Patología Molecular de los Tumores Renales Bases Moleculares del Cáncer. Aplicación a la patología tumoral Hospital Lluís ...
17 años. Síndrome vertiginoso con hipoacusia derecha de 1 año evolución . - Exploración sistema oculomotor y neurológica n...
Lesión retrolaberíntica Permeativa en TAC Captación heterogénea ¿ Glomus, Meningioma, Condrosarcoma, Papiloma de Plexo, Me...
Referenciado tumor:  Cinco fragmentos hemorrágicos de tamaños entre 0.01 y 0.1 cm. Referenciado duramadre:  Un fragmento f...
TUMOR DEL SACO ENDOLINFÁTICO CK +++ VIM +++ EMA ++ Ki 67+ <1% Negativo frente a TIROGLOBULINA Cromogranina Desmina CD34
Padre, con Enf de VHL, intervenido de tumor renal
Mutación VHL en muestra del tumor. G    A //  Het. R167G Mutación VHL constitucional.
Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cánce...
- Células claras (Convencional): 70-75% - Papilar: 10-15% - Cromófobo: 5% - Otros: 5-10% Metástasis al diagnóstico  15% Me...
Ca Cel Claras .  Ca Papilar tipo I.  Ca papilar tipo II Familar 100%  Familiar 100% Mut. 3p25  VHL pVHL Mut 7q31 Oncogén c...
Asociado a VHL   Deleciones 60-80%  3p 12-14 3p 21 3p25 FISH Secuenciación VHL Mutaciones  50-80% DNA Metilación  20-25% P...
Gen VHL Supresor tumoral Localizado en 3p25-26 Mutado en 100% carcinomas renales familiares y en  75% esporádicos
Complejo von Hippel Lindau β α Elongin B Elongin C CUL 2 pVHL Ub Ub Ub pHIF Destrucción de HIF
 
 
Expresión IMHQ de HIF-1 y ubiquitin en RCC con VLH mutado Hughson y cols:  Cancer Genetics and cytogenetics 143 (2003):145...
Perdida de VHL Induce formación de  Quistes?  Progresión tumoral  Y Metástasis Matriz de fibronectina ausente Uniones inte...
Factores pronósticos IMHQ de pVHL y E-cadherina nuclear?  Gervais y cols:  Laboratory Investigation  (2007), 87:1252-1264 ...
Aplicación clínica Correlación VHL con grado, IMHQ o respuesta a QT? Es necesario determinar VHL en los tumores esporádico...
Fármacos antiangiogénicos : Bevacizumab (Ac monoclonal anti VEGF) Sorafenib (Isoformas Raf-kinasa de VEGFR y PDGFR) Fármac...
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Diagnóstico Molecular del Carcinoma Renal

  1. 1. Patología Molecular de los Tumores Renales Bases Moleculares del Cáncer. Aplicación a la patología tumoral Hospital Lluís Alcanyís. Xàtiva. 14 de Enero de 2009
  2. 2. 17 años. Síndrome vertiginoso con hipoacusia derecha de 1 año evolución . - Exploración sistema oculomotor y neurológica normales. - Exploración laberinto posterior: Arreflexia vestibular derecha compensada. - TAC peñascos: Lesión permeativa en porción petrosa de hueso temporal derecho. - Sin otros antecedentes personales.
  3. 3. Lesión retrolaberíntica Permeativa en TAC Captación heterogénea ¿ Glomus, Meningioma, Condrosarcoma, Papiloma de Plexo, Metástasis, Tumor de saco endolinfático?
  4. 4. Referenciado tumor: Cinco fragmentos hemorrágicos de tamaños entre 0.01 y 0.1 cm. Referenciado duramadre: Un fragmento fibroso de 0.5 cm
  5. 5. TUMOR DEL SACO ENDOLINFÁTICO CK +++ VIM +++ EMA ++ Ki 67+ <1% Negativo frente a TIROGLOBULINA Cromogranina Desmina CD34
  6. 6. Padre, con Enf de VHL, intervenido de tumor renal
  7. 7. Mutación VHL en muestra del tumor. G  A // Het. R167G Mutación VHL constitucional.
  8. 8. Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Cáncer renal Histogenie Cáncer renal Citogenética Histología Cáncer renal Cáncer renal Dianas terapeuticas ? Molecular ? Inmunohistoquímica ESPORADICO vs HEREDITARIO Muchas “Enfermedades” para una única denominación
  9. 9. - Células claras (Convencional): 70-75% - Papilar: 10-15% - Cromófobo: 5% - Otros: 5-10% Metástasis al diagnóstico 15% Metástasis post-nefrectomía en pacientes T1-T2: 15% Dianas terapéuticas????? CARCINOMA RENAL Muchas “Enfermedades” para una única denominación Tratamiento Quirúgico .
  10. 10. Ca Cel Claras . Ca Papilar tipo I. Ca papilar tipo II Familar 100% Familiar 100% Mut. 3p25 VHL pVHL Mut 7q31 Oncogén c-MET R. F. crecimiento hepatocitario Mut 1q42 FH Fumarato hidrasa Esporádico 75% Esporádico?
  11. 11. Asociado a VHL Deleciones 60-80% 3p 12-14 3p 21 3p25 FISH Secuenciación VHL Mutaciones 50-80% DNA Metilación 20-25% PCR CARCINOMA CONVENCIONAL (RCC)
  12. 12. Gen VHL Supresor tumoral Localizado en 3p25-26 Mutado en 100% carcinomas renales familiares y en 75% esporádicos
  13. 13. Complejo von Hippel Lindau β α Elongin B Elongin C CUL 2 pVHL Ub Ub Ub pHIF Destrucción de HIF
  14. 16. Expresión IMHQ de HIF-1 y ubiquitin en RCC con VLH mutado Hughson y cols: Cancer Genetics and cytogenetics 143 (2003):145-153 11 pacientes con RCC - 10 tumores del 3p25, con mutación de VHL en 6 casos - Todos los tumores con mutación VHL: HIF-1 +++ y Ubq +++ - Dos tumores sólo con del 3p25 : HIF-1 +++ y Ubq +++ Otros genes, además de VHL, podrían tener un papel regulador en la degradación de HIF
  15. 17. Perdida de VHL Induce formación de Quistes? Progresión tumoral Y Metástasis Matriz de fibronectina ausente Uniones intercelulares anómalas Adherencia reducida al sustrato Motilidad celular aumentada Estabilización HIF Permeabilidad paracelular aumentada
  16. 18. Factores pronósticos IMHQ de pVHL y E-cadherina nuclear? Gervais y cols: Laboratory Investigation (2007), 87:1252-1264 RCC de 22 pacientes trasplantados a ratones desnudos VHL+ : (74%) tumores de bajo grado frente a 47% de alto grado E-cadherina nuclear +: 46% tumores de bajo grado En conjunto, el 68% de tumores de bajo grado positivos a ambos Y el 40% de tumores de alto grado, negativos a ambos. Sugiere posible valor pronóstico
  17. 19. Aplicación clínica Correlación VHL con grado, IMHQ o respuesta a QT? Es necesario determinar VHL en los tumores esporádicos? FISH? Secuenciación Inmunohistoquímica
  18. 20. Fármacos antiangiogénicos : Bevacizumab (Ac monoclonal anti VEGF) Sorafenib (Isoformas Raf-kinasa de VEGFR y PDGFR) Fármacos que inhiben m-TOR : Temsirolimus (inhibidor de m-TOR) Ensayos clínicos Fase II/III : Como primera línea o tras fracaso de INF
  19. 21. EL FUTURO…..

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