (22q12) t(7;22)(p22;q12) ______________ ETV1 (7p22) EWS (22q12) t(17;22)(q22.2;q12) ____________ E1A-F(17q12) EWS (22q12)
  8. 8. 11 22 der (11) der (22) TUMOR DE EWING/PNET der(11) der(22) t(11;22)(q24;q12) EWS-FLI 1 TUMORES DE CELULAS REDONDAS
  9. 9. t(11;22)(q24;q12) TUMORES DE CELULAS REDONDAS Ewing/PNET 11 22 der 11 der 22
  10. 10. TUMOR DE EWING/PNET t(11;22)(q24;q12) EWS-FLI 1 TUMORES DE CELULAS REDONDAS EWS_7 Fli1_5
  11. 11. Rabdomiosarcoma
  12. 12. Rabdomiosarcoma
  13. 13. Rabdomiosarcoma
  14. 14. TUMORES DE CELULAS REDONDAS PATRON GENETICO-MOLECULAR Rabdomiosarcoma Alveolar Translocación Fusión génica T(2;13)(q35;q14) _____________ PAX3 (2q35) FKHR (13q14) T(1;13)(q35;14) _____________ PAX7 (1p36) FKHR (13q14)
  15. 15. RABDOMIOSARCOMA ALVEOLAR 2 der(2) der(13) 13 t(2;13)(q35-37;q14) PAX 3-FKHR TUMORES DE CELULAS REDONDAS
  16. 16. RABDOMIOSARCOMA ALVEOLAR t(2;13)(q35-37;q14) PAX 3-FKHR TUMORES DE CELULAS REDONDAS Actin PAX7/FKHR PAX3/FKHR M 1 2 3 4 5 6 C B
  17. 17. TUMOR DESMOPLÁSICO DE CÉLULAS REDONDAS PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS
  18. 18. 11 22 der (22) der (11) t(11;22)(p13;q12) EWS-WT1 TUMOR DESMOPLÁSICO DE CÉLULAS REDONDAS PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS EWS exon 7 WT1 exon 8
  19. 19. SARCOMA SINOVIAL PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS
  20. 20. X 18 der (X) der (18) t(X;18)(p11;q11) SYT-SSX1 SYT-SSX2 SYT-SSSX4 der(18)t(X;18)(D18Z1+;wcpX+) SARCOMA SINOVIAL PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS
  21. 21. SYT - SSX ACTINA(Control) Control SYT/SSX 01B9679 SYT - SSX PBGD(Control) Control SYT/SSX 01B9679 SYT - SSX Control SYT/SSX 01B9679 SYT - SSX PBGD(Control) Control SYT/SSX 01B9679 Tejido crioconservado Tejido en parafina t(X;18)(p11;q11) SYT-SSX1 SYT-SSX2 SYT-SSSX4 SARCOMA SINOVIAL PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS SYT SSX1
  22. 22. LIPOSARCOMA MIXOIDE/DE CELULAS REDONDAS PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS
  23. 23. 12 16 der (12) der (16) t(12;16)(q13;p11) CHOP-TLS LIPOSARCOMA MIXOIDE/DE CELULAS REDONDAS PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS
  24. 24. t(12;16)(q13;p11) CHOP-TLS LIPOSARCOMA MIXOIDE/DE CELULAS REDONDAS PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS
  25. 25. SARCOMA DE CELULAS CLARAS PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS
  26. 26. 12 22 der (12) der (22) t(12;22)(q13-14;q12-13) EWS-ATF1 SARCOMA DE CELULAS CLARAS PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS
  27. 27. t(12;22)(q13-14;q12-13) EWS-ATF1 SARCOMA DE CELULAS CLARAS PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS
  28. 28. <ul><li>Tumor de Ewing/PNET </li></ul><ul><li>Fusión tipo 1: EWS (exón 7)-FLI 1 (exón 6) </li></ul><ul><li>De Álava E et al. J Clin Oncol 1998;161248-55 </li></ul><ul><li>Rabdomiosarcoma alveolar </li></ul><ul><li>t(1;13) y/o fusión PAX 7-FKHR </li></ul><ul><li>Kelly KM et al. J Clin Oncol 1997;151831-36 </li></ul><ul><li>Neuroblastoma </li></ul><ul><li>Amplificación de MYCN Deleción 1p36.3 </li></ul>VALOR PRONOSTICO PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS
  29. 29. Neuroblastoma
  30. 30. Neuroblastoma
  31. 31. Neuroblastoma
  32. 32. TUMORES DE CELULAS REDONDAS <ul><li>PATRON GENETICO-MOLECULAR </li></ul><ul><li>Neuroblastoma </li></ul><ul><ul><ul><li>Amplificación de MYCN ( d mins, HSR) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Del 1p 36 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ganancia 17q </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>LOH 11q, 14q </li></ul></ul></ul>
  33. 33. TUMORES DE CELULAS REDONDAS Neuroblastoma:MYCN HSRs p q 22 25 24 23 21 16 15 14 13 12 11.2 11.1 11.1 12 21 22 23 24 31 32 11.2 13 14.1 14.2 14.3 35 34 33 36 37 p q 22 25 24 23 21 16 15 14 13 12 11.2 11.1 11.1 12 21 22 23 24 31 32 11.2 13 14.1 14.2 14.3 35 34 33 36 37 dmins Cromosoma 2 p q 11.2 12 13 14 23 24.1 15 11.1 11.1 13 12 21 22 24.2 24.3 p q 11.2 12 13 14 23 24.1 15 11.1 11.1 13 12 21 22 24.2 24.3
  34. 34. TUMORES DE CELULAS REDONDAS Neuroblastoma:MYCN
  35. 35. TUMORES DE CELULAS REDONDAS Neuroblastoma:MYCN p q 22 25 24 23 21 16 15 14 13 12 11.2 11.1 11.1 12 21 22 23 24 31 32 11.2 13 14.1 14.2 14.3 35 34 33 36 37 MYCN Cromosoma 2 2p24 p q 22 25 24 23 21 16 15 14 13 12 11.2 11.1 11.1 12 21 22 23 24 31 32 11.2 13 14.1 14.2 14.3 35 34 33 36 37 Cromosoma 2 Ganancia
  36. 36. Ganancia de MYCN MYCN no amplificado TUMORES DE CELULAS REDONDAS Neuroblastoma:MYCN
  37. 37. TUMORES DE CELULAS REDONDAS Neuroblastoma:1p36 36.3 36.2 36.1 35 34.3 34.1 33 31.3 21 12 11 34.2 32.3 32.1 32.2 31.2 31.1 22.3 22.1 22.2 13.3 13.1 13.2 11 12 21.1 22 23 24 25 31 32.1 41 42.1 43 44 21.2 21.3 32.2 32.3 42.2 42.3 35 34.3 34.1 33 31.3 21 12 11 34.2 32.3 32.1 32.2 31.2 31.1 22.3 22.1 22.2 13.3 13.1 13.2 11 12 21.1 22 23 24 25 31 32.1 41 42.1 43 44 21.2 21.3 32.2 32.3 42.2 42.3 17q 23-qter 1 t(1;17)(p35,q23) del 1 p36.3
  38. 38. No deleción del 1p36 Deleción del 1p36 TUMORES DE CELULAS REDONDAS Neuroblastoma: Cr.1p36
  39. 39. TUMORES DE CELULAS REDONDAS D1S80 Valor pronóstico M 23 25 15 24 10 6 IMR32 MycN LH PCR T N T N T N
  40. 40. <ul><li>Oncogenes: c-kit ras Her2 </li></ul><ul><li>GIST: Tratamiento con STI571 </li></ul><ul><li>Scappatici FA et al. Cancer Treatment Rew 2001;27:317-26 </li></ul><ul><li>Genes supresores/proapoptóticos: p53 Fas/FasL </li></ul><ul><li>Genes reguladores del ciclo celular: p27 mdm2 </li></ul><ul><li>Productos de fusión génica: EWS-FLI1 CHOP-TLS </li></ul>DIANAS TERAPEUTICAS PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS
  41. 41. DIANAS TERAPEUTICAS PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS HE c-kit
  42. 42. <ul><li>Fusiones génica nuevas </li></ul><ul><li>Diagnóstico histológico cuestionable Escaso material </li></ul><ul><li>Tumor necrótico RNA degradado </li></ul><ul><li>Irreproductibilidad por diferentes laboratorios </li></ul><ul><li>Diagnóstico histológico cuestionable </li></ul><ul><li>Contaminacion </li></ul>RESULTADOS NEGATIVOS INESPERADOS RESULTADOS POSITIVOS INESPERADOS LIMITACIONES PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS
  43. 43. LIMITACIONES PATOLOGÍA MOLECULAR Y SARCOMAS DE PARTES BLANDAS NEUROBLASTOMA: MYCN falsos negativos por PCR 1 3 2 5 4 6 9 8 7 IMR32
  44. 44. CASO CLINICO (1) Niño de 3 años, presentando una gran masa retroperitoneal ocupando la cavidad abdominal. Niveles de ácido vanil mandélico y homovanilico en orina normales. Captación de MIBG-I123. Se remite biopsia a cielo abierto. Tres días después el paciente fallece por hemorragia abdominal TUMORES DE CELULAS REDONDAS
  45. 46. DIAGNOSTICO (1) NEUROBLASTOMA POBRE EN ESTROMA, SUBTIPO INDIFERENCIADO. VARIANTE: PLEOMORFICO-ANAPLASICO HISTOPRONOSTICO: DESFAVORABLE ( CLASIFICACION INPC) TUMORES DE CELULAS REDONDAS
  46. 47. Niña de 3 años con masa retroperitoneal de rápido crecimiento No captación de MIBG SOSPECHA CLINICA Sarcoma retroperitoneal PROCEDIMIENTO DIAGNOSTICO Biopsia exéresis TUMORES DE CELULAS REDONDAS CASO CLINICO (2)
  47. 49. TUMORES DE CELULAS REDONDAS N-myc Rabdomiosarcoma alveolar: Amplificación MYCN
  48. 50. DIAGNOSTICO (2) TUMORES DE CELULAS REDONDAS DIAGNOSTICO ANATOMO-PATOLOGICO Tumor de células redondas con diagnostico diferencial de Rabdomiosarcoma alveolar Neuroblastoma indiferenciado ESTUDIO MOLECULAR Amplificación MYCN
  49. 51. TUMORES DE CELULAS REDONDAS Varón de 24 años con masa abdominal de crecimiento rápido con metástasis pulmonares y mediastinicas. Se practica biopsia a cielo abierto. Tras 12 meses y 2 ciclos de QT el paciente fallece CASO CLINICO (3)
  50. 53. TUMORES DE CELULAS REDONDAS Ewing’s/PNET: Fusiones génicas atipicas EWS-FEV
  51. 54. Tumor de Ewing/PNET Atípico Pleomorfico Con Feno-Genotipo inusual DIAGNOSTICO (3) TUMORES DE CELULAS REDONDAS

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