Basado en el libro Medical Physiology, de Walter F. Boron y Emile L. Boulpaep.

1. Sebastián Lavanderos B. 2do. Medicina UDP
CLÍNICA DE LA FUNCIÓN HEPATOBILIAR
ICTERICIA fracción (~20% de la producción de urobilinógeno diaria) hacia
La ictericia denota una coloración amarillenta de los tejidos la orina. La oxidación del urobilinógeno da urobilina, que le
corporales, más notable en la piel y en la esclerótica de los da a la orina su coloración amarilla. En las heces, el
ojos. Esta condición es causada por una acumulación de metabolismo del urobilinógeno da estercobilina, que
bilirrubina en el fluido extracelular, ya sea libre o conjugada. contribuye al color de las hedes. En la ictericia obstructiva, la
La bilirrubina es un pigmento verde amarillento, que es el bilirrubina no llega al intestino para ser convertida en
principal producto de degradación del grupo Hem, la porción urobilinógeno, y, por lo tanto, no hay urobilinógeno en la
que une hierro de la hemoglobina. Del 65 al 80% de la sangre para ser excretado por los riñones, entonces los tests
producción de bilirrubina viene del metabolismo de la para urobilinógeno en orina son negativos en la ictericia
hemoglobina de glóbulos rojos viejos. Gracias a la ávida obstructiva. Ya que no hay estercobilina ni otros pigmentos
extracción y conjugación de la bilirrubina por el hígado, su biliares en las heces en la ictericia obstructiva, éstas
concentración normal plasmática es de ~0,5 mg/dL o menos, adquieren una coloración de arcilla, fenómeno conocido
que es mayoritariamente de la variedad libre. La piel u ojos como acolia.
empiezan a aparecer ictéricos cuando los niveles de
bilirrubina aumentan a 1,5 – 3 mg/dL.
La hemoglobina liberada a la circulación es fagocitada por los
macrófagos en todo el cuerpo siendo dividida en globina y
hem. El clivaje del anillo hem libera hierro libre, que viaja en la
sangre unido a transferrina, y una cadena de 4 núcleos
pirrólicos llamada biliverdina, que la célula reduce
rápidamente a bilirrubina libre. Esta forma de bilirrubina es
llamada también bilirrubina no conjugada. Después de entrar
a la circulación, la bilirrubina no conjugada se une
reversiblemente a albúmina, y viaja al hígado, que la remueve
ávidamente del plasma. El hepatocito esterifica la bilirrubina,
que es muy insoluble, con ácido gluconórico para formar sus
derivadas mono- y biconjugadas. La bilirrubina conjugada es
más soluble y por tanto más excretable por la bilis, pero no
puede ser absorbida por el epitelio biliar ni intestinal.
La ictericia ocurre por distintas circunstancias. Destrucción
aumentada de glóbulos rojos (hemólisis) puede ocurrir junto
a la rápida liberación de bilirrubina libre hacia la circulación.
Hiperbilirrubinemia no conjugada ocurre comúnmente en
neonatos, no sólo por la producción aumentada de hem, sino
también por la inmadurez de sus vías hepáticas para
gluconoridación. La obstrucción de los ductos biliares o el
daño hepático también puede dar ictericia. En esta situación,
la bilirrubina conjugada producida por el hígado no puede ser
secretada por la bilis, así que se devuelve hacia la circulación
sistémica. La mayoría de la bilirrubina en el plasma es
conjugada, de la cual sólo un poco puede ser excretada por
los riñones, no así la bilirrubina libre, que al ser poco soluble
se encuentra en su mayoría unida a albúmina, y no es
excretada por los riñones, ya que estos no filtran proteínas.
Entonces, en la ictericia obstructiva, la bilirrubina conjugada
le imparte un color amarillo oscuro a la orina. La medición de
la bilirrubina libre y conjugada en el plasma sirve como test
sensitivo para detectar enfermedad hepática.
En condiciones normales, aproximadamente la mitad de la
bilirrubina que llega al lumen intestinal es metabolizada por
bacterias a urobilinógeno, que es incoloro. La mucosa
intestinal reabsorbe un ~20% de este compuesto soluble a la
circulación portal, y el hígado extrae la mayoría de este y lo
re-excreta al tracto GI. Los riñones excretan una pequeña
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COLESTASIS cuales se agrupan los cristales de colesterol. El crecimiento de
Se refiere a la supresión de la secreción biliar. Los los cristales puede resultar en la formación de cálculos
constituyentes de la bilis, entonces, pueden ser retenidos biliares. Un exceso de colesterol biliar en relación a la
dentro del hepatocito y regurgitados a la circulación cantidad de fosfolípidos y ácidos biliares puede resultar de
sistémica. La colestasis causa 3 efectos negativos principales: una hipersecreción de colesterol, secreción inadecuada de
ácidos biliares o ambas. La colelitiasis podría ser promovida
1. La regurgitación de los componentes de la bilis por otros factores, como la mucina de la vesícula biliar y otras
(como los ácidos biliares y la bilirrubina) causa glicoproteínas no mucosas, así como la estasis de la bilis en la
ictericia y prurito (picazón). vesícula biliar.
2. Causa un daño a nivel de los hepatocitos, lo que se
evidencia por la salida de las enzimas propias del CONTROL DE LA SÍNTESIS DEL COLESTEROL
hepatocito al plasma (como la fosfatasa alcalina). La HMG-CoA reductasa es la enzima limitante de velocidad en
3. Se perjudica la digestión y absorción de lípidos por la biosíntesis del colesterol. Es intrínseca del RE. En este, se
la no llegada de los ácidos biliares al duodeno. encuentra anclado a un dominio de 339 aminoácidos que se
requiere para su funcionamiento. A término corto, niveles
Muchas enfermedades hepáticas agudas y crónicas producen bajos de ATP intracelular llevan a la fosforilación de la HMG-
colestasis al obstruir mecánicamente los conductos biliares CoA reductasa, lo que reduce su actividad, presumiblemente
extrahepáticos o parando el flujo biliar a nivel de los preservando las reservas energéticas de la célula.
hepatocitos o conductos biliares intrahepáticos. Los
mecanismos que constituyen la base de las formas Más importante que la regulación a corto plazo de la HMG-
obstructiva y funcional de colestasis no han sido definidos CoA reductasa es el control a largo plazo de su cantidad, que
completamente. Modelos experimentales de colestasis han puede aumentar hasta 200 veces. La cantidad aumenta
producido múltiples anormalidades: después de que las células se quedan sin mevalonato, o
cuando aumenta la demanda por derivados del mevalonato.
1. Composición y fluidez alterada de la membrana La actividad de la enzima se ve upregulada por una
plasmática. combinación de un aumento de la transcripción génica,
2. Inhibición de proteínas de membrana, incluyendo la aumento de la traducción de mRNA y una estabilidad
bomba Na-K. aumentada de la enzima. Estos cambios son reversados por la
3. Expresión génica reducida de genes codificadores adición de colesterol o mevalonato a las células.
para transportadores de ácidos biliares y otros
aniones orgánicos. Las secuencias de regulación génica que controlan la
4. Permeabilidad aumentada de la vía paracelular, con expresión de la HMG-CoA reductasa, así como de la LDL y
difusión hacia atrás de los solutos biliares al plasma. HMG-CoA sintasa, se encuentran en la región 5’ upstream,
5. Función alterada de los microfilamentos, con cont- donde se unen proteínas trans-activadoras. Elementos de
racciones disminuidas de los canalículos biliares. regulación de esteroles, como el SRE-1 se encuentran aquí; a
6. Pérdida de la distribución polarizada de algunas los cuales se unen las SREBPs (proteínas de unión a SREs),
proteínas plasmáticas. que controlan a los genes involucrados en la síntesis y
absorción mediada por receptor de colesterol y ácidos
Condiciones colestáticas, como la obstrucción de los grasos.
conductos biliares, aumentan marcadamente la expresión
basolateral de MRP3 –que normalmente se expresa muy
poco. Esta inducción de MRP3 permite la salida de ácidos
biliares y otros aniones colefílicos desde el hepatocito hacia la
sangre sinusoidal.
CÁLCULOS BILIARES
La mayoría de los cálculos biliares (~80%) son sólo colesterol.
Así, la colelitiasis puede definirse como un trastorno de la
secreción biliar y la eliminación del colesterol. Cuando se
secreta colesterol y fosfolípidos a la bilis, estos forman
vesículas de 2 capas unilaminares. Estas se incorporan a
micelas mixtas que se forman gracias a las propiedades
anfipáticas de los ácidos biliares. La micelación permite que el
colesterol permanezca en solución en su pasaje a través del
árbol biliar. Si la concentración de ácidos biliares no es
suficiente para mantener a todo el colesterol como micelas
mixtas, el exceso de colesterol se va quedando atrás como
vesículas en fase acuosa. Estas vesículas son algo inestables, y
propensas a formar grandes vesículas multilaminares, en las
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