Patologia Molecular y Oncologia

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    1. 1. PATOLOGÍA MOLECULAR Y ONCOLOGÍA Jerónimo Forteza Vila Jefe de Servicio y Catedrático de Anatomía Patológica Hospital Clínico Universitario de Santiago 12 de Enero de 2009 Xátiva (Valencia) BASES MOLECULARES DEL CÁNCER APLICACIÓN A LA PATOLOGÍA TUMORAL
    2. 2. Rudolf Virchow “ Cellular pathologie” “ Omnis cellulae cellula” (1885) Schivelbein (Alemania, 1821) Inflammation and Cancer (1863)
    3. 3. Lauren Ackerman “ Cancer: Diagnosis, treatment and prognosis ” L. V. Ackerman, Juan Angel del Regato St. Louis, Mosby (1947) A u bur n , New York (USA) in 1905 “ Surgical Pathology ” L. V. Ackerman, St. Louis, Mosby (1968)
    4. 4. “ Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology ” J. Rosai St. Louis, Mosby (2004)
    5. 5. Carcinoma papilar de tiroides <ul><li>Mujer de 25 años con adenopatía cervical </li></ul><ul><li>Biopsia de ganglio cervical </li></ul>Datos Clínicos Diagnóstico
    6. 6. Información a través de la Hematoxilina-Eosina <ul><li>Tumor metastático en ganglio </li></ul><ul><li>Tumor de tiroides (carcinoma papilar), posiblemente del lado homolateral al de la adenopatía </li></ul><ul><li>Puede tener otros focos de carcinoma microscópico no detectables clínicamente ni por técnicas de imagen </li></ul><ul><li>Puede tener también adenopatías del compartimento central del cuello </li></ul><ul><li>Puede tener metástasis pulmonares </li></ul><ul><li>El tumor tiene capacidad de incorporar yodo </li></ul><ul><li>Lo más probable, con la terapéutica adecuada, es que el paciente esté libre de enfermedad a los 10 años </li></ul>“ APOLOGÍA DE LA HEMATOXILINA Y EOSINA” J. Rosai
    7. 7. Dijo que la primera mitad del siglo XX había sido una época dominada por la Física y él aventuró que la segunda mitad del siglo XX sería la era de la Biología
    8. 8. Watson & Crick (1953)
    9. 9. F. Collins J. Craig Venter Comienzo del Siglo XXI
    10. 10. Trisomía 21 (Síndrome de Down)
    11. 11. <ul><li>Paralelo al desarrollo de la Biología Molecular, se desarrolló el conocimiento de la citogenética </li></ul>Cromosoma Filadelfia en Leucemia Mieloide Crónica
    12. 12. Phyladelphia chromosome in Chronic Myeloid Leukemia Janet Rowley (1973) Peter Nowell and David Hungerford (1960)
    13. 14. <ul><li>Paralelo al desarrollo de la Biología Molecular, avanzó el conocimiento de la inmunología en el siglo XX </li></ul>Rosetas expontáneas en Linfocito T Monoclonalildad Kappa
    14. 15. “ Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity” Köhler G , Milstein C. Nature (1975) 256:495-7
    15. 16. César Milsten y Georges J.J. Köhler Terapéutica diana para linfoma de células B
    16. 17. Rituximab: Anticuerpo monoclonal Anti-CD20 <ul><li>Rituximab </li></ul><ul><ul><li>Molécula quimérica con un dominio de unión de ratón antigénico </li></ul></ul><ul><ul><li>Región constante  humanizada </li></ul></ul><ul><ul><li>Región constante IgG1 humanizada </li></ul></ul>B cell CD20 Rituximab
    17. 18. Linfoma B de célula grande CD20+ P P P P P P P P P P P DAB
    18. 19. Leucemia Mieloide Crónica Cromosoma Filadelfia Targeting the BCR-ABL tyrosine kynase in chronic myeloid leukaemia N Engl J Med, 2001, Vol.344 (14): 1084-1086 Dr. Brian J. Druker FUSSION PROTEIN WITH TYROSIN-KINASE ACTIVITY 22 bcr abl Ph (22q - ) bcr - abl 9 9 (q+)
    19. 20. Traslación del éxito del Imatinib a otras neoplasias
    20. 21. N Engl J Med, 2001 Vol.344, Nº14 Dr. George D. Demetri Dana-Farber Cancer Center (Boston, EE.UU.)
    21. 22. Effect of the Tyrosine Kinase Inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor H. Joensuu, et al. N Engl J Med, 2001, Vol.344, Nº14
    22. 23. CD117 Ki-67 Hematoxilina Eosina (A) Primera biopsia (1996) (B) Previo al tratamiento (2000) (C) Después de 3 semanas de tratamiento Effect of the Tyrosine Kinase Inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor H. Joensuu, et al. N Engl J Med, 2001, Vol.344, Nº14 (F) Previo al tratamiento (G) Después de 3 semanas de tratamiento (D) Previo al tratamiento (E) Después de 3 semanas de tratamiento
    23. 24. I Abdulkader, J Cameselle-Teijeiro, J Forteza Department of Anatomic Pathology, Hospital Clínico Universitario, University of Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Spain Pathological changes related to Imatinib treatment in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor Histopathology (2005) 46: 464-477
    24. 26. FISH HER2/neu HER2/neu TR
    25. 29. Selección de biomarcadores en pacientes para inhibidores del EGFR 100 <ul><li>Expresión de EGFR por inmunohistoquímica </li></ul><ul><li>Número de copias del gen EGFR por FISH (Hibridación in situ con fluorescencia) </li></ul><ul><li>Estudio de mutaciones en EGFR </li></ul>GG C GGG CC AAA C T G C T GGG T G C G
    26. 30. Gefitinib (ZD1839, Iressa): the first molecular targeted agent approved for lung cancer
    27. 31. Metástasis de carcinoma colorrectal en hígado. Imagen molecular
    28. 32. KRAS
    29. 33. Papel de KRAS en la vía de EGFR <ul><li>El gen KRAS puede ser normal (wild-type) o estar mutado </li></ul><ul><li>Wild-type KRAS : </li></ul><ul><ul><li>la proteína está activa un corto período y solo cuando el EGFR está estimulado </li></ul></ul><ul><li>Con KRAS mutado: </li></ul><ul><ul><li>la vía está permanentemente activada, incluso sin estimulación de EGFR </li></ul></ul>El estado de KRAS en un tumor puede ser indicativo de pronóstico y predectivo de respuesta a determinados tratamientos
    30. 34. Anticuerpos anti-EGFR <ul><li>Anticuerpos monoclonales contra EGFR bloquean de forma selectiva la ruta de señalización </li></ul><ul><li>Cuando KRAS está mutado y permanentemente activado, aun bloqueando EGFR , la vía de señalización permanece activada más abajo </li></ul><ul><li>El bloqueo de EGFR con un anticuerpo monoclonal será más efectivo en tumores con KRAS wild-type </li></ul>
    31. 35. Enriquecimiento de células tumorales por microdisección <ul><li>Bloque representativo con alto número de células tumorales </li></ul><ul><li>Sin disección: 70% </li></ul><ul><li>Con disección: el porcentaje no es importante, mínima superficie tumoral </li></ul>
    32. 36. Secuenciación
    33. 37. qPCR-proceso técnico para valorar KRAS DNA es extraído de tejido en parafina usando metodología estándar Cada muestra de DNA es introducida en 8 tubos de reacción separados y situados en el instrumento de real-time PCR 12 ala con 12 arg 12 asp 12 cys 12 ser 13 asp 12 val La reacción de PCR tarda 90 minutos El análisis es completado comparando las reacciones mutadas y la normal
    34. 38. Comparación de métodos para KRAS La qPCR puede ser muy importante para muestras con escasa disponibilidad de células tumorales. Secuenciacion qPCR Preparación de las sondas idéntica idéntica Tejido tumoral requerido escaso Escaso / medio Sensibilidad: porcentaje de células mutadas (<10%) +/- +++ Dificultad compleja sencilla
    35. 42. Aumento de la supervivencia La supervivencia media después del diagnóstico de cáncer a aumentado en 1,03 años . ¿Qué factores explican esta mejora?
    36. 44. Incremento de fármacos nuevos para algunos cánceres Fuente: The expanding pharmaceutical arsenal in the war on cancer (Lichtenberg F, 2004)
    37. 45. Problema <ul><ul><li>El descubrimiento y desarrollo de drogas diana es caro (1.000 millones de dólares por droga hasta comercialización) </li></ul></ul><ul><ul><li>Mejoras marginales en la supervivencia en cáncer </li></ul></ul><ul><ul><li>Problema biológico: Es frecuente la existencia de mutaciones </li></ul></ul>Enrico Fermi Nobel Laureate 1938
    38. 46. Patología: Metodología diagnóstica de la enfermedad Linfoma de Burkitt Translocación en c-Myc
    39. 47. NSCLC Buena respuesta parcial a quimioterapia Antes de terapia SUV 0 10 at three weeks a los 3 meses
    40. 49. Patrón con esclerosis en NSHL Células lacunares e n NSHL
    41. 50. Nancy L. Harris <ul><li>“ La morfología es siempre importante. Numerosas enfermedades se definen primariamente por la morfología con el respaldo del inmunofenotipo en los casos difíciles”. </li></ul>
    42. 51. Hospital Clínico Universitario de Santiago Gracias por vuestra atención

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