1. AINS :
Quel rapport bénéfice-risque en 2011 ?
Francis Berenbaum
Université Pierre et Marie Curie
AP-HP - Hôpital Saint Antoine
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Twitter : @larhumato
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2. Conflits d’intérêts
Intérêts financiers : NON
Liens durables ou permanents : NON
Interventions ponctuelles :
AstraZeneca, BioIberica, Expanscience, Genevrier, Horizon Pharma,
MerckSerono, MSD,, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Rottapharm, Servier,
TRB Chemedica
Intérêts indirects : NON
6. Guide de prescription
No or low GI risk NSAID GI risk
No cardiovascular • Nonselective NSAID • COX-2 selective inhibitor or
risk (without aspirin) (cost consideration)
• Non-selective NSAID + PPI or
• COX-2 selective inhibitor +
PPI for patients with previous
GI bleeding
Cardiovascular risk • Naproxen* • PPI irrespective of NSAID
(with aspirin)
• Addition of PPI if GI risk of • COX-2 selective inhibitor +
aspirin/NSAID combination PPI for those with previous GI
warrants gastroprotection bleeding
*Nonselective or selective (low-dose) NSAID without established aspirin interaction if naproxen is
ineffective.
Jones R, Rubin G, Berenbaum F, Scheiman J. Gastrointestinal and cardiovascular risks of NSAIDs. Am J Med. 2008
7.
8. Mme Carla B
Femme de 49 ans, non fumeuse, a besoin d'un traitement
régulier par AINS pour soulager sa gonarthrose. Pas
d'antécédent cardiaque ni gastrointestinal
Examen clinique: Traitement associé :
• TA 120/80 mmHg • Paracetamol 3 g/j
• cholesterol total :1,50 g/L
• LDL: 0,60 g/L
Q. Quel est son risque d'avoir un évènement digestif grave
?
1. faible 2. élevé 3. Très élevé
9. FDR DIGESTIFS DES AINS
Prior complicated ulcer 13.5
Multiple NSAIDs (aspirin) 9
High dose 7
Anticoagulant 6.4
Prior uncomplicated ulcer 6.1
Age > 70 5.6
H. pylori 3.5
Steroids 2.2
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Odds ratio
Gabriel SE, et al. Ann Intern Med. 1991;115:787-96; Garcia Rodriguez LA, et al.
Lancet. 1994;343:769-72; Silverstein FE, et al. Ann Intern Med. 1995;123:241-9;
Huang JQ, et al. Lancet. 2002;359:14-22.
10. Bénéfice digestif des coxibs
Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS); n=80591
Annualized 7 Celecoxib
6-month incidence of 6
symptomatic ulcers and nsNSAIDs
ulcer complications (%) 5 p=0.02
4
3
2
1
0
Overall
population
1. Silverstein FE et al. JAMA 2000;284:1247-1255
Nonselective (ns)NSAIDs were ibuprofen and diclofenac 2. Schnitzer TJ et al. Lancet 2004;364:665-674
11. Risque gastroduodénal et IPP
Incidence cumulée des ulcères gastriques à 6 mois
Patients (%) 40 40
P<0.001 P<0.001
30 28.4 30
22.2
20 20
10 10
6.4
3.0
0 0
Naproxen/esomeprazole EC naproxen Naproxen/esomeprazole EC naproxen
(n=99) (n=102) (n=329) (n=324)
Aspirin users Aspirin non-users
Combined results from two Phase 3 studies
GU, gastric ulcer Goldstein JL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010:32:401-413
12. -Etude: Une étude randomisée controlée double aveugle
sur 6 mois chez des patients arthrose ou PR à haut risque
gastrointestinal comparant 200mg x2 celecoxib versus
diclofenac SR 75mg x2 + omeprazole 20mg/j dans 196
centres de 32 pays.
The Lancet, online June 17, 2010
13. Critère principal d’évaluation:
Un index composite des évènements GI
haut ET bas
-Hémorragie gastroduodénales (avec preuve endoscopique)
-Obstruction gastrique
-Perforation GD ou du grêle ou du colon
-Hémorragie du grêle ou du colon
-Hémorragie aigue GD probable
-Anémie d’origine GI occulte probable (chute Hct 10% points
et/ou chute Hb of 2g/dl)
The Lancet, online June 17, 2010
14. Cumulative proportion of patients with adjudicated
clinically significant events throughout the GI tract
4484 p. randomly allocated to treatment
HR : 4·3
95% CI 2·6–7·0
p<0·0001
3.8%
0.9%
15. Résultats du critère principal d’évaluation
10 53
The Lancet, online June 17, 2010
16. Mme Carla B
Femme de 49 ans, non fumeuse, a besoin d'un traitement
régulier par AINS pour soulager sa gonarthrose. Pas
d'antécédent cardiaque ni gastrointestinal
Examen clinique : Traitement associé :
• TA 120/80 mmHg • Paracetamol 3 g/j
• cholesterol total :1,50 g/L
• LDL: 0,60 g/L
Q. Comment estimez-vous son risque annuel cardiovasculaire ?
1. <1% 2. 1-3% 3. >3%
18. Risque annuel CV <1%
• Personne relativement jeune avec 1 ou 2
FDR modifiable.
Ou
• Personne âgée sans autre FDR associé
Carlo Patrono
19. FDR modifiables
• Hypertension
• Diabète
• Tabac
• Cholestérol élevé
• Obésité
• Sédentarité
• Alcoolisme
National Heart , Lung, and Blood Institute 2001. NIH Publication No. 01-3670 available at www. nhlib.nih.gov
National Heart, Lung, and Blood Institute 2004: www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/upd-info_prof.htm
National Heart, Lung, and Blood Institute. High Blood Cholesterol 2011 available at www.nhlbi.gov
20. Mme Carla B
Femme de 49 ans, non fumeuse, a besoin d'un traitement
régulier par AINS pour soulager sa gonarthrose. Pas
d'antécédent cardiaque ni gastrointestinal.
Examen clinique : Traitement associé :
• BP 120/80 mmHg • Paracetamol 3 g/j
• cholesterol total :1,50 g/L
• LDL: 0,60 g/L
Q: Quel traitement AINS prescririez-vous ?
1. Ibuprofène 5. Celecoxib
2. Ibuprofène + IPP 6. Celecoxib + IPP
3. Diclofénac 7. Naproxene
4. Diclofénac + IPP 8. Naproxene + IPP
21. Mme Carla B
Femme de 49 ans, non fumeuse, a besoin d'un traitement
régulier par AINS pour soulager sa gonarthrose. Pas
d'antécédent cardiaque ni gastrointestinal.
Examen clinique : Traitement associé :
• BP 120/80 mmHg • Paracetamol 3 g/j
• cholesterol total :1,50 g/L
• LDL: 0,60 g/L
Q: Quel traitement AINS prescririez-vous ?
1. Ibuprofène 5. Celecoxib
2. Ibuprofène + IPP 6. Celecoxib + IPP
3. Diclofénac 7. Naproxene
4. Diclofénac + IPP 8. Naproxene + IPP
23. Mr Nicolas S...
Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS régulier
pour soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas
d'ATCD digestif.
Examen clinique : Traitement actuel :
• TA 150/80 mmHg • Aspirine 100 mg/j
• Cholesterol total:1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j
• LDL: 0,70 g/L
Q: Comment estimez-vous son risque digestif ?
1. Faible 2. Elevé 3. Très élevé
24. Mr Nicolas S...
Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS régulier
pour soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas
d'ATCD digestif.
Examen clinique : Traitement actuel :
• TA 150/80 mmHg • Aspirine 100 mg/j
• Cholesterol total:1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j
• LDL: 0,70 g/L
Q: Comment estimez-vous son risque digestif ?
1. Faible 2. Elevé 3. Très élevé
25. Mr Nicolas S...
Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS
régulier pour soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas
d'ATCD digestif.
Examen clinique : Traitement actuel :
• TA 150/80 mmHg • Aspirine 100 mg/j
• Cholesterol total:1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j
• LDL: 0,70 g/L
26. L'aspirine est un FDR de saignement digestif
Huang et al. Am J Med 2011
27. Mr Nicolas S...
Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS régulier pour
soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas d'ATCD digestif.
Examen clinique : Traitement associé :
• TA 150/80 mmHg • Aspirine 100 mg/j
• Cholesterol total:1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j
• LDL: 0,70 g/L
Q: Comment estimez-vous son risque annuel cardiovasculaire ?
1. <1% 2. 1-3% 3. >3%
29. Mr Nicolas S...
Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS régulier pour
soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas d'ATCD digestif.
Examen clinique : Traitement associé :
• TA 150/80 mmHg • Aspirine 100 mg/j
• Cholesterol total:1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j
• LDL: 0,70 g/L
Q: Comment estimez-vous son risque annuel cardiovasculaire ?
1. <1% 2. 1-3% 3. >3%
30. Mr Nicolas S
Un homme de 75 ans nécessite un traitement régulier par
AINS pour soulager une coxarthrose. Il a un antécédent
d’angor stable mais pas d’antécédent digestif.
Examen clinique : Traitement actuel :
• TA 150/80 mmHg • Aspirine 100 mg/j
• Cholesterol total: 1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j
• LDL: 0,70 g/L
Q: Quel traitement médicamenteux prescririez-vous ?
1. Un AINS au choix 5. Celecoxib + IPP
2. Un AINS au choix + un IPP 6. Naproxene
3. Un coxib au choix 7. Naproxene + IPP
4. Celecoxib
32. L’utilisation de l’aspirine faible dose réduit le
bénéfice digestif des coxibs
Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS); n=80591
p=0.49
Annualized 7 Celecoxib
6-month
6 nsNSAIDs
incidence of
symptomatic 5 p=0.02
ulcers and 4 p=0.02
ulcer
3
complications
(%) 2
1
0
Overall Non-aspirin Aspirin
population population population
1. Silverstein FE et al. JAMA 2000;284:1247-1255
Nonselective (ns)NSAIDs were ibuprofen and diclofenac 2. Schnitzer TJ et al. Lancet 2004;364:665-674
33. Risque digestif et IPP
Incidence cumulée des ulcères gastriques à 6 mois
Patients (%) 40 40
P<0.001 P<0.001
30 28.4 30
22.2
20 20
10 10
6.4
3.0
0 0
Naproxen/esomeprazole EC naproxen Naproxen/esomeprazole EC naproxen
(n=99) (n=102) (n=329) (n=324)
Aspirin users Aspirin non-users
Combined results from two Phase 3 studies
GU, gastric ulcer Goldstein JL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010:32:401-413
34. Coxibs et évènements cardiovasculaires :
VIGOR
Les études 1
APPROVe 2
Cumulative 2.5 Cumulative 6
Rofecoxib (n=4047) Rofecoxib p=0.008
incidence of Naproxen (n=4029) incidence of 5 Placebo
2.0
thrombo- confirmed
4
embolic CV 1.5 thrombotic
serious events (%) 3
adverse 1.0 p<0.05
2
experience 0.5 1
(%)
0.0 0
0 2 4 6 8 10 12 14 0 6 12 18 24 30 36
Months of follow-up Month
IV Oral Study drug CABG3 APC4
treatment stopped
CV event (%) 3.0 Estimated 0.05
Parecoxib + valdecoxib (n=544) Celecoxib 400 mg
2.5 Placebo + valdecoxib (n=544) probability of Celecoxib 200 mg
0.04
Placebo (n=548) composite Placebo
2.0
endpointa 0.03
1.5
p=0.03 0.02
1.0 p=0.01
p=0.31
0.5 0.01
0.0 0.00
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 0 6 12 18 24 30 36
Days after surgery Months after first dose
1. Curfman GD et al. N Engl J Med 2006;354:1193 (Appendix)
2. Bresalier RS et al. N Engl J Med 2005;352:1092-1102
aDeathfrom CV causes, 3. Nussmeier NA et al. N Engl J Med 2005;352:1081-1091
myocardial infarction, stroke or heart failure 4. Solomon SD et al. N Engl J Med 2005;352:1071-1080
35. Un AINS non sélectif réduit l’effet
anti-plaquettaire de l’aspirine
Catella-Lawson F et al. N Engl J Med. 2001;345:1809-17
36. Augmentation du risque CV chez
les patients sous aspirine et ibuprofène
100 Aspirin alone
Aspirin plus other NSAIDs
90 7107 patients sous aspirine
Aspirin plus diclofenac
80 après 1ère hospitalisation
Proportion surviving (%)
Aspirin plus ibuprofen
70 pour évènement CV
60
50
40
30
mortalité CV
20 HR 1·73, 1·05-2·84,
10 P = 0·0305 vs aspirin alone
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Follow-up (years)
MacDonald TM et al. Lancet 2003;361:573-574
37. Risque CV des IPP chez les patients sous aspirine
pour 1er IDM
HR
Time dependent Cox Propensity score matched Cox
proportional hazards model proportional hazards model
(95% CI) (95% CI)
CV death, MI or stroke 1.46 (1.33, 1.61) 1.61 (1.45, 1.79)
p<0.001 p<0.001
All cause death 1.78 (1.60, 1.98) 2.38 (2.12, 2.67)
p<0.001 p<0.001
CV death 1.71 (1.51, 1.92) 2.19 (1.92, 2.49)
p<0.001 p<0.001
MI 1.39 (1.20, 1.62) 1.33 (1.13, 1.56)
p<0.001 p<0.001
Stroke 1.23 (1.03, 1.47) 1.20 (0.99, 1.46)
p=0.03 p=0.06
19925 p.
16,9% ont eu un evenement CV à 1 an Charlot M et al. BMJ 2011;342:d2690
38. Incidence des IDM associés aux coxibs vs AINS classique :
meta-analyse des essais publiés ET non publiés1
No. of Events/person-years Rate ratio
trials Coxib NSAID Coxib:NSAID
Naproxen 42 99/16360 30/10978
0.6%/year 0.3%/year 2.04 (1.41, 2.96)
Any non-naproxen 51 87/16900 55/12347
0.5%/year 0.4%/year 1.20 (0.85, 1.68)
Heterogeneity between naproxen and non-naproxen: 2=4.3, df=1, p=0.04
0.1 0.25 0.5 1.0 2.5 5.0 10
Favours Coxib Favours NSAID
1. Kearney PM et al. BMJ 2006; 332: 1302-1308
39.
40. EMEA (6/12/2005)
• Contraindications to coxibs :
Established ischaemic heart disease, peripheral
arterial disease and/or cerebrovascular disease.
• Special Warnings :
Patients with significant risk factors for
cardiovascular events (e.g. hypertension,
hyperlipidaemia, diabetes mellitus, smoking)
should only be treated with coxibs after careful
consideration
41.
42.
43. Mr Nicolas S
Un homme de 75 ans nécessite un traitement régulier par
AINS pour soulager une coxarthrose. Il a un antécédent
d’angor stable mais pas d’antécédent digestif.
Examen clinique : Traitement actuel :
• TA 150/80 mmHg • Aspirine 100 mg/j
• Cholesterol total: 1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j
• LDL: 0,70 g/L
Q: Quel traitement médicamenteux prescririez-vous ?
1. Un AINS au choix 5. Celecoxib + IPP
2. Un AINS au choix + un IPP 6. Naproxene
3. Un coxib au choix 7. Naproxene + IPP
4. Celecoxib
44. Mr Nicolas S
Un homme de 75 ans nécessite un traitement régulier par
AINS pour soulager une coxarthrose. Il a un antécédent
d’angor stable mais pas d’antécédent digestif.
Examen clinique : Traitement actuel :
• TA 150/80 mmHg • Aspirine 100 mg/j
• Cholesterol total : 1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j
• LDL: 0,70 g/L
Q: Quel traitement médicamenteux prescririez-vous ?
1. Un AINS au choix 5. Celecoxib + IPP
2. Un AINS au choix + un IPP 6. Naproxene
3. Un coxib au choix 7. Naproxene + IPP
4. Celecoxib
45. Mr Nicolas S
Un homme de 75 ans nécessite un traitement régulier par
AINS pour soulager une coxarthrose. Il a un antécédent
d’angor stable mais pas d’antécédent digestif.
Examen clinique : Traitement actuel :
• TA 150/80 mmHg • Aspirine 100 mg/j
• Cholesterol total: 1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j
• LDL: 0,70 g/L
46. Mortalité par AVC en fonction de l'âge et de la
pression artérielle
Age at risk (years):
Mortality 256
80-89
(floating absolute
risk and 95% CI) 128 70-79
64 60-69
32 50-59
16
PRESSION 8
ARTERIELLE:
un marqueur prédictif 4
d’évènements CV
2
1
0
120 140 160 180
Usual systolic BP (mm Hg)
Lewington S et al. Lancet 2002;360:1903-1913
48. AINS et pression artérielle
8538 RA or OA patients
Increase 65 History of hypertension
in BP 60 No history of hypertension
(%) 55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
c
en
ac
c
te
b
e
ib
en
in
da
a
on
xi
la
x
oz
n
of
ol
x
co
co
a
lin
fe
ro
et
od
pr
pr
ls
e
lo
e
m
ap
Su
xa
Sa
u
of
Et
el
ic
u
Ib
N
C
R
O
ab
D
N
Wolfe F et al. J Rheumatol. 2004;31:1143-1151
49. Mr François H…
Un homme de 72 ans, diabétique, a besoin d’AINS pour
soulager une gonarthrose invalidante. Il n’a aucun
antécédent CV ou digestif.
Examen clinique: Traitement en cours :
• TA 130/80 mmHg • Metformine LP 500 mg/j
• Cholesterol total: 2 g/L • Paracetamol 3 g/j
• LDL: 0,70 g/L • Aspirine 100 mg/j
Q: Comment estimez-vous son risque CV ?
1. <1% 2. 1-3% 3. >3%
50. Risque annuel CV 1-3%
• Diabète de type 2 ou personne agée avec
1 FDR CV supplémentaire
Carlo Patrono
51. Mr François H…
Un homme de 72 ans, diabétique, a besoin d’AINS pour
soulager une gonarthrose invalidante. Il n’a aucun
antécédent CV ou digestif.
Examen clinique: Traitement en cours :
• TA 130/80 mmHg • Metformine LP 500 mg/j
• Total cholesterol: 2 g/L • Paracetamol 3 g/j
• LDL: 0,70 g/L • Aspirine 100 mg/j
A-t-il besoin d’aspirine ? CONTACTER LE CARDIOLOGUE !
52. Mr Jacques C…
Un homme de 82 ans diabétique souffre d’une gonarthrose
invalidante et douloureuse. Il a un antécédent d’IDM 6 mois
auparavant et une hémorragie digestive à l’âge de 45 ans
après une prise d’ibuprofène.
Examen clinique : Traitement en cours :
• TA 160/90 mmHg • Metformine LP 500 mg/j
• cholesterol total : 1,70 g/L • Paracetamol 3 g/j
• LDL: 1 g/L • Aspirine 100 mg/j
Q: Quel traitement proposez-vous ?
53. Mr Jacques C…
1. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !
2. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !
3. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !
4. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !
5. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !
6. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !
55. LES MESSAGES
• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel
• Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pression
artérielle
56. LES MESSAGES
• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel
• Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pression
artérielle
• 1er réflexe : le patient prend-il de l’aspirine ?
57. LES MESSAGES
• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel
• Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pression
artérielle
• 1er réflexe : le patient prend-il de l’aspirine ?
• Eviter l’ibuprofène chez les patients sous aspirine
58. LES MESSAGES
• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel
• Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pression
artérielle
• 1er réflexe : le patient prend-il de l’aspirine ?
• Eviter l’ibuprofène chez les patients sous aspirine
• Privilégier le naproxène chez les patients à risque CV
59. LES MESSAGES
• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel
• Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pression
artérielle
• 1er réflexe : le patient prend-il de l’aspirine ?
• Eviter l’ibuprofène chez les patients sous aspirine
• Privilégier le naproxène chez les patients à risque CV
On ne sait pas encore soulager correctement de nombreux patients
arthrosiques…