1. 15e Congrès de l’Association médicale du Québec :
Modernisez votre pratique médicale
La médecine prédictive et
personnalisée
Véronique Michaud, B.Pharm., Ph.D.
Centre de recherche,
Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM)
Faculté de pharmacie, Université de Montréal
20 Avril 2012

2. Les différents visages de la médecine personnalisée

5. Réponse aux médicaments

6. Réponse aux médicaments

8. Métabolisme des médicaments
Pharmacogénétique

10. 23andme

13. Médecine personnalisée : Définition
• En pratique clinique, on entend par médecine personnalisée
l’utilisation de nouvelles méthodes d’analyse moléculaire visant
à assurer une meilleure prise en charge de la maladie dont
souffre un patient, ou encore d’une prédisposition à cette
maladie.
• Elle vise l’atteinte de résultats médicaux optimaux en aidant les
médecins et les patients à choisir parmi les diverses options
thérapeutiques celles qui sont susceptibles de donner les
meilleurs résultats selon les profils génétique et
environnemental du patient1.
1. Personalized Medicine Coalition, November 2008

14. Médecine personnalisée : Définition
• Leroy Hood – « Je la définie comme la médecine P4™
fortement; prédictive, personnalisée, préventive, participative, ce
qui veut dire que le focus se fera sur le bien-être et la
participation ».
• Barack Obama et la loi 2010 sur la génomique et la médecine
personnalisée se définit comme : « tout modèle de pratique
médicale qui prône l’utilisation d’interventions préventives,
diagnostiques et thérapeutiques en utilisant la génomique et
l’historique familial afin d’améliorer la santé ». H.R. 5440

15. Médecine personnalisée : Définition
• Wikipedia– La médecine personnalisée est un modèle médical
proposant une approche de soins sur commande avec toutes
les décisions et les pratiques étant adaptées au patient et
individualisées par l'utilisation d’informations comme la
génétique et autres (ex; sexe, âge, poids, histoire familiale,
facteurs environnementaux, comorbidités, polypharmacie,
nourriture…)

16. Médecine personnalisée : Vision
• Le traitement de plusieurs maladies, de même que des
stratégies de prévention et de dépistage, seront modulés par
l’utilisation de biomarqueurs efficaces.
• Les biomarqueurs sont des molécules biologiques présentes
dans le sang, dans les liquides corporels et les tissus
organiques (génétique et environnementale).

17. Soins de santé personnalisés

18. Impacts potentiels de la Médecine
Personalisée
• Le diagnostic
• La sélection des patients
• La mise au point de médicaments

19. Génomique et risque de maladies
Acidose lactique, tyrosinémie

20. Récepteurs et réponse au traitement
Herceptin

21. Génomique et risque de maladies;
Cancer colorectal

22. KRAS mutations and resistance to cetuximab
in metastatic colon carcinoma

23. Métabolisme des médicaments
Pharmacogénétique: tamoxifen

24. Traitement individualisé
du cancer du sein: CYP2D6
Le génotype CYP2D6 PM réduit la survie chez des femmes
avec un cancer du sein ER+
100
90 N=212
80
70 EMS
60
50
40
30 PMS
20
10
0
0 1 2 3 4 5
Temps pour la réapparition de la maladie (années)
89-30-52: PHASE III TRIAL OF ADJUVANT THERAPY
WITH TAM ALONE OR COMBINED WITH FLU

25. Traitement individualisé
du cancer du sein: CYP2D6
Paroxétine et phénotype CYP2D6
Concentrations plasmatiques de l’endoxifen
4-OH Tamoxifen Endoxifen
4-OH Tamoxifen (nM)
P=0.004
Avant Après Endoxifen (nM) Avant Après
Flockhart et al. JNCI December 2003

26. Métabolisme des médicaments
Pharmacogénétique: codéine
OH
O
CH3O
NCH3
codéine
CYP2D6 CYP3A4
OH OH
O O
HO CH3O
NCH3 NH
morphine norcodéine
codéine 6-glucuronée

27. Guidelines regarding the use of pharmacogenomic tests in dosing for codeine have been
published in Clinical Pharmacology and Therapeutics by the Clinical Pharmacogenetics
Implementation Consortium (CPIC) ClinPharmacolTher2012.
PharmGKB

29. Effet secondaire des médicaments
Pharmacogénétique: codéine
CanFamPhysicians 2007

30. Effet secondaire des médicaments
Pharmacogénétique: efavirenz

31. S-méthylation par la TPMT; voie d’inactivation
majeure dans les cellules hématopoïétiques

32. TPMT genotyping; to prevent azathioprine and 6-
mercaptopurine hematotoxicity

33. Variabilité interindividuelle dans la réponse au
clopidogrel
 25% of patients are nonresponders to clopidogrel.
 Comberscure et al. estimate that the nonresponsiveness was
associated with 3-fold increase in the risk of recurrent
adverse cardiovascular events. (JThrombHaemost 2010)

34. Métabolisme des médicaments
Pharmacogénétique: clopidogrel
Esterases Clopidogrel CYP2C19
CYP1A2
CYP2B6
Carboxylic acid 2-oxo-clopidogrel
(inactive)
CYP3A5 CYP3A4
CYP2C19 CYP2B6
Active metabolite

35. Association entre les gènes CYP450 et la réponse
antiplaquettaire du clopidogrel
Mega et al. NEngJMed 2009

36. Métabolisme des médicaments
Pharmacogénétique: clopidogrel
Clopidogrel-treated
carriers of CYP2C19*2
allele had;
1) lower levels of the
active metabolite of
clopidogrel
2) diminished platelet
inhibition
3) higher rate of MACE
compared to
noncarriers.
Mega et al. NEngJMed 2009

37. Génotypes CYP2C19 associés avec l’incidence de
thrombose de stent
HR 3,81;
CYP2C19*2
allele carriers
vs
CYP2C19*1*1
Sibbing et al. Eur Heart J 2009

38. In March 2010, the FDA added a boxed warning for
clopidogrel

39. Métabolisme des médicaments
Pharmacogénétique: clopidogrel

40. Métabolisme des médicaments
Pharmacogénétique: clopidogrel

41. Interactions médicamenteuses
Institute of Medicine report
• Selon le rapport 2007 de l’Institute of Medicine intitulé
Preventing Medication Errors; Quality Chasm Series,
environ 1,5 millions d’effets secondaires pourraient
être prévenus chaque année aux États-Unis.
• Un groupe de chercheurs de l’Arizona a démontré que
seulement 28% de 64 pharmacies ont été capables
d’identifier correctement des interactions
médicamenteuses sévères.1
• Les systèmes informatiques actuels sont inefficaces.
1. Saverno et al., J Am Med Inform Assoc 2010.

42. Leading causes of deaths in the USA for 2006
Source: Centers for Disease Control

43. Pharmacogénétique; Warfarine
Pharmacocinétique Pharmacodynamique
CYP2C9
Protéine cible
VKORC1
Polymorphismes génétiques dans ces gènes ont un effet
significatif sur les doses de warfarine.

44. Corrélation entre les génotypes CYP2C9 et la
dose de warfarine chez les patients.
Dose of Warfarin
CYP2C9 Genotypes
*Adapted from Scordo

45. Mécanisme d’action de la warfarine
R-warfarin S-warfarin
VKORC1
OH O
R R
O
CH3 CH2
O
OH
Vitamin K (H2) Vitamin K epoxide
GGCX
Glutamic acid γ-Glutamylcarboxylase acid
Inactive factors Activated blood
of coagulation factor proteins

46. Pharmacogénétique: Warfarine

47. STUDIES COVARIABLES
R2 %
AGE GENDER/WEIGHT/H CYP2C9 VKORC1 Rx
EIGHT/BSA
Sconce et al.  Height   No 54
Blood 2005 (3673)
Wadelius et al.  Weight   Limited 56
Pharmacogenom J 2005
D’Andrea et al.  Sex   Rx 35
Blood 2005 (1173,9041)
Voora et al.  BSA, Sex  - Limited 42
Thromb Haemost 2005
Herman et al.a  Weight  - Limited 37
Pharmacogenom J 2005
Herman et al.b  BSA   No 60
Thromb Heamost 2006 (9041,6484)
Takahashi et al.  Weight   Limited 57
PharmacogGenom 2006
Schalekamp et al.  -   No 39
CPT 2006 (6484)
Aquilante et al.*  -   Limited 51
CPT 2006 (3673)
Carlquist et al.  Sex, Weight   ? 45
JthrombThrombolysis 2006 (1173)
Miao et al.  Weight   No 63
EurJClinPharmacol 2007 (3673)
Kimura et al.  Sex, Weight   ? 33
Thrombosis Res 2007 (1173,9041)

48. Michaud et al. CPT 2008

49. Corrélation entre la dose prédite et observée
L’INR au jour 4 comme mesure du phénotype
Age
BSA
CYP2C9*1*M
CYP2C9*M*M
VKORC1 9041 (GA)
VKORC1 9041 (AA)
VKORC1 3673 (G)
INR
Michaud et al. CPT 2008

51. Effet secondaire des médicaments
Pharmacogénétique: abacavir

52. Pharmacogénétique: abacavir
Prévalance HLA-B *5107

53. Soins de Santé Personnalisés
• Gestion du risque :
– Quels sont les bénéfices associés à mettre en place ces nouvelles
mesures?
– Quels sont les risques associés si on ne met pas en place ces nouvelles
mesures?
– Quels sont les bénéfices associés à ne pas les mettre en place?
– Quels sont les risques associés à les mettre en place?
• Retour sur l’investissement :
– Quel est le coût ?
– Quelle est la valeur d’une vie sauvée?
– Est-ce que la fréquence est importante?
– Si oui, quelle est la fréquence cible?
– Besoin d’un ROI positif?

54. Soins de Santé Personnalisés
• Abacavir-induced hypersensitivity (HLA-B*5701) :1 in 20 patients
• Familial hypercholesterolemia (LDL receptor) : 1 in 250 patients
• ACE inhibitors-induced angioedema : 1 in 1 000 patients
• Cerivastatin-induced rhabdomyolisis : 1 in 20 000 patients
• Pioglitazone/rosiglitazone-induced hepatotoxicity :1 in 50 000 pts
• Cisapride-induced torsades de pointes : 1 in 120 000 patients

56. Soins de Santé Personnalisés
• Sont déjà présents; font partie du quotidien.
• Attentes sont grandes; moyens sont limités
• Valeur individuelle indubitable
• Valeur sur l’efficience du système est indubitable
• Économie de coûts de système globaux?
• Aspect éthique: qui ne veut pas la pillule à 2 500$ ?

57. Soins de Santé Personnalisés