SlideShare una empresa de Scribd logo
1 de 14
Descargar para leer sin conexión
Sebastián Lavanderos B.                                                                       2do. Medicina UDP




                                 PÁNCREAS EXOCRINO Y GLÁNDULAS SALIVALES
VISIÓN GENERAL DE LA F ISIOLOGÍA DE LAS                        manera, la secreción exocrina final representa el
                                                               producto combinado de dos poblaciones celulares
GLÁNDULAS EXOCRINAS
                                                               distintas, la célula acinar y la del conducto.
EL PÁNCREAS Y LAS GLÁNDULAS SALIVALES PRINCIPALES
SON GLÁNDULAS COMPUESTAS EXOCRINAS                             Además de los conductos y acinos, las glándulas
El páncreas exocrino y las glándulas salivales                 exocrinas están ricamente inervadas e irrigadas.
principales son glándulas exocrinas compuestas –               Fibras postgangliónicas simpáticas y parasimpáticas
órganos secretores especializados que tienen un                contribuyen a la inervación autónoma que regula la
sistema de conductos ramificado a través del cual              secreción a través de la liberación de NTs
liberan sus productos de secreción. La función                 colinérgicos, adrenérgicos y peptídicos, que se unen
principal de estas glándulas exocrinas es ayudar en la         a receptores en las células acinares y del conducto.
digestión de la comida. La saliva producida por las            Vías centrales y reflejos participan en la regulación
glándulas salivales lubrica la comida ingerida e inician       neural de la secreción exocrina. Los nervios
la digestión del almidón. El jugo pancreático, rico en         autónomos también llevan fibras del dolor aferentes
HCO3- y enzimas digestivas neutraliza los contenidos           que son activadas por la inflamación glandular y
ácidos gástricos que entran al intestino delgado, y            trauma. La vasculatura no solo lleva oxígeno y
completa la digestión intraluminal de los                      nutrientes, sino también lleva hormonas que regulan
carbohidratos, proteínas y grasas ingeridas. Cada una          la secreción.
de estas glándulas está bajo control neural y humoral
que genera una respuesta secretora coordinada                  LAS CÉLULAS ACINARES SON CÉLULAS ESPECIALIZADAS
cuando nos alimentamos.                                        QUE SINTETIZAN PROTEÍNAS
                                                               Las células acinares, como las del páncreas y
Morfológicamente, el páncreas y las glándulas                  glándulas salivares, son células epiteliales polarizadas
salivales se dividen en lóbulos, cada uno de los cuales        que se especializan en la producción y exportación de
es una división del parénquima drenado por un                  grandes cantidades de proteínas. Entonces, tiene un
conducto intralobular singular. Grupos de lóbulos              retículo endoplasmático (RE) muy extenso. Sin
separados por tejido conectivo son drenados por                embargo, su característica más significativa es la
conductos interlobulares más grandes, que vacían               abundancia de gránulos de secreción electrodensos
hacia un conducto principal, que conecta la glándula           en el polo apical de la célula. Estos son pools de
entera con el lumen del tracto GI.                             almacenamiento de las proteínas de secreción, listos
                                                               para liberar sus contenidos después de la
Dentro de los lóbulos están las estructuras
                                                               estimulación     de     la    célula     por    agentes
funcionales microscópicas de la glándula. Cada
                                                               neurohumorales. Los gránulos de secreción de las
unidad secretora está compuesta de un acino y un
                                                               células acinares pancreáticas contienen una mezcla
pequeño conducto intercalar. El acino es una
                                                               de cimógenos y enzimas requeridos para la digestión.
agrupación de 15 a 100 células acinares que sintetizan
                                                               Los gránulos secretores de las células acinares
y secretan proteínas al lumen de la estructura
                                                               salivales tienen α-amilasa (en la parótida) o mucinas
epitelial. En el páncreas, estas secretan ~20
                                                               (en las sublinguales). Los gránulos secretores en el
cimógenos (precursores enzimáticos inactivos) y
                                                               páncreas se ven uniformes, mientras que en las
enzimas distintas. En las glándulas salivales, los
                                                               glándulas salivales tienen condensaciones focales
productos proteicos principales de las células
                                                               conocidas como esférulas.
acinares son la α-amilasa, mucinas y proteínas ricas en
prolina. Las células acinares tanto del páncreas y             La exocitosis, proceso mediante el cual los gránulos
glándulas salivales secretan un fluido parecido al             secretores liberan sus contenidos, es una serie
plasma que acompaña a las proteínas secretoras. La             compleja de eventos que involucran el movimiento
secreción acinar completa final se conoce como                 de los gránulos a la membrana apical, fusión de los
secreción primaria.                                            gránulos con la membrana, y liberación de sus
                                                               contenidos al lumen acinar. La secreción es gatillada
Cada lumen acinar está conectado con el final
                                                               por hormonas o actividad neural. Al inicio de esta, el
proximal de un conducto intercalado. A distal, estos
                                                               área de la membrana plasmática apical aumenta unas
se van uniendo para formar conductos cada vez más
                                                               30 veces. Después, la activación de una vía endocítica
grandes que al final forman el conducto intralobular
                                                               lleva a la recuperación de las membranas de los
que drena al lóbulo completo. Estos ductos proveen
                                                               gránulos secretores para reciclarlas, lo que hace que
la vía de salida para la secreción primaria, pero esta
                                                               el área de la membrana apical disminuya y vuelva a su
es modificada por las células epiteliales que limitan
                                                               valor normal. Entonces, durante el estado
los conductos, que cambian la composición de fluidos
                                                               estacionario de la secreción, las membranas de
y electrolitos de la secreción primaria. De esta

                                                           1
Sebastián Lavanderos B.                                                                       2do. Medicina UDP




gránulos secretores son simultáneamente llevadas y             Estas células exhiben una heterogeneidad
sacadas de la membrana apical.                                 morfológica considerable a lo largo del árbol ductal.
                                                               En la unión entre las células ductales y las acinares en
El citoesqueleto de la célula acinar es importante             el páncreas se encuentran pequeñas células
para regular la exocitosis. La actina tiene que ver con        epiteliales cuboidales, las células centroacinares.
la llegada de los gránulos secretores a la región apical       Estas expresan altos niveles de anhidridasa carbónica
de la célula, y además una barrera de actina le impide         y tienen un rol en la secreción de HCO3-. Las células
unirse a la membrana plasmática. Bajo estimulación             epiteliales de la parte más proximal del conducto
se desarma y permite la exocitosis. La fusión de los           (intercaladas) son escamosas o cuboidales bajas,
gránulos con la membrana probablemente requiere                tienen muchas mitocondrias y tienden a carecer de
además la interacción de proteínas en las membranas            vesículas citoplasmáticas. Esto sugiere que su función
plasmáticas del gránulo y la apical, además de                 principal es el transporte de fluidos y electrolitos.
factores citosólicos.                                          Hacia distal, las células se vuelven más cuboidales y
                                                               columnares, y contienen más vesículas citoplásmicas
LAS CÉLULAS DE LOS CONDUCTOS SON CÉLULAS                       y gránulos, lo que nos sugiere que estas células son
EPITELIALES ESPECIALIZADAS EN EL TRANSPORTE DE                 capaces de transportar fluidos y electrolitos y
FLUIDOS Y ELECTROLITOS                                         además secretar proteínas. Estudios funcionales
Las células de los conductos pancreáticos y salivales          indican que los tipos de solutos y proteínas
son células epiteliales polarizadas especializadas en el       transportadas dentro de las células ductales difieren
transporte de electrolitos a través de distintos               dependiendo de la localización de la célula en el árbol
dominios apicales y basolaterales. Éstas contienen             ductal.
transportadores específicos y muchas mitocondrias
para proveer la energía necesaria para el transporte           El transporte de iones en las células ductales es
activo. La maquinaria sintética de las células de los          regulado por estímulos neurohumorales que actúan
conductos son en general mucho menos desarrollada              por receptores en la membrana basolateral. El
que la de las células acinares.                                movimiento de electrolitos puede aumentar por la
                                                               activación de proteínas transportadoras específicas o

                                                           2
Sebastián Lavanderos B.                                                                     2do. Medicina UDP




vía aumento del número de transportadores en la               bifásica podría reflejar la presencia de receptores de
membrana plasmática.                                          alta y baja afinidad y se relaciona con la patogénesis
                                                              de la pancreatitis aguda.
LAS CÉLULAS CALICIFORMES PRODUCEN MUCINA EN LAS
GLÁNDULAS EXOCRINAS                                           LA SECRECIÓN REGULADA DE PROTEÍNAS POR LAS
Además de las células acinares y ductales, las                CÉLULAS ACINARES PANCREÁTICAS ES MEDIADA A TRAVÉS
glándulas exocrinas contienen un número variable de           DE LA COLECISTOQUININA Y RECEPTORES MUSCARÍNICOS
células caliciformes, que secretan glicoproteínas de          Aunque se han encontrado al menos 12 receptores
alto peso molecular conocidas como mucinas.                   distintos en la membrana de la célula acinar
Cuando se hidratan, estas forman moco. El moco                pancreática, los más importantes en la regulación de
tiene varias funciones, entre las cuales destacan la          la secreción de proteínas son los receptores de CCK y
lubricación, hidratación y la protección mecánica de          los muscarínicos de ACh. Estos dos son muy similares.
células epiteliales de superficie. También tienen un          Ambos están unidos a proteína Gαq, y usan la vía de
rol inmune, al unirse a patógenos e interactuando             transducción de señal de PLC/Ca+2, y ambos
con células inmunes competentes. Esto ayuda a                 aumentan la secreción de enzimas en la célula acinar.
prevenir infecciones. En el páncreas, las células
caliciformes secretoras de mucina se encuentran               Existen 2 receptores de CCK muy ligados entre sí, que
entre las células epiteliales que limitan los conductos       se distinguen por su estructura, afinidad a ligandos y
grandes y distales. Estas pueden llegar a ser el 25% de       distribución en tejidos. Ambos son activados por CCK
las células epiteliales del conducto pancreático              o gastrina, pero a distinta afinidad. El receptor CCKA
principal en algunas especies En las glándulas                tiene mayor afinidad por la CCK que por la gastrina, y
salivales, estas se ven en los conductos grandes              el CCKB tiene más menos la misma afinidad por las 2.
distales, aunque en menos cantidad que en el
páncreas. Sin embargo, en las glándulas salivales, la         Los receptores de CCK pueden existir en estados de
mucina es secretada también por las células acinares.         alta y baja afinidad. Bajas concentraciones de CCK
                                                              (picomolar) activan las formas de alta afinidad de los
LA CÉLULA ACINAR DEL PÁNCREAS                                 receptores de CCK y estimulan la secreción.
                                                              Concentraciones suprafisiológicas (10 a 100 veces
LA CÉLULA ACUNAR SECRETA PROTEÍNAS DIGESTIVAS EN              mayores) de CCK activan las formas de baja afinidad
RESPUESTA A LA ESTIMULACIÓN                                   del receptor e inhiben la secreción. Estos distintos
La amilasa es secretada en su forma completamente             estados de afinidad usan patrones de señalización
activa, por lo que se usa como marcador de secreción          distintos. Es probable que en condiciones fisiológicas
de las células acinares pancreáticas cuando se estudia        sólo los estados de alta afinidad de los receptores de
su secreción a nivel celular.                                 CCK o muscarínicos se encuentren activados. La
                                                              estimulación de los estados de baja afinidad por
Cuando las células acinares se encuentran sin                 concentraciones suprafisiológicas de CCK o ACh no
estimulación, secretan bajos niveles de proteínas             sólo inhibe la secreción enzimática sino también
digestivas a través de una vía de secreción                   podría dañar a la célula acinar (Pancreatitis Aguda).
constitutiva. Las células acinares estimuladas por
agentes neurohumorales secretan proteínas a través            El receptor muscarínico de la célula acinar es
de una vía regulada. La secreción regulada de los             probablemente del tipo M3. Se localiza en la
acinos y lóbulos in vitro se detecta a los 5 minutos de       membrana basolateral de la célula. También se
estimulación y es dependiente de energía. Durante             encuentran muchos otros receptores en la célula
un periodo de estimulación de 30 a 60 minutos las             acinar, como para GRP, SS y VIP, CGRP, insulina y
células acinares secretan de 5 a 10 veces más amilasa         secretina. Aunque podrían tener un papel en la
que vía liberación constitutiva. Sin embargo, secretan        regulación de la secreción, sus roles no han sido
sólo de un 10 a 20% de sus reservas en gránulos.              identificados con claridad.
Aumentan la síntesis proteica para llenarlas luego.
                                                              La activación de receptores que estimulan vías de
La célula acinar tiene 2 patrones de secreción                transducción de señal distintas podría llevar a una
regulada: monofásica y bifásica. Un agonista que              respuesta secretora estimulada. La estimulación
genere una relación dosis-respuesta monofásica                simultánea del receptor CCK de alta afinidad (que
(como el GRP) causa una secreción que alcanza un              actúa vía [Ca+2]i) y del receptor VIP (que actúa vía
nivel máximo que no baja con concentraciones más              cAMP) genera un efecto cooperativo en la secreción.
altas del agente. Al revés, un secretagogo que genere         De manera alternativa, las células acinares
una relación dosis-respuesta bifásica (como la CCK y          previamente estimuladas podrían entrar a un periodo
el carbacol) hace que la secreción alcance un nivel           refractario temporal debido a la estimulación
máximo que disminuye subsecuentemente con                     subsecuente, fenómeno que se conoce como
concentraciones más altas del agente. Esta respuesta          desensibilización.

                                                          3
Sebastián Lavanderos B.                                                                       2do. Medicina UDP




EL CA+2 ES EL SEGUNDO MENSAJERO PRINCIPAL PARA LA              La estimulación de los receptores de CCK y
SECRECIÓN DE PROTEÍNAS POR LAS CÉLULAS ACINARES                muscarínicos en las células acinares llevan a la
PANCREÁTICAS                                                   generación de señales similares de Ca+2 y la activación
                                                               de proteína quinasas dependientes de calmodulina y
CA+2                                                           miembros de la familia de PKCs. La activación de los
En estado de descanso, la [Ca+2]i oscila lentamente.           receptores de secretina o VIP hacen que aumente la
En presencia de concentraciones máximas                        [cAMP]i y por tanto activan a la PKA. Estos segundos
estimulatorias de CCK o ACh, la frecuencia de las              mensajeros       probablemente    activan     proteína
oscilaciones aumenta, pero se notan pequeños                   fosfatasas, así como otras quinasas que no salen en la
cambios en su amplitud. Se requiere este aumento en            figura a continuación. Los blancos de las quinasas y
la frecuencia de las oscilaciones de la [Ca+2]i para que       fosfatasas activadas en la célula pancreática acinar
se secreten proteínas. Concentraciones supra-                  son desconocidos. Algunos regulan la secreción,
máximas (hiperestimulantes) de CCK o ACh generan               otros median la síntesis proteica, crecimiento,
un gran spike (espiga) súbito de [Ca+2]i y eliminan las        transformación y muerte celular.
oscilaciones adicionales. Este spike es el que se asocia
a la inhibición de la secreción que parece ser mediada
por la ruptura de los componentes citoesqueléticos
que se requieren para la secreción.




                                                               ADEMÁS DE LAS PROTEÍNAS, LA CÉLULA PANCREÁTICA
                                                               TAMBIÉN SECRETA UN FLUIDO SIMILAR AL PLASMA
                                                               Además de las proteínas, las células acinares
CGMP
                                                               pancreáticas secretan un fluido isotónico similar al
La estimulación fisiológica de la célula acinar por CCK        plasma, rico en NaCl, que hidrata el material denso
o ACh genera un aumento rápido y prominente en los             rico en proteínas que secretan las células acinares. El
niveles de [cGMP]i. Este aumento se ha asociado al             proceso fundamental de transporte para esto es la
metabolismo del NO. La inhibición de la NO sintasa             secreción de Cl- por la membrana apical. Para que
bloquea el aumento en la [cGMP]i después de la                 ocurra el movimiento transcelular (del plasma al
estimulación por secretagogos. Hay evidencia que               lumen) de Cl-. Este se debe mover hacia la célula
sugiere que el cGMP tiene que ver con la regulación            atravesando la membrana basolateral. Esto ocurre
de la entrada de Ca+2 y su almacenamiento en la                por un cotransportador Na/K/Cl. La bomba Na-K
célula acinar.                                                 genera el gradiente de Na+ que energiza el
                                                               cotransportador Na/K/Cl. El K+ que entra a través de
CAMP
                                                               la bomba Na-K y del cotransportador Na/K/Cl sale a
La secretina, VIP y CCK aumentan la producción de
                                                               través de canales de K+, que hay en la membrana
cAMP y por tanto activan a la PKA en las células
                                                               basolateral. Entonces, necesitamos la bomba, el
acinares pancreáticas. Bajas concentraciones de CCK
                                                               cotransportador y los canales para sostener la
causan estimulaciones transitorias de la PKA,
                                                               absorción basolateral de Cl- a la célula acinar.
mientras que concentraciones suprafisiológicas de
CCK causan un aumento en la [cAMP]i mucho más                  El aumento en la [Cl-]i producido por la absorción
prominente y prolongado que hace que aumente                   basolateral de este ion conduce la secreción de Cl-
más la PKA. La ACh, sin embargo, tiene un efecto               bajo su gradiente electroquímico a través de canales
muy pequeño (si es que tiene) en la vía de                     en la membrana apical. A medida que el voltaje
señalización del cAMP.                                         transepitelial se va haciendo más negativo en el
                                                               lumen, el Na+ se mueve a través de la vía paracelular
EFECTORES                                                      selectiva para cationes (i.e. tight junctions) para
Los efectores más importantes de los segundos                  unirse al Cl- que ha sido secretado hacia el lumen.
mensajeros intracelulares son las proteína quinasas.           También se mueve agua por esta vía paracelular,
                                                           4
Sebastián Lavanderos B.       2do. Medicina UDP




                          5
Sebastián Lavanderos B.                                                                       2do. Medicina UDP




además de las AQP en las membranas tanto                       intercambiador Na-H y (3) la bomba de H+. La célula
basolateral como apical. De esta manera, el efecto             del conducto pancreático secreta un ~75% del total de
neto de estos procesos de transporte acinar es la              secreción de fluido pancreática.
producción de un fluido isotónico rico en NaCl que es
el ~25% de la secreción total de fluido pancreático.           LA SECRETINA (A TRAVÉS DE CAMP) Y ACH (A TRAVÉS
                                                                    +2                                 -
                                                               DE CA ) ESTIMULAN LA SECRECIÓN DE HCO3 POR EL
De la misma manera que la secreción de proteína por            CONDUCTO PANCREÁTICO
las células acinares, la secreción de fluido y                 Cuando son estimularas, las células epiteliales del
electrolitos es estimulada por secretagogos que                conducto pancreático secretan una solución
aumentan la [Ca+2]i.                                           isotónica de NaHCO3. Estas células tienen receptores
                                                               para secretina, ACh, GRP (que estimulan la secreción
LA CÉLULA DEL CONDUCTO PANCREÁTICO                             de HCO3-) y sustancia P (que la inhibe). Hay evidencia
LA CÉLULA DEL CONDUCTO PANCREÁTICO SECRETA                     de actividad moduladora de la CCK sobre la
                                                               secreción, pero no se han identificado receptores.
NAHCO3 ISOTÓNICO
La función fisiológica principal de las células del
                                                               La secretina es el regulador humoral más importante
conducto pancreático es secretar un fluido rico en
                                                               de la secreción ductal de HCO3-. La activación de su
HCO3- que alcaliniza e hidrata las secreciones
                                                               receptor estimula a la adenil ciclasa, lo que aumenta
primarias ricas en proteína de la célula acinar. En paso
                                                               la [cAMP]i, que activa la PKA. Se ha observado que
apical de la secreción transepitelial de HCO3- es
                                                               bajas concentraciones de secretina que no aumentan
mediado en parte por un intercambiador Cl-HCO3,
                                                               mediblemente la [cAMP]i pueden estimular la
que manda HCO3- intracelular al lumen del conducto.
                                                               secreción de HCO3-. Esto sugiere que la respuesta a
Debe haber Cl- en el lumen para que este transporte
                                                               secretina podría ser mediada por (1) pequeños
pueda ocurrir. Aunque hay un poco de Cl- en las
                                                               aumentos imposibles de medir en el cAMP total en la
secreciones primarias de la célula acinar, canales
                                                               célula, (2) aumentos de cAMP localizados en
aniónicos en la membrana apical de la célula del
                                                               pequeños compartimentos intracelulares, o (3)
conducto proveen el Cl- adicional para el lumen en un
                                                               activación de vías de segundos mensajeros
proceso llamado reciclaje de Cl-. El más importante de
                                                               alternativas. La secretina actúa estimulando el canal
estos es el CFTR (Transregulador de la conductancia
                                                               de Cl- CFTR apical y el cotransportador basolateral
de membrana de Fibrosis Quística), un canal de Cl-
                                                               Na/HCO3, sin afectar al intercambiador Na-H.
activado por cAMP presente en las membranas
apicales de las células de los conductos pancreáticos.         La secreción de HCO3- también es regulada por el
Los canales apicales de Cl- también pueden servir              sistema parasimpático, a través de ACh, que aumenta
directamente como conductos para el movimiento de              la [Ca+2]i y activa proteína quinasas dependientes de
HCO3- desde la célula ductal hacia el lumen.                   Ca+2 (como la PKC y quinasas dependientes de
                                                               calmodulina) en la célula del conducto pancreático.
El HCO3- intracelular que sale de la célula del
                                                               La ACh es inhibida por atropina, lo que nos sugiere
conducto a través de la membrana apical viene de 2
                                                               que este NT está actuando a través de receptores
vías. La primera es la absorción directa de HCO3- a
                                                               muscarínicos en la célula del conducto pancreático.
través de un cotransportador electrogénico Na/HCO3
                                                               Aunque la secreción ductular también es estimulada
(NBCe1). El segundo mecanismo es la generación
                                                               por GRP, no se sabe cómo, pero se sabe que no es
intracelular de HCO3- a partir de CO2 y OH-, catalizado
                                                               por [Ca+2]i ni [cAMP]i.
por la anhidridasa carbónica. El OH- de esta reacción
viene junto a H+ del H2O. De esta manera, se acumula           En ratas, la secreción ductular basal y estimulada de
H+ que debe ser sacado de la célula por la membrana            HCO3- es inhibida por sustancia P. El segundo
basolateral. Esto ocurre por intercambio Na-H o una            mensajero que media esto es desconocido, y logra
bomba de H+ ATP-dependiente. Las células de los                inhibir la secreción sin importar qué secretagogo la
conductos pancreáticos tienen vesículas ácidas                 estimule, por lo que se piensa que probablemente
intracelulares (que presumiblemente contienen                  actúa distal al sitio donde se generan los segundos
bombas vacuolares de H+) que se movilizan a la                 mensajeros,      por      ejemplo    inhibiendo     el
membrana basolateral después de la estimulación                intercambiador Cl-HCO3.
por secretina, que es un potente secretagogo. De
hecho, las bombas de H+ se encuentran en su mayor              LOS CANALES DE CLORURO APICALES DE MEMBRANA SON
actividad     en   condiciones      de     estimulación        SITIOS IMPORTANTES DE REGULACIÓN NEUROHUMORAL
neurohumoral.      Entonces,      3    transportadores         Se han identificado como proteínas efectoras de las
basolaterales proveen directa o indirectamente el              quinasas y fosfatasas activadas por los mecanismos
HCO3- intracelular que las células de los conductos            neurohumorales que regulan a las células del
pancreáticos requieren para secreción: (1) el                  conducto pancreático a los canales apicales de Cl-, los
cotransportador electrogénico Na/HCO3, (2) el                  canales basolaterales de K+ y el cotransportador
                                                           6
Sebastián Lavanderos B.                                                                     2do. Medicina UDP




Na/HCO3. El canal CFTR tiene dominios de unión de             La GP2 es una proteína que ha sido implicada en la
nucleótidos que controlan su apertura y cierre,               regulación de la endocitosis. Bajo ciertas
además de un dominio regulatorio con múltiples                circunstancias puede formar agregados proteicos en
sitios de fosforilación para la PKA y PKC. Los agentes        el jugo pancreático junto a la litostatina, que pueden
neurohumorales que controlan la secreción de                  obstruir el lumen de los acinos en pacientes con
fluidos y electrolitos por las células del conducto           fibrosis quística y pancreatitis crónica.
pancreático actúan aquí. De esta manera, el canal
CFTR de Cl- es regulado por ATP vía 2 mecanismos:             La proteína asociada a la pancreatitis es una proteína
interacción con los dominios de unión a nucleótidos y         que está presente en bajas concentraciones en
fosforilación de proteínas.                                   estado normal, sin embargo, sus niveles aumentan
                                                              cientos de veces en las fases tempranas de un daño
En células del conducto pancreático de ratas, los             pancreático. Esta proteína es un agente
canales sensibles a Ca+2 de K+ basolaterales parecen          bacteriostático que podría ayudar a prevenir la
ser los blancos de la estimulación neurohumoral.              infección pancreática en el combate de la
Cosas que activen la vía del cAMP estimulan la                pancreatitis.
fosforilación por PKA, promoviendo la respuesta de
estos canales al [Ca+2]i y aumentando su probabilidad         El jugo pancreático es rico también en Ca+2 y HCO3-.
de estar abiertos.                                            Las concentraciones de calcio están en el rango de
                                                              los milimolares, y podrían ser necesarias para inducir
LAS CÉLULAS DEL CONDUCTO PANCREÁTICO TAMBIÉN                  la agregación de proteínas secretoras y dirigirlas
PUEDEN SECRETAR GLICOPROTEÍNAS                                hacia la vía secretora. El bicarbonato secretado por
Aunque la función principal de las células del                las células del conducto pancreático neutraliza las
conducto pancreático es secretar HCO3- y agua, estas          secreciones ácidas gástricas que entran al duodeno y
células pueden también sintetizar y secretar varias           le permite a las enzimas digestivas funcionar
glicoproteínas de alto peso molecular, que no se              apropiadamente. También facilita la solubilización
acumulan en gránulos de secreción, sino que más               micelar de lípidos y el funcionamiento de las células
bien parece que se están continuamente sintetizando           mucosales. El [HCO3-] en el jugo pancreático aumenta
y secretando de pequeñas vesículas citoplásmicas. La          con la tasa de secreción de este. A medida que la
secretina aumenta la secreción de glicoproteínas, a           glándula es estimulada y el flujo aumenta, el
través de la estimulación de su síntesis y no de su           intercambio de Cl- por HCO3- en el jugo pancreático a
transporte o exocitosis per sé. Estas proteínas               través de la membrana apical de las células ductales
podrían proteger en contra del daño a las células             produce un producto de secreción que es más
mucosales inducido por proteasas.                             alcalino (pH ~8,1) y tiene menos [Cl-]. Las
                                                              concentraciones de Na+ o K+, sin embargo, no son
COMPOSICIÓN , FUNCIÓN Y CONTROL DE LA                         alteradas significativamente por cambios en el flujo.
SECRECIÓN PANCREÁTICA
EL JUGO PANCREÁTICO ES UNA SECRECIÓN ALCALINA
RICA EN PROTEÍNAS
Los humanos producen ~1,5 L/día de fluido
pancreático. El páncreas tiene las tasas de síntesis y
secreción de proteínas más altas del cuerpo. Cada
día, el páncreas manda de 15 a 100 g de proteínas
hacia el intestino delgado. El nivel de secreción
pancreática se determina por un balance entre
estimulación e inhibición de la secreción.

El páncreas humano secreta más de 20 proteínas, que
en su mayoría son cimógenos (precursores de
enzimas digestivas) o enzimas digestivas activas. Las
proteínas secretadas responsables de la digestión se
pueden clasificar de acurdo a sus sustratos en:
proteasas, que hidrolizan proteínas, amilasas, que
digieren carbohidratos, lipasas y fosfolipasas, que           EN EL ESTADO DE AYUNO, LOS NIVELES DE ENZIMAS
rompen lípidos y nucleasas que digieren ácidos                PANCREÁTICAS SECRETADAS OSCILAN EN NIVELES BAJOS
nucleicos. La función de otras proteínas (como la             La secreción pancreática es regulada en los estados
GP2, litostatina y proteína asociada a la pancreatitis)       de ayuno y de alimentación. En condiciones basales,
no han sido bien definidas aún.                               el páncreas libera niveles bajos de enzimas
                                                              pancreáticas. Sin embargo, al comer, la secreción
                                                          7
Sebastián Lavanderos B.                                                                       2do. Medicina UDP




pancreática aumenta secuencialmente de 5 a 20                  factor de liberación de CCK disponible para dirigir la
veces los niveles basales. Los sistemas que regulan la         liberación de CCK y por tanto secreción pancreática.
secreción parecen ser redundantes.
                                                               La CCK actúa en la célula acinar por vías directas e
Como otros órganos del tracto GI superior, el                  indirectas. Estimula directamente la secreción
páncreas tiene una tasa de secreción basal (en                 enzimática vía un receptor CCKA en la célula acinar y
reposo), aun cuando no se está comiendo o                      podría estimular indirectamente la secreción
digiriendo algo. Durante este periodo interdigestivo           enzimática      activando    el   sistema    nervioso
(ayuno), las secreciones pancreáticas varían                   parasimpático. La estimulación vagal lleva la
cíclicamente, lo que corresponde a cambios cíclicos            secreción pancreática a niveles cercanos al máximo.
en la motilidad del intestino delgado. La secreción            La atropina reduce la secreción de enzimas y HCO 3-
pancreática es mínima en la fase I de motilidad                durante la fase intestinal de una comida, y también
intestinal en fase quieta, en la fase II la motilidad          inhibe la secreción en respuesta a estimulación por
duodenal aumenta, y la secreción pancreática                   niveles fisiológicos de CCK exógeno. Esto sugiere que
también. Durante el periodo interdigestivo, la                 la CCK de alguna manera estimula la vía
secreción enzimática es máxima cuando la motilidad             parasimpática, que, a su vez, estimula los receptores
intestinal (MMCs) es máxima. Sin embargo, esta tasa            muscarínicos en la célula acinar.
de secreción interdigestiva es sólo un 10 a 20% de la
estimulada por comidas. Las fases peak de la                   Como la CCK, el GRP también podría ser un regulador
actividad motora intestinal y secretora pancreática            fisiológico de la secreción de enzimas pancreáticas.
son seguidas de un periodo de disminución (fase IV).           La estimulación con GRP induce la secreción
Las tasas de secreción de fluidos y electrolitos durante       enzimática. El GRP parece venir de las terminaciones
la fase interdigestiva son usualmente menos de un 5%           nerviosas vagales.
que los niveles máximos.
                                                               La secretina es el estimulador humoral más potente
El patrón cíclico de la secreción interdigestiva               de la secreción de fluidos y HCO3- por el páncreas. Es
pancreática es mediada por mecanismos intrínsecos y            liberada desde células neuroendocrinas tipo S en la
extrínsecos. El mecanismo predominante de                      mucosa del intestino delgado en respuesta a la
regulación pancreática es vía el sistema                       acidificación duodenal (pH < 4,5) y en una extensión
parasimpático. La CCK y las vías adrenérgicas                  menor a los ácidos biliares y lípidos. La secretina
también tienen un rol. La CCK parece estimular la              actúa junto a CCK, ACh y otros agentes para estimular
secreción enzimática en las fases I y II. Al revés, el         la secreción de HCO3-.
tono α-adrenérgico basal parece suprimir la
                                                               Además de las hormonas de origen intestinal, la
secreción pancreática interdigestiva. El rol del SNA es
                                                               insulina y otras hormonas secretadas por los islotes
de regulación de la secreción basal pancreática.
                                                               de Langerhans dentro del páncreas podrían también
LA CCK DE LAS CÉLULAS I DUODENALES ESTIMULA LA                 influenciar la secreción pancreática exocrina. El flujo
                                                               sanguíneo desde los islotes pancreáticos posibilitaría
SECRECIÓN ENZIMÁTICA POR LOS ACINOS, Y LA
                                                               esto, al exponer a las células pancreáticas acinares a
SECRETINA DE LAS CÉLULAS S ESTIMULA LA SECRECIÓN
        -                                                      altísimas concentraciones de hormonas de los islotes.
DE HCO3 Y FLUIDO POR LOS CONDUCTOS
                                                               Un resultado de este arreglo podría ser que la
La CCK es importante regulando la secreción
                                                               insulina modifique la composición de las enzimas
pancreática. Es liberada por las células I duodenales y
                                                               digestivas dentro de la célula acinar y aumente los
actúa en las células acinares pancreáticas
                                                               niveles relativos de amilasa.
aumentando la secreción de proteínas. En respuesta
a una comida, los niveles de CCK plasmáticos                   COMER GATILLA LAS FASES CEFÁLICA, GÁSTRICA E
aumentan de 5 a 10 veces en 10 a 30 minutos. Los
                                                               INTESTINAL DE LA SECRECIÓN PANCREÁTICA, MEDIADAS
lípidos son el secretagogo más potente de CCK.
                                                               POR    UNA    COMPLEJA     RED    DE   INTERACCIONES
También los productos de la digestión de proteínas,
                                                               NEUROHUMORALES
carbohidratos y ácido, pero en menor extensión. Los
                                                               El periodo digestivo ha sido dividido en 3 fases,
factores de liberación de CCK son péptidos liberados
                                                               basándose en el sitio donde la comida actúa para
por las células mucosales del duodeno o secretadas
                                                               estimular la secreción pancreática. Estas fases son
por el páncreas que estimulan la secreción de CCK. El
                                                               secuenciales y actúan de manera coordinada.
nivel de estos factores refleja un balance entre las
cantidades relativas de nutrientes y enzimas
                                                               FASE CEFÁLICA
digestivas presentes en el lumen intestinal, así que el
                                                               Durante esta fase el sentir, saborear y oler comida
nivel de factores refleja el medio digestivo del
                                                               usualmente genera un pequeño incremento en la
duodeno. El nivel relativo de proteínas vs. proteasas
                                                               secreción de fluidos y electrolitos, pero un efecto
en el intestino delgado determina la cantidad de
                                                               prominente en la secreción de enzimas ( 25-50% en

                                                           8
Sebastián Lavanderos B.                                                                     2do. Medicina UDP




relación al máximo evocado por CCK endógena). Esta           Algunos ácidos grasos también estimulan la secreción
fase es corta y se disipa rápidamente al remover la          de HCO3- pancreática, y reducen la secreción de ácido
comida, y es mediada por aferencias y eferencias             gástrico y retrasan el vaciamiento gástrico, por lo que
vagales, esta última vía ACh que estimula receptores         podrían tener un rol importante en modular las
muscarínicos en las células acinares.                        condiciones de pH en la parte proximal del intestino
                                                             delgado. El rompimiento de proteínas genera
FASE GÁSTRICA                                                intermediarios con efectos estimulantes. Los
En la fase gástrica, la presencia de comida en el            aminoácidos no esenciales tienen poco efecto en la
estómago modula la secreción pancreática vía: (1)            secreción de proteínas, mientras que algunos
liberación de hormonas, (2) estimulación de vías             aminoácidos esenciales estimulan la secreción
neurales, y (3) modificando el pH y disponibilidad de        (fenilalanina, valina y metionina), y los péptidos que
nutrientes en la parte proximal del intestino delgado.       los contienen también.
La presencia de péptidos y aminoácidos estimula la
liberación de gastrina (células G antrales y duodeno                                                 % Secreción
                                                                                           Vía
proximal), que actúan en los receptores de                     Fase      Estimulante                 Enzimática
                                                                                        Regulatoria
gastrina/CCKB y a menor extensión los de CCKA, que                                                     Máxima
no están presentes en algunas especies. La                   Cefálica   Ver            Vías Vagales 25%
                                                                        Oler
importancia de la regulación por gastrina no está
                                                                        Saborear
clara, y aunque la presencia de comida en el                            Masticar
estómago afecta a la secreción pancreática, el rol           Gástrica Digestión        Vagal-        10-20%
más importante del quimo en el control de la                            Gastrina?      colinérgico
secreción pancreática es después de que los                  Intestinal Aminoácidos    CCK           50-80%
contenidos gástricos entran al intestino delgado.                       Ác. Grasos     Secretina
                                                                        H+             Reflejos
FASE INTESTINAL                                                                        Entero-
En esta fase, el quimo que entra a la región proximal                                  pancreáticos
                                                             La potencia relativa de los distintos nutrientes en la
del intestino delgado estimula una gran respuesta
                                                             estimulación de la secreción es inversamente
secretora pancreática por 3 mecanismos principales:
                                                             proporcional a las reservas pancreáticas de enzimas
    1.   El ácido gástrico que entra al duodeno y en         digestivas, de esta manera, sólo una pequeña porción
         menor extensión los ácidos biliares y lípidos       de amilasa se libera para digerir carbohidratos, pero
         estimulan a las células S duodenales para           se liberan fracciones mayores de lipasa pancreática
         que liberen secretina, que estimula a las           para digerir eficientemente la grasa en la mayoría de
         células del conducto pancreático para que           las comidas. El páncreas exocrino tiene la habilidad
         liberen HCO3- y fluidos.                            de responder a cambios a largo plazo en la
    2.   Los lípidos y péptidos y aminoácidos a              composición de la dieta modulando las reservas de
         menor extensión, estimulan a las células I          enzimas pancreáticas. De esta manera, dietas altas en
         duodenales para que liberen CCK, que                carbohidratos pueden llevar a un incremento relativo
         estimula a las células acinares para que            en el contenido pancreático de amilasa.
         liberen enzimas digestivas.
    3.   El mismo estímulo que estimula a las células        EL PÁNCREAS GRANDES RESERVAS DE ENZIMAS
         I también activa un reflejo vagovagal               DIGESTIVAS PARA LOS CARBOHIDRATOS Y PROTEÍNAS,
         enterohepático que estimula las células             NO ASÍ PARA LOS LÍPIDOS
         acinares.                                           El páncreas exocrino guarda más enzimas que las
                                                             requeridas para digerir una comida. La mayor reserva
El patrón de secreción enzimática depende de los             es la de enzimas requeridas para digestión de
contenidos de la comida. Una comida líquida gatilla          carbohidratos y proteínas. Las reservas enzimáticas
una respuesta ~60% del máximo. Una sólida gatilla            para digestión de lípidos (especialmente para la
una respuesta más prolongada, y una comida rica en           hidrólisis de triglicéridos) son más limitadas. Estudios
calorías gatilla la respuesta más potente.                   indican que empieza a ocurrir mal digestión de grasas
                                                             luego de la remoción de un 80-90% del páncreas,
La química de los nutrientes también afecta la               observación con implicancia clínica importante que
secreción. Los carbohidratos tienen poco efecto en la        indican que individuos pueden tolerar grandes
secreción, mientras que los lípidos son potentes             resecciones de páncreas por tumores sin el riesgo de
estimuladores de la secreción de enzimas                     desarrollar mal digestión o diabetes posoperativa. Si
pancreática. Un dato importante, los triglicéridos no        ocurre mal digestión de grasas o diabetes es un
estimulan la secreción pancreática, sus productos de         indicador de destrucción masiva del páncreas.
hidrólisis (monoglicéridos y ácidos grasos libres) sí.


                                                         9
Sebastián Lavanderos B.                                                                     2do. Medicina UDP




                                                              intestinales, y el glucagón (liberado de las células α
LA GRASA EN LA PARTE DISTAL DEL INTESTINO INHIBE LA
                                                              de los islotes pancreáticos), también podrían ser
SECRECIÓN PANCREÁTICA
                                                              factores que devuelvan la secreción pancreática a su
Una vez que se ha alcanzado la estimulación máxima,           estado interdigestivo después de comer.
la secreción pancreática comienza a caer después de
varias horas. Los sistemas de regulación devuelven            DISTINTOS MECANISMOS PROTEGEN AL PÁNCREAS DE SER
gradualmente la secreción al estado basal                     AUTODIGERIDO
(interdigestivo). Los mecanismos regulatorios de              La activación prematura de las enzimas pancreáticas
esto no se encuentran tan bien caracterizados como            dentro de las células acinares podría llevar a la
los que estimulan la secreción, pero se sabe que la           autodigestión y tener un papel en el inicio de la
presencia de grasa en el final distal del intestino           pancreatitis. Para prevenir esto, existen mecanismos
delgado reduce la secreción pancreática en la                 que previenen la activación enzimática prematura.
mayoría de los animales incluido el humano. Esta              Primero, las proteínas digestivas están almacenadas
inhibición podría estar mediada por péptido YY (PYY)          en los gránulos secretores como cimógenos, que sólo
que podría suprimir la secreción pancreática al actuar        se activan después de entrar el intestino delgado.
en vías neurales inhibitorias así como disminuyendo           Aquí, la enzima intestinal enteroquinasa convierte el
el flujo sanguíneo pancreático. La somatostatina              tripsinógeno a tripsina, que inicia la conversión del
(sobre todo SS-28), liberada de las células D                 resto de cimógenos a sus formas activas. Segundo,
                                                         10
Sebastián Lavanderos B.                                                                        2do. Medicina UDP




las membranas de los gránulos secretores son                   altamente glicosiladas, y están en los gránulos
impermeables a proteínas. Tercero, inhibidores                 secretores acinares y son liberados por exocitosis.
enzimáticos como el inhibidor pancreático de
tripsina     se      encuentran         empaquetados           VÍAS NEURALES COLINÉRGICAS Y ADRENÉRGICAS SON
conjuntamente en el gránulo secretor. Cuarto, la               LOS ACTIVADORES FISIOLÓGICOS MÁS IMPORTANTES DE
condensación de lo cimógenos, el bajo pH y las                 LA SECRECIÓN REGULADA POR LAS CÉLULAS ACINARES
condiciones iónicas dentro de la vía secretora podrían         SALIVALES
limitar la actividad enzimática al no ofrecer un               En diferencia al páncreas, en donde la estimulación
microambiente óptimo para su función. Quinto, las              humoral es importante en estimular la secreción, las
enzimas que se activan prematuramente son                      glándulas salivales son controladas mayoritariamente
degradadas por otras enzimas o secretadas antes de             por el SNA. Los principales agonistas de la secreción
que causen daños.                                              salival acinar son la ACh y la NE, liberadas de
                                                               terminaciones nerviosas simpáticas y parasimpáticas.
La      degradación      de      enzimas     activadas
                                                               El receptor colinérgico en la célula salival acinar es del
prematuramente podría estar mediada por otras
                                                               tipo M3 subtipo glandular. Los adrenérgicos son del
enzimas presentes dentro del gránulo secretor o al
                                                               subtipo α y β. Otros receptores que se han
mezclar los contenidos del gránulo secretor con
                                                               identificado son los de sustancia P (NK1), VIP,
enzimas lisosomales que podrían degradar a las
                                                               purinérgicos (P2z), neurotensina, prostaglandinas y
enzimas activas. 3 mecanismos hacen que las
                                                               factores de crecimiento epidermal (EGF). Hay
proteasas digestivas se mezclen con enzimas
                                                               algunos de estos receptores que se encuentran más
lisosomales: (1) las enzimas lisosomales podrían estas
                                                               en las células del conducto que en las células
empaquetadas en conjunto dentro del gránulo
                                                               acinares. También difieren entre especies. Por esto es
secretor, (2) los gránulos podrían fusionarse
                                                               difícil establecer exactamente la regulación de las
selectivamente con lisosomas, o (3) los gránulos
                                                               glándulas, pero es razonable decir que los NTs
podrían ser absorbidos por los lisosomas. La falla de
                                                               colinérgicos y adrenérgicos estimulan la exocitosis.
uno de estos mecanismos resulta en activación
prematura de las enzimas e inicia la pancreatitis.             TANTO EL CAMP COMO EL CA+2 MEDIAN LA SECRECIÓN
                                                               SALIVAL ACINAR
LA CÉLULA ACINAR SALIVAL                                       La secreción de proteínas por la célula acinar salival y
DISTINTAS CÉLULAS ACINARES SALIVALES SECRETAN                  pancreática se asocia a aumentos en la [cAMP]i y en
DISTINTAS PROTEÍNAS                                            la [Ca+2]i. La activación del cAMP a través del receptor
La estructura organizacional de las glándulas salivales        β-adrenérgico es el estimulante más potente de la
es similar a la del páncreas, las unidades acinares            secreción de amilasa en la parótida de rata. La
secretoras drenan a conductos progresivamente más              activación de la vía por Ca+2 a través de los receptores
grandes. No como el páncreas, la distribución celular          α-adrenérgicos, muscarínicos y de sustancia P
es más heterogénea y contiene 2 poblaciones                    también estimula la liberación de amilasa por la
distintas de células acinares que sintetizan y secretan        parótida. Aumentos en la [Ca+2]i causan la activación
distintos productos proteicos. Las células acinares de         vía proteína G de la PLC, lo que lleva a la generación
la glándula parótida secreta un producto seroso con            de IP3 y DAG. El IP3 hace que se libere Ca+2 desde los
abundancia de α-amilasa. Muchas células acinares de            reservorios internos y esto estimula proteína
las glándulas sublinguales secretan un producto                quinasas dependientes de Ca+2 como la PKC y la
mucoso compuesto principalmente de glicoproteínas              calmodulina quinasa, mientras que el DAG activa
mucina. La morfología de estas dos poblaciones                 directamente la PKC. El ATP liberado en conjunto con
celulares difiere también. La glándula submandibular           la NE activa un receptor P2z, que es un receptor canal
contiene células acinares serosas y mucosas. En los            que permite que entre Ca+2 y por tanto [Ca+2]i.
humanos, a diferencia de otras especies, se
                                                               La secreción de fluidos y electrolitos es la segunda
entremezclan unidades mucosas y serosas acinares.
                                                               función de las células acinares y salivales. La
Aparte de la α-amilasa y las glicoproteínas mucina las
                                                               secreción primaria es isotónica resultante de la
células acinares salivales secretan también proteínas
                                                               absorción basolateral de Cl- vía cotransportadores
ricas en prolina, que como las mucinas están

           Vía Autónoma       Neurotransmisor     Receptor                 Vía       Respuesta (Secreción de)

           Parasimpática      ACh                 Muscarínico M3           Ca+2      Fluido > Proteínas
                              Sustancia P         Taquiquinina NK-1        Ca+2      Fluido > Proteínas

           Simpática          α-Adrenérgico       α-Adrenérgico            Ca+2      Fluido > Proteínas
                              β-Adrenérgico       β-Adrenérgico            cAMP      Proteínas > Fluido


                                                          11
Sebastián Lavanderos B.                                                                       2do. Medicina UDP




Na/K/Cl en conjunto con bombas Na-K y canales
basolaterales de K+. La secreción de Cl- y agua al
lumen es mediada por canales apicales de Cl- y AQP.
El Na+ y algo de agua llegan al lumen por vía
paracelular. Las células acinares de algunas especies
expresan también anhidridasa carbónica e
intercambiadores paralelos Cl-HCO3 y Na-H
basolaterales, lo que sugiere que otras vías podrían
contribuir también a la secreción primaria.

La estimulación de la secreción de fluidos y
electrolitos por las células acinares salivales es
mediada en su mayoría por estimulación colinérgica y
α-adrenérgica. La sustancia P vía su propio receptor
también produce cambios en la conductancia. Estos
efectos son mediados por aumentos en la [Ca+2]i, que
afecta a los canales apicales de Cl- y K+ vía
fosforilación por quinasas Ca+2-dep que podrían
afectar la probabilidad de que los canales estén
abiertos y de esta forma aumentar la conductancia.

LA CÉLULA DEL CONDUCTO S ALIVAL                                LA ESTIMULACIÓN PARASIMPÁTICA DISMINUYE LA
                                                                              +
                                                               ABSORCIÓN DE NA , MIENTRAS QUE LA ALDOSTERONA
LAS CÉLULAS DEL CONDUCTO SALIVAL PRODUCEN UN                                               +
                                                               AUMENTA LA ABSORCIÓN DE NA POR LAS CÉLULAS
FLUIDO HIPOTÓNICO POBRE EN NACL Y RICO EN KHCO3
                                                               DUCTALES
El conducto modifica la composición de la secreción
primaria, que es isotónica como el plasma, a través            La regulación de los procesos de transporte se
de mecanismos de transporte activo. Su actividad se            entiende menos en las glándulas salivales que en el
ve reflejada en las invaginaciones de membrana y               páncreas. En una salival intacta, la ACh por vía
abundantes mitocondrias, que le dan un aspecto                 parasimpática es la principal estimulación de la
estriado a las células ductales. En general, se absorbe        secreción. En la célula ductal, agonistas colinérgicos
Na+ y Cl-, y en menor extensión se secreta K+ y HCO3-.         que actúan vía receptores colinérgicos aumentan la
Ya que el epitelio no es muy permeable al agua, el             [Ca+2]i y presumiblemente activan vías de regulación
lumen se vuelve hipotónico.                                    dependientes de Ca+2. Los efectores de esta vía no se
                                                               conocen. El rol de las células ductales en la
La reabsorción de Na+ ocurre en 2 pasos. Primero, el           producción incrementada de saliva se refleja en una
canal de Na+ epitelial apical (ENaC) hace que el Na+           absorción de NaCl menor más que una secreción
entre a la célula. Después, la bomba Na-K basolateral          aumentada de KHCO3.
saca este Na+.
                                                               Los efectos específicos de la estimulación adrenérgica
                    -
La reabsorción de Cl a través de la membrana apical            en el transporte de la célula ductal no son claros. Sin
también ocurre en dos pasos. La entrada de Cl- ocurre          embargo, la activación β-adr [cAMP]i y activa el
por un intercambiador Cl-HCO3. Los canales apicales            canal CFTR de Cl-.
de Cl-, incluyendo el canal CFTR que reciclan este Cl-         La función de las células del conducto salival son
absorbido por el intercambiador Cl-HCO3. Las células           reguladas también por las hormonas circulantes. El
ductales también tienen canales basolaterales de Cl-           mineralocorticoide aldosterona estimula la absorción
que proveen una vía de salida para el Cl-.                     de NaCl y secreción de K+. Si bien no se ha examinado
                                                               bien su rol en las células del conducto salival, la
La secreción de HCO3- ocurre a través del
                                                               aldosterona en otros epitelios absorbentes de Na+
intercambiador Cl-HCO3 apical. Esto depende de un
                                                               (como el riñón y el colon) estimula el transporte de
CFTR funcional, confirmando el acoplamiento del
                                                               Na+ aumentando la actividad del ENaC y la bomba Na-
CFTR al intercambiador Cl-HCO3.
                                                               K. Estas células también podrían tener receptores
La secreción de K+ ocurre a través de la absorción             para neuropéptidos como el VIP.
basolateral de K+ a través de la bomba Na-K. El                LAS CÉLULAS DEL CONDUCTO SALIVAL TAMBIÉN
mecanismo de la salida de K+ apical no se ha
                                                               SECRETAN Y ABSORBEN PROTEÍNAS
establecido bien, pero podría ser por int. K-H.
                                                               Las células ductales manejan proteínas de 3 maneras
                                                               distintas. Las sintetizan y secretan hacia el lumen,
                                                               sangre o las reabsorben desde el lumen.

                                                          12
Sebastián Lavanderos B.                                                                       2do. Medicina UDP




Las células ductales epiteliales intralobulares en las         crecimiento, péptidos regulatorios y proteasas
submandibulares de roedores sintetizan varias                  vasoactivas como la kalicreína y renina.
proteínas que se almacenan en gránulos
                                                               Las funciones principales de la saliva son prevenir la
intralobulares y se secretan en respuesta a estímulos
                                                               deshidratación de la mucosa oral y proveer
neurohumorales. Las proteínas más abundantes
                                                               lubricación para la masticación y tragado de la
sintetizadas para secreción por estas células son el
                                                               comida ingerida. El sentido del gusto y del olor en
EGF, NGF y kalicreína. Las células ductales salivales
                                                               menor extensión dependen de un suministro
también podrían sintetizar, guardar y secretar
                                                               adecuado de saliva. También es importante para
algunas enzimas digestivas, como la α-amilasa y
                                                               mantener una higiene oral adecuada. Y, aunque la α-
ribonucleasas. La estimulación α-adrenérgica produce
                                                               amilasa es un constituyente importante de la saliva,
la liberación de los gránulos, lo que nos indica que la
                                                               esta no parece ser esencial para la digestión efectiva
secreción proteica por las células ductales podría
                                                               de carbohidratos en la presencia de un páncreas que
estar regulada por la división simpática del SNA.
                                                               está funcionando normal. Lo mismo pasa con la
Aunque algunos péptidos reguladores se han                     lipasa lingual.
detectado en las células ductales salivales, no hay
                                                               A FLUJOS BAJOS, LA SALIVA ES HIPOTÓNICA Y RICA EN K+,
evidencia que indique que estos se guardan en
                                                               MIENTRAS QUE A FLUJOS MAYORES, SU COMPOSICIÓN SE
gránulos o se secretan al lumen. Además, las células
ductales sintetizan receptores poliméricos de IgA,             PARECE MÁS A LA DEL PLASMA
responsables por la endocitosis basolateral de IgA, y          La composición de la saliva varía de glándula en
también sintetizan un componente secretor que                  glándula y de especie en especie. La secreción
facilita la liberación apical de IgA.                          primaria de las células acinares en reposo son
                                                               similares al plasma en su composición. La única
Estas células ductales también pueden remover                  diferencia es que tienen más [K+]. En la mayoría de las
sustancias orgánicas desde el lumen ductal (como la            especies la estimulación no altera significativamente
ferritina). Además, se ha detectado que estas células          la función de transporte celular ni la composición de
expresan receptores de transferrina, lo que indica             la secreción primaria. La filtración de las tight
que podría ocurrir endocitosis regulada en estas               junctions entre células acinares contribuye a la
células.                                                       formación de un producto de secreción similar al
                                                               plasma.
COMPOSICIÓN , FUNCIÓN Y CONTROL DE LA
                                                               La composición de la saliva primaria es modificada
SECRECIÓN SALIVAL
                                                               subsecuentemente por procesos de transporte en la
DEPENDIENDO DE LA COMPOSICIÓN PROTEICA, LA                     célula ductal. A tasas de secreción bajas (basales), Na+
SECRECIÓN SALIVAL PUEDE SER SEROSA, SEROMUCOSA O               y Cl- son absorbidos y K+ es secretado por las células
MUCOSA                                                         ductales de la mayoría de las glándulas salivales. Esto
La mayoría de la saliva (~90%) es producida por las            genera una saliva rica en K+ hipotónica en reposo. A
glándulas salivales principales, que son la parótida,          tasas de secreción mayores, la composición del
sublingual y submandibular. El 10% restante viene de           producto de secreción final comienza a acercarse a la
numerosas glándulas menores distribuidas en toda la            secreción primaria parecida al plasma. La saliva
submucosa de la cavidad oral. Cada glándula salival            humana es siempre hipotónica, y la [K+] salival es
produce un tipo distinto de secreción, que puede ser           siempre mayor que la plasmática. En humanos el flujo
serosa, seromucosa o mucosa, los cuales se                     aumentado alcaliniza la saliva y aumenta su [HCO3-].
diferencian por su cantidad de glicoproteínas. En los          Esto neutraliza el ácido gástrico que normalmente
humanos, la parótida es serosa, la sublingual y                vuelve al esófago.
submandibular es seromucosa y las salivales menores
producen una secreción mucosa.
                                                               LA ESTIMULACIÓN PARASIMPÁTICA AUMENTA LA
                                                               SECRECIÓN DE SALIVA
Las secreciones serosas son ricas en α-amilasa, y las          Los humanos producen ~1,5 L/día de saliva. En
mucosas en mucina. Sin embargo, las proteínas más              condiciones basales, las glándulas salivales producen
abundantes en la saliva de la parótida y                       saliva a una velocidad de ~0,5 mL/min, y baja mucho
submandibular son proteínas ricas en prolina (1/3 del          cuando se duerme. Después de estimulación, la
total es prolina). Estas tienen propiedades                    velocidad aumenta hasta 10 veces. Aunque las
antimicrobiales, contribuyen a la lubricación de la            glándulas responden a agonistas colinérgicos y
comida ingerida y estimulan la integridad de los               adrenérgicos, en condiciones fisiológicas es
dientes vía interacciones con el Ca+2 y el                     importante la regulación parasimpática.
hidroxiapatito. La saliva también tiene cantidades
menores      de   lipasas,    nucleasas,    lisozimas,         CONTROL PARASIMPÁTICO
peroxidasas, lactoferrina, IgA secretora, factores de          Se origina en el núcleo salivatorio de la médula
                                                               oblongada. Entradas locales y centrales al núcleo

                                                          13
Sebastián Lavanderos B.                                          2do. Medicina UDP




salivatorio regulan las señales parasimpáticas. El
sabor y estímulos táctiles de la lengua son
transmitidos a la médula oblongada que puede
excitar a la secreción salival. Impulsos centrales
gatillados por la visión y olor de la comida también
excitan el núcleo salivatorio e inducen la salivación
antes de la ingestión de comida.

Fibras pregangliónicas parasimpáticas viajan por el PC
VII al ganglio submandibular, desde donde las fibras
postgangliónicas llegan a las glándulas sublinguales y
submandibulares.      Las     fibras   pregangliónicas
parasimpáticas también viajan en el PC IX hacia el
ganglio ótico, desde donde fibras postgangliónicas
van hacia las parótidas. Además, algunas fibras
parasimpáticas alcanzan su destino final a través de la
rama bucal del PC V hacia las parótidas, o a través de
las ramas linguales del PC V a las sublinguales y
submandibulares. Estas estimulan directamente las
glándulas salivales con ACh. La disrupción de esta
inervación resulta en atrofia glandular.

CONTROL SIMPÁTICO
Las glándulas salivales son también inervadas por el
sistema simpático, a través de los ganglios cervicales
superiores, que viajan junto a los vvs sanguíneos
hasta las glándulas salivales. La estimulación
simpática aumenta el flujo de saliva, pero su
interrupción no tiene efectos mayores. Esta es el
estimulador principal de las células mioepiteliales,
que disminuyen la resistencia al flujo de los ductos
intercalados, y por tanto facilitan el flujo de secreción
de la saliva. También puede tener un control
indirecto modificando el flujo sanguíneo a la
glándula, aunque no es importante. Igual es el caso
con el VIP y sustancia P. Los mineralocorticoides
producen saliva con menos Na+ y más K+.




                                                            14

Más contenido relacionado

La actualidad más candente

Clase tejido conjuntivo
Clase tejido conjuntivoClase tejido conjuntivo
Clase tejido conjuntivoSofía Landa
 
Curso Histologia 10 Tejido Nervioso
Curso Histologia 10 Tejido NerviosoCurso Histologia 10 Tejido Nervioso
Curso Histologia 10 Tejido NerviosoAntonio E. Serrano
 
Aparato reproductor del varón
Aparato reproductor del varónAparato reproductor del varón
Aparato reproductor del varónGabriel Adrian
 
Tiroides 2° parte_-_Histologia
Tiroides 2° parte_-_HistologiaTiroides 2° parte_-_Histologia
Tiroides 2° parte_-_HistologiaDANIEL BAGATOLI
 
Glándulas morfologia
Glándulas morfologiaGlándulas morfologia
Glándulas morfologiaAida Aguilar
 
Histología del sistema circulatorio 2015 1
Histología del sistema circulatorio 2015 1Histología del sistema circulatorio 2015 1
Histología del sistema circulatorio 2015 1julianazapatacardona
 
Epitelios estructura y caracteristicas histológicas i
Epitelios estructura y caracteristicas histológicas iEpitelios estructura y caracteristicas histológicas i
Epitelios estructura y caracteristicas histológicas iBrenda Aurora Tafur Hoyos
 
Histología sistema reproductor fem
Histología sistema reproductor femHistología sistema reproductor fem
Histología sistema reproductor femjulianazapatacardona
 

La actualidad más candente (20)

Clase tejido conjuntivo
Clase tejido conjuntivoClase tejido conjuntivo
Clase tejido conjuntivo
 
tejido cartilaginoso
tejido cartilaginosotejido cartilaginoso
tejido cartilaginoso
 
Tejido cartilaginoso
Tejido cartilaginoso Tejido cartilaginoso
Tejido cartilaginoso
 
Histologia Ojo y oido
Histologia Ojo y oidoHistologia Ojo y oido
Histologia Ojo y oido
 
Epitelio plano estratificado
Epitelio plano estratificadoEpitelio plano estratificado
Epitelio plano estratificado
 
Curso Histologia 10 Tejido Nervioso
Curso Histologia 10 Tejido NerviosoCurso Histologia 10 Tejido Nervioso
Curso Histologia 10 Tejido Nervioso
 
Capitulo 3 - "Epitelios Glandulares"
Capitulo 3 - "Epitelios Glandulares"Capitulo 3 - "Epitelios Glandulares"
Capitulo 3 - "Epitelios Glandulares"
 
Histologia del Páncreas
Histologia del PáncreasHistologia del Páncreas
Histologia del Páncreas
 
Tejido cartilaginoso
Tejido cartilaginosoTejido cartilaginoso
Tejido cartilaginoso
 
Histología: Glandulas
Histología: GlandulasHistología: Glandulas
Histología: Glandulas
 
Timo, ganglio y bazo
Timo, ganglio y bazoTimo, ganglio y bazo
Timo, ganglio y bazo
 
Histología cartílago hueso
Histología cartílago huesoHistología cartílago hueso
Histología cartílago hueso
 
Tejido conectivo i
Tejido conectivo iTejido conectivo i
Tejido conectivo i
 
Aparato reproductor del varón
Aparato reproductor del varónAparato reproductor del varón
Aparato reproductor del varón
 
Tiroides 2° parte_-_Histologia
Tiroides 2° parte_-_HistologiaTiroides 2° parte_-_Histologia
Tiroides 2° parte_-_Histologia
 
Glándulas morfologia
Glándulas morfologiaGlándulas morfologia
Glándulas morfologia
 
Histología del sistema circulatorio 2015 1
Histología del sistema circulatorio 2015 1Histología del sistema circulatorio 2015 1
Histología del sistema circulatorio 2015 1
 
Epitelios estructura y caracteristicas histológicas i
Epitelios estructura y caracteristicas histológicas iEpitelios estructura y caracteristicas histológicas i
Epitelios estructura y caracteristicas histológicas i
 
Histología sistema reproductor fem
Histología sistema reproductor femHistología sistema reproductor fem
Histología sistema reproductor fem
 
Tejido linfático
Tejido linfáticoTejido linfático
Tejido linfático
 

Destacado (13)

Secreción salival y gástrica
Secreción salival y gástricaSecreción salival y gástrica
Secreción salival y gástrica
 
Fisiologia:Secrecion Gastrointestinal
Fisiologia:Secrecion GastrointestinalFisiologia:Secrecion Gastrointestinal
Fisiologia:Secrecion Gastrointestinal
 
Fisiologia del páncreas exocrino
Fisiologia del páncreas exocrinoFisiologia del páncreas exocrino
Fisiologia del páncreas exocrino
 
Secrecion salival-fisiologia
Secrecion salival-fisiologiaSecrecion salival-fisiologia
Secrecion salival-fisiologia
 
FISIOLOGIA Propulsion y mezcla de los alimentos
 FISIOLOGIA  Propulsion y mezcla de los alimentos FISIOLOGIA  Propulsion y mezcla de los alimentos
FISIOLOGIA Propulsion y mezcla de los alimentos
 
Antidepresivos tricíclicos
Antidepresivos tricíclicosAntidepresivos tricíclicos
Antidepresivos tricíclicos
 
Fisiologia Propulsion De Los Alimentos
Fisiologia Propulsion De Los AlimentosFisiologia Propulsion De Los Alimentos
Fisiologia Propulsion De Los Alimentos
 
Secreción exocrina del páncreas
Secreción exocrina del páncreasSecreción exocrina del páncreas
Secreción exocrina del páncreas
 
Unidad 1. Corazon - Fisiologia del Musculo Cardiaco
Unidad 1. Corazon - Fisiologia del Musculo CardiacoUnidad 1. Corazon - Fisiologia del Musculo Cardiaco
Unidad 1. Corazon - Fisiologia del Musculo Cardiaco
 
La Glandula Mamaria
La Glandula MamariaLa Glandula Mamaria
La Glandula Mamaria
 
La saliva
La saliva La saliva
La saliva
 
Hígado y páncreas histologia
Hígado y páncreas histologiaHígado y páncreas histologia
Hígado y páncreas histologia
 
Glandulas
GlandulasGlandulas
Glandulas
 

Similar a Páncreas exocrino y glándulas salivales

Similar a Páncreas exocrino y glándulas salivales (20)

Pncreasexocrinoyglndulassalivales 101017230641-phpapp01
Pncreasexocrinoyglndulassalivales 101017230641-phpapp01Pncreasexocrinoyglndulassalivales 101017230641-phpapp01
Pncreasexocrinoyglndulassalivales 101017230641-phpapp01
 
Sistema Digestivo 2.docx
Sistema Digestivo 2.docxSistema Digestivo 2.docx
Sistema Digestivo 2.docx
 
2. el sistema lagrimal
2. el sistema lagrimal2. el sistema lagrimal
2. el sistema lagrimal
 
Glándulas salivales
Glándulas salivalesGlándulas salivales
Glándulas salivales
 
Compartimientos liquidos del sistema nervioso
Compartimientos liquidos del sistema nerviosoCompartimientos liquidos del sistema nervioso
Compartimientos liquidos del sistema nervioso
 
Glándulas salivales
Glándulas salivalesGlándulas salivales
Glándulas salivales
 
Unidad 15, sistema urinario
Unidad 15, sistema urinarioUnidad 15, sistema urinario
Unidad 15, sistema urinario
 
LA CELULA
LA CELULALA CELULA
LA CELULA
 
ORGANELOS CELULARES
ORGANELOS CELULARESORGANELOS CELULARES
ORGANELOS CELULARES
 
Unidad 15 Sistema Urinario
Unidad 15   Sistema UrinarioUnidad 15   Sistema Urinario
Unidad 15 Sistema Urinario
 
Tema 4 la celula
Tema 4   la celulaTema 4   la celula
Tema 4 la celula
 
Expo de biología
Expo de biologíaExpo de biología
Expo de biología
 
Canales ionicos
Canales ionicos  Canales ionicos
Canales ionicos
 
Celula animal
Celula animalCelula animal
Celula animal
 
célula animal
célula animal célula animal
célula animal
 
Presentacion biologia
Presentacion biologiaPresentacion biologia
Presentacion biologia
 
Presentacion biologia (2)
Presentacion biologia (2)Presentacion biologia (2)
Presentacion biologia (2)
 
Presentacion biologia
Presentacion biologiaPresentacion biologia
Presentacion biologia
 
CELULA ANIMAL
CELULA ANIMALCELULA ANIMAL
CELULA ANIMAL
 
PARTES DE LA CÉLULA ANIMAL
PARTES DE LA CÉLULA ANIMALPARTES DE LA CÉLULA ANIMAL
PARTES DE LA CÉLULA ANIMAL
 

Más de Sebastián Lavanderos Bunout

7. control de la exc de na y agua, regulación vec, osm pl, pam
7. control de la exc de na y agua, regulación vec, osm pl, pam7. control de la exc de na y agua, regulación vec, osm pl, pam
7. control de la exc de na y agua, regulación vec, osm pl, pamSebastián Lavanderos Bunout
 
6. procesos básicos renales del sodio, cloruro y agua
6. procesos básicos renales del sodio, cloruro y agua6. procesos básicos renales del sodio, cloruro y agua
6. procesos básicos renales del sodio, cloruro y aguaSebastián Lavanderos Bunout
 
2. flujo sanguíneo renal y filtración glomerular
2. flujo sanguíneo renal y filtración glomerular2. flujo sanguíneo renal y filtración glomerular
2. flujo sanguíneo renal y filtración glomerularSebastián Lavanderos Bunout
 
1. función, anatomía y procesos básicos renales
1. función, anatomía y procesos básicos renales1. función, anatomía y procesos básicos renales
1. función, anatomía y procesos básicos renalesSebastián Lavanderos Bunout
 

Más de Sebastián Lavanderos Bunout (20)

9. regulación del balance del ión hidrógeno
9. regulación del balance del ión hidrógeno9. regulación del balance del ión hidrógeno
9. regulación del balance del ión hidrógeno
 
8. regulación renal del balance de k
8. regulación renal del balance de k8. regulación renal del balance de k
8. regulación renal del balance de k
 
7. control de la exc de na y agua, regulación vec, osm pl, pam
7. control de la exc de na y agua, regulación vec, osm pl, pam7. control de la exc de na y agua, regulación vec, osm pl, pam
7. control de la exc de na y agua, regulación vec, osm pl, pam
 
6. procesos básicos renales del sodio, cloruro y agua
6. procesos básicos renales del sodio, cloruro y agua6. procesos básicos renales del sodio, cloruro y agua
6. procesos básicos renales del sodio, cloruro y agua
 
5. manejo renal de sustancias orgánicas
5. manejo renal de sustancias orgánicas5. manejo renal de sustancias orgánicas
5. manejo renal de sustancias orgánicas
 
4. mecanismos básicos de transporte
4. mecanismos básicos de transporte4. mecanismos básicos de transporte
4. mecanismos básicos de transporte
 
3. clearance
3. clearance3. clearance
3. clearance
 
2. flujo sanguíneo renal y filtración glomerular
2. flujo sanguíneo renal y filtración glomerular2. flujo sanguíneo renal y filtración glomerular
2. flujo sanguíneo renal y filtración glomerular
 
1. función, anatomía y procesos básicos renales
1. función, anatomía y procesos básicos renales1. función, anatomía y procesos básicos renales
1. función, anatomía y procesos básicos renales
 
Organización del sistema urinario
Organización del sistema urinarioOrganización del sistema urinario
Organización del sistema urinario
 
Trigonometría
TrigonometríaTrigonometría
Trigonometría
 
Triángulos ii
Triángulos iiTriángulos ii
Triángulos ii
 
Triángulos i
Triángulos iTriángulos i
Triángulos i
 
Razones y proporciones
Razones y proporcionesRazones y proporciones
Razones y proporciones
 
Geometría i
Geometría iGeometría i
Geometría i
 
Aritmética ii potencias y raíces
Aritmética ii   potencias y raícesAritmética ii   potencias y raíces
Aritmética ii potencias y raíces
 
Aritmética i conj. numéricos
Aritmética i   conj. numéricosAritmética i   conj. numéricos
Aritmética i conj. numéricos
 
áLgebra i
áLgebra iáLgebra i
áLgebra i
 
Organización del sistema gastrointestinal
Organización del sistema gastrointestinalOrganización del sistema gastrointestinal
Organización del sistema gastrointestinal
 
Función hepatobiliar
Función hepatobiliarFunción hepatobiliar
Función hepatobiliar
 

Páncreas exocrino y glándulas salivales

  • 1. Sebastián Lavanderos B. 2do. Medicina UDP PÁNCREAS EXOCRINO Y GLÁNDULAS SALIVALES VISIÓN GENERAL DE LA F ISIOLOGÍA DE LAS manera, la secreción exocrina final representa el producto combinado de dos poblaciones celulares GLÁNDULAS EXOCRINAS distintas, la célula acinar y la del conducto. EL PÁNCREAS Y LAS GLÁNDULAS SALIVALES PRINCIPALES SON GLÁNDULAS COMPUESTAS EXOCRINAS Además de los conductos y acinos, las glándulas El páncreas exocrino y las glándulas salivales exocrinas están ricamente inervadas e irrigadas. principales son glándulas exocrinas compuestas – Fibras postgangliónicas simpáticas y parasimpáticas órganos secretores especializados que tienen un contribuyen a la inervación autónoma que regula la sistema de conductos ramificado a través del cual secreción a través de la liberación de NTs liberan sus productos de secreción. La función colinérgicos, adrenérgicos y peptídicos, que se unen principal de estas glándulas exocrinas es ayudar en la a receptores en las células acinares y del conducto. digestión de la comida. La saliva producida por las Vías centrales y reflejos participan en la regulación glándulas salivales lubrica la comida ingerida e inician neural de la secreción exocrina. Los nervios la digestión del almidón. El jugo pancreático, rico en autónomos también llevan fibras del dolor aferentes HCO3- y enzimas digestivas neutraliza los contenidos que son activadas por la inflamación glandular y ácidos gástricos que entran al intestino delgado, y trauma. La vasculatura no solo lleva oxígeno y completa la digestión intraluminal de los nutrientes, sino también lleva hormonas que regulan carbohidratos, proteínas y grasas ingeridas. Cada una la secreción. de estas glándulas está bajo control neural y humoral que genera una respuesta secretora coordinada LAS CÉLULAS ACINARES SON CÉLULAS ESPECIALIZADAS cuando nos alimentamos. QUE SINTETIZAN PROTEÍNAS Las células acinares, como las del páncreas y Morfológicamente, el páncreas y las glándulas glándulas salivares, son células epiteliales polarizadas salivales se dividen en lóbulos, cada uno de los cuales que se especializan en la producción y exportación de es una división del parénquima drenado por un grandes cantidades de proteínas. Entonces, tiene un conducto intralobular singular. Grupos de lóbulos retículo endoplasmático (RE) muy extenso. Sin separados por tejido conectivo son drenados por embargo, su característica más significativa es la conductos interlobulares más grandes, que vacían abundancia de gránulos de secreción electrodensos hacia un conducto principal, que conecta la glándula en el polo apical de la célula. Estos son pools de entera con el lumen del tracto GI. almacenamiento de las proteínas de secreción, listos para liberar sus contenidos después de la Dentro de los lóbulos están las estructuras estimulación de la célula por agentes funcionales microscópicas de la glándula. Cada neurohumorales. Los gránulos de secreción de las unidad secretora está compuesta de un acino y un células acinares pancreáticas contienen una mezcla pequeño conducto intercalar. El acino es una de cimógenos y enzimas requeridos para la digestión. agrupación de 15 a 100 células acinares que sintetizan Los gránulos secretores de las células acinares y secretan proteínas al lumen de la estructura salivales tienen α-amilasa (en la parótida) o mucinas epitelial. En el páncreas, estas secretan ~20 (en las sublinguales). Los gránulos secretores en el cimógenos (precursores enzimáticos inactivos) y páncreas se ven uniformes, mientras que en las enzimas distintas. En las glándulas salivales, los glándulas salivales tienen condensaciones focales productos proteicos principales de las células conocidas como esférulas. acinares son la α-amilasa, mucinas y proteínas ricas en prolina. Las células acinares tanto del páncreas y La exocitosis, proceso mediante el cual los gránulos glándulas salivales secretan un fluido parecido al secretores liberan sus contenidos, es una serie plasma que acompaña a las proteínas secretoras. La compleja de eventos que involucran el movimiento secreción acinar completa final se conoce como de los gránulos a la membrana apical, fusión de los secreción primaria. gránulos con la membrana, y liberación de sus contenidos al lumen acinar. La secreción es gatillada Cada lumen acinar está conectado con el final por hormonas o actividad neural. Al inicio de esta, el proximal de un conducto intercalado. A distal, estos área de la membrana plasmática apical aumenta unas se van uniendo para formar conductos cada vez más 30 veces. Después, la activación de una vía endocítica grandes que al final forman el conducto intralobular lleva a la recuperación de las membranas de los que drena al lóbulo completo. Estos ductos proveen gránulos secretores para reciclarlas, lo que hace que la vía de salida para la secreción primaria, pero esta el área de la membrana apical disminuya y vuelva a su es modificada por las células epiteliales que limitan valor normal. Entonces, durante el estado los conductos, que cambian la composición de fluidos estacionario de la secreción, las membranas de y electrolitos de la secreción primaria. De esta 1
  • 2. Sebastián Lavanderos B. 2do. Medicina UDP gránulos secretores son simultáneamente llevadas y Estas células exhiben una heterogeneidad sacadas de la membrana apical. morfológica considerable a lo largo del árbol ductal. En la unión entre las células ductales y las acinares en El citoesqueleto de la célula acinar es importante el páncreas se encuentran pequeñas células para regular la exocitosis. La actina tiene que ver con epiteliales cuboidales, las células centroacinares. la llegada de los gránulos secretores a la región apical Estas expresan altos niveles de anhidridasa carbónica de la célula, y además una barrera de actina le impide y tienen un rol en la secreción de HCO3-. Las células unirse a la membrana plasmática. Bajo estimulación epiteliales de la parte más proximal del conducto se desarma y permite la exocitosis. La fusión de los (intercaladas) son escamosas o cuboidales bajas, gránulos con la membrana probablemente requiere tienen muchas mitocondrias y tienden a carecer de además la interacción de proteínas en las membranas vesículas citoplasmáticas. Esto sugiere que su función plasmáticas del gránulo y la apical, además de principal es el transporte de fluidos y electrolitos. factores citosólicos. Hacia distal, las células se vuelven más cuboidales y columnares, y contienen más vesículas citoplásmicas LAS CÉLULAS DE LOS CONDUCTOS SON CÉLULAS y gránulos, lo que nos sugiere que estas células son EPITELIALES ESPECIALIZADAS EN EL TRANSPORTE DE capaces de transportar fluidos y electrolitos y FLUIDOS Y ELECTROLITOS además secretar proteínas. Estudios funcionales Las células de los conductos pancreáticos y salivales indican que los tipos de solutos y proteínas son células epiteliales polarizadas especializadas en el transportadas dentro de las células ductales difieren transporte de electrolitos a través de distintos dependiendo de la localización de la célula en el árbol dominios apicales y basolaterales. Éstas contienen ductal. transportadores específicos y muchas mitocondrias para proveer la energía necesaria para el transporte El transporte de iones en las células ductales es activo. La maquinaria sintética de las células de los regulado por estímulos neurohumorales que actúan conductos son en general mucho menos desarrollada por receptores en la membrana basolateral. El que la de las células acinares. movimiento de electrolitos puede aumentar por la activación de proteínas transportadoras específicas o 2
  • 3. Sebastián Lavanderos B. 2do. Medicina UDP vía aumento del número de transportadores en la bifásica podría reflejar la presencia de receptores de membrana plasmática. alta y baja afinidad y se relaciona con la patogénesis de la pancreatitis aguda. LAS CÉLULAS CALICIFORMES PRODUCEN MUCINA EN LAS GLÁNDULAS EXOCRINAS LA SECRECIÓN REGULADA DE PROTEÍNAS POR LAS Además de las células acinares y ductales, las CÉLULAS ACINARES PANCREÁTICAS ES MEDIADA A TRAVÉS glándulas exocrinas contienen un número variable de DE LA COLECISTOQUININA Y RECEPTORES MUSCARÍNICOS células caliciformes, que secretan glicoproteínas de Aunque se han encontrado al menos 12 receptores alto peso molecular conocidas como mucinas. distintos en la membrana de la célula acinar Cuando se hidratan, estas forman moco. El moco pancreática, los más importantes en la regulación de tiene varias funciones, entre las cuales destacan la la secreción de proteínas son los receptores de CCK y lubricación, hidratación y la protección mecánica de los muscarínicos de ACh. Estos dos son muy similares. células epiteliales de superficie. También tienen un Ambos están unidos a proteína Gαq, y usan la vía de rol inmune, al unirse a patógenos e interactuando transducción de señal de PLC/Ca+2, y ambos con células inmunes competentes. Esto ayuda a aumentan la secreción de enzimas en la célula acinar. prevenir infecciones. En el páncreas, las células caliciformes secretoras de mucina se encuentran Existen 2 receptores de CCK muy ligados entre sí, que entre las células epiteliales que limitan los conductos se distinguen por su estructura, afinidad a ligandos y grandes y distales. Estas pueden llegar a ser el 25% de distribución en tejidos. Ambos son activados por CCK las células epiteliales del conducto pancreático o gastrina, pero a distinta afinidad. El receptor CCKA principal en algunas especies En las glándulas tiene mayor afinidad por la CCK que por la gastrina, y salivales, estas se ven en los conductos grandes el CCKB tiene más menos la misma afinidad por las 2. distales, aunque en menos cantidad que en el páncreas. Sin embargo, en las glándulas salivales, la Los receptores de CCK pueden existir en estados de mucina es secretada también por las células acinares. alta y baja afinidad. Bajas concentraciones de CCK (picomolar) activan las formas de alta afinidad de los LA CÉLULA ACINAR DEL PÁNCREAS receptores de CCK y estimulan la secreción. Concentraciones suprafisiológicas (10 a 100 veces LA CÉLULA ACUNAR SECRETA PROTEÍNAS DIGESTIVAS EN mayores) de CCK activan las formas de baja afinidad RESPUESTA A LA ESTIMULACIÓN del receptor e inhiben la secreción. Estos distintos La amilasa es secretada en su forma completamente estados de afinidad usan patrones de señalización activa, por lo que se usa como marcador de secreción distintos. Es probable que en condiciones fisiológicas de las células acinares pancreáticas cuando se estudia sólo los estados de alta afinidad de los receptores de su secreción a nivel celular. CCK o muscarínicos se encuentren activados. La estimulación de los estados de baja afinidad por Cuando las células acinares se encuentran sin concentraciones suprafisiológicas de CCK o ACh no estimulación, secretan bajos niveles de proteínas sólo inhibe la secreción enzimática sino también digestivas a través de una vía de secreción podría dañar a la célula acinar (Pancreatitis Aguda). constitutiva. Las células acinares estimuladas por agentes neurohumorales secretan proteínas a través El receptor muscarínico de la célula acinar es de una vía regulada. La secreción regulada de los probablemente del tipo M3. Se localiza en la acinos y lóbulos in vitro se detecta a los 5 minutos de membrana basolateral de la célula. También se estimulación y es dependiente de energía. Durante encuentran muchos otros receptores en la célula un periodo de estimulación de 30 a 60 minutos las acinar, como para GRP, SS y VIP, CGRP, insulina y células acinares secretan de 5 a 10 veces más amilasa secretina. Aunque podrían tener un papel en la que vía liberación constitutiva. Sin embargo, secretan regulación de la secreción, sus roles no han sido sólo de un 10 a 20% de sus reservas en gránulos. identificados con claridad. Aumentan la síntesis proteica para llenarlas luego. La activación de receptores que estimulan vías de La célula acinar tiene 2 patrones de secreción transducción de señal distintas podría llevar a una regulada: monofásica y bifásica. Un agonista que respuesta secretora estimulada. La estimulación genere una relación dosis-respuesta monofásica simultánea del receptor CCK de alta afinidad (que (como el GRP) causa una secreción que alcanza un actúa vía [Ca+2]i) y del receptor VIP (que actúa vía nivel máximo que no baja con concentraciones más cAMP) genera un efecto cooperativo en la secreción. altas del agente. Al revés, un secretagogo que genere De manera alternativa, las células acinares una relación dosis-respuesta bifásica (como la CCK y previamente estimuladas podrían entrar a un periodo el carbacol) hace que la secreción alcance un nivel refractario temporal debido a la estimulación máximo que disminuye subsecuentemente con subsecuente, fenómeno que se conoce como concentraciones más altas del agente. Esta respuesta desensibilización. 3
  • 4. Sebastián Lavanderos B. 2do. Medicina UDP EL CA+2 ES EL SEGUNDO MENSAJERO PRINCIPAL PARA LA La estimulación de los receptores de CCK y SECRECIÓN DE PROTEÍNAS POR LAS CÉLULAS ACINARES muscarínicos en las células acinares llevan a la PANCREÁTICAS generación de señales similares de Ca+2 y la activación de proteína quinasas dependientes de calmodulina y CA+2 miembros de la familia de PKCs. La activación de los En estado de descanso, la [Ca+2]i oscila lentamente. receptores de secretina o VIP hacen que aumente la En presencia de concentraciones máximas [cAMP]i y por tanto activan a la PKA. Estos segundos estimulatorias de CCK o ACh, la frecuencia de las mensajeros probablemente activan proteína oscilaciones aumenta, pero se notan pequeños fosfatasas, así como otras quinasas que no salen en la cambios en su amplitud. Se requiere este aumento en figura a continuación. Los blancos de las quinasas y la frecuencia de las oscilaciones de la [Ca+2]i para que fosfatasas activadas en la célula pancreática acinar se secreten proteínas. Concentraciones supra- son desconocidos. Algunos regulan la secreción, máximas (hiperestimulantes) de CCK o ACh generan otros median la síntesis proteica, crecimiento, un gran spike (espiga) súbito de [Ca+2]i y eliminan las transformación y muerte celular. oscilaciones adicionales. Este spike es el que se asocia a la inhibición de la secreción que parece ser mediada por la ruptura de los componentes citoesqueléticos que se requieren para la secreción. ADEMÁS DE LAS PROTEÍNAS, LA CÉLULA PANCREÁTICA TAMBIÉN SECRETA UN FLUIDO SIMILAR AL PLASMA Además de las proteínas, las células acinares CGMP pancreáticas secretan un fluido isotónico similar al La estimulación fisiológica de la célula acinar por CCK plasma, rico en NaCl, que hidrata el material denso o ACh genera un aumento rápido y prominente en los rico en proteínas que secretan las células acinares. El niveles de [cGMP]i. Este aumento se ha asociado al proceso fundamental de transporte para esto es la metabolismo del NO. La inhibición de la NO sintasa secreción de Cl- por la membrana apical. Para que bloquea el aumento en la [cGMP]i después de la ocurra el movimiento transcelular (del plasma al estimulación por secretagogos. Hay evidencia que lumen) de Cl-. Este se debe mover hacia la célula sugiere que el cGMP tiene que ver con la regulación atravesando la membrana basolateral. Esto ocurre de la entrada de Ca+2 y su almacenamiento en la por un cotransportador Na/K/Cl. La bomba Na-K célula acinar. genera el gradiente de Na+ que energiza el cotransportador Na/K/Cl. El K+ que entra a través de CAMP la bomba Na-K y del cotransportador Na/K/Cl sale a La secretina, VIP y CCK aumentan la producción de través de canales de K+, que hay en la membrana cAMP y por tanto activan a la PKA en las células basolateral. Entonces, necesitamos la bomba, el acinares pancreáticas. Bajas concentraciones de CCK cotransportador y los canales para sostener la causan estimulaciones transitorias de la PKA, absorción basolateral de Cl- a la célula acinar. mientras que concentraciones suprafisiológicas de CCK causan un aumento en la [cAMP]i mucho más El aumento en la [Cl-]i producido por la absorción prominente y prolongado que hace que aumente basolateral de este ion conduce la secreción de Cl- más la PKA. La ACh, sin embargo, tiene un efecto bajo su gradiente electroquímico a través de canales muy pequeño (si es que tiene) en la vía de en la membrana apical. A medida que el voltaje señalización del cAMP. transepitelial se va haciendo más negativo en el lumen, el Na+ se mueve a través de la vía paracelular EFECTORES selectiva para cationes (i.e. tight junctions) para Los efectores más importantes de los segundos unirse al Cl- que ha sido secretado hacia el lumen. mensajeros intracelulares son las proteína quinasas. También se mueve agua por esta vía paracelular, 4
  • 5. Sebastián Lavanderos B. 2do. Medicina UDP 5
  • 6. Sebastián Lavanderos B. 2do. Medicina UDP además de las AQP en las membranas tanto intercambiador Na-H y (3) la bomba de H+. La célula basolateral como apical. De esta manera, el efecto del conducto pancreático secreta un ~75% del total de neto de estos procesos de transporte acinar es la secreción de fluido pancreática. producción de un fluido isotónico rico en NaCl que es el ~25% de la secreción total de fluido pancreático. LA SECRETINA (A TRAVÉS DE CAMP) Y ACH (A TRAVÉS +2 - DE CA ) ESTIMULAN LA SECRECIÓN DE HCO3 POR EL De la misma manera que la secreción de proteína por CONDUCTO PANCREÁTICO las células acinares, la secreción de fluido y Cuando son estimularas, las células epiteliales del electrolitos es estimulada por secretagogos que conducto pancreático secretan una solución aumentan la [Ca+2]i. isotónica de NaHCO3. Estas células tienen receptores para secretina, ACh, GRP (que estimulan la secreción LA CÉLULA DEL CONDUCTO PANCREÁTICO de HCO3-) y sustancia P (que la inhibe). Hay evidencia LA CÉLULA DEL CONDUCTO PANCREÁTICO SECRETA de actividad moduladora de la CCK sobre la secreción, pero no se han identificado receptores. NAHCO3 ISOTÓNICO La función fisiológica principal de las células del La secretina es el regulador humoral más importante conducto pancreático es secretar un fluido rico en de la secreción ductal de HCO3-. La activación de su HCO3- que alcaliniza e hidrata las secreciones receptor estimula a la adenil ciclasa, lo que aumenta primarias ricas en proteína de la célula acinar. En paso la [cAMP]i, que activa la PKA. Se ha observado que apical de la secreción transepitelial de HCO3- es bajas concentraciones de secretina que no aumentan mediado en parte por un intercambiador Cl-HCO3, mediblemente la [cAMP]i pueden estimular la que manda HCO3- intracelular al lumen del conducto. secreción de HCO3-. Esto sugiere que la respuesta a Debe haber Cl- en el lumen para que este transporte secretina podría ser mediada por (1) pequeños pueda ocurrir. Aunque hay un poco de Cl- en las aumentos imposibles de medir en el cAMP total en la secreciones primarias de la célula acinar, canales célula, (2) aumentos de cAMP localizados en aniónicos en la membrana apical de la célula del pequeños compartimentos intracelulares, o (3) conducto proveen el Cl- adicional para el lumen en un activación de vías de segundos mensajeros proceso llamado reciclaje de Cl-. El más importante de alternativas. La secretina actúa estimulando el canal estos es el CFTR (Transregulador de la conductancia de Cl- CFTR apical y el cotransportador basolateral de membrana de Fibrosis Quística), un canal de Cl- Na/HCO3, sin afectar al intercambiador Na-H. activado por cAMP presente en las membranas apicales de las células de los conductos pancreáticos. La secreción de HCO3- también es regulada por el Los canales apicales de Cl- también pueden servir sistema parasimpático, a través de ACh, que aumenta directamente como conductos para el movimiento de la [Ca+2]i y activa proteína quinasas dependientes de HCO3- desde la célula ductal hacia el lumen. Ca+2 (como la PKC y quinasas dependientes de calmodulina) en la célula del conducto pancreático. El HCO3- intracelular que sale de la célula del La ACh es inhibida por atropina, lo que nos sugiere conducto a través de la membrana apical viene de 2 que este NT está actuando a través de receptores vías. La primera es la absorción directa de HCO3- a muscarínicos en la célula del conducto pancreático. través de un cotransportador electrogénico Na/HCO3 Aunque la secreción ductular también es estimulada (NBCe1). El segundo mecanismo es la generación por GRP, no se sabe cómo, pero se sabe que no es intracelular de HCO3- a partir de CO2 y OH-, catalizado por [Ca+2]i ni [cAMP]i. por la anhidridasa carbónica. El OH- de esta reacción viene junto a H+ del H2O. De esta manera, se acumula En ratas, la secreción ductular basal y estimulada de H+ que debe ser sacado de la célula por la membrana HCO3- es inhibida por sustancia P. El segundo basolateral. Esto ocurre por intercambio Na-H o una mensajero que media esto es desconocido, y logra bomba de H+ ATP-dependiente. Las células de los inhibir la secreción sin importar qué secretagogo la conductos pancreáticos tienen vesículas ácidas estimule, por lo que se piensa que probablemente intracelulares (que presumiblemente contienen actúa distal al sitio donde se generan los segundos bombas vacuolares de H+) que se movilizan a la mensajeros, por ejemplo inhibiendo el membrana basolateral después de la estimulación intercambiador Cl-HCO3. por secretina, que es un potente secretagogo. De hecho, las bombas de H+ se encuentran en su mayor LOS CANALES DE CLORURO APICALES DE MEMBRANA SON actividad en condiciones de estimulación SITIOS IMPORTANTES DE REGULACIÓN NEUROHUMORAL neurohumoral. Entonces, 3 transportadores Se han identificado como proteínas efectoras de las basolaterales proveen directa o indirectamente el quinasas y fosfatasas activadas por los mecanismos HCO3- intracelular que las células de los conductos neurohumorales que regulan a las células del pancreáticos requieren para secreción: (1) el conducto pancreático a los canales apicales de Cl-, los cotransportador electrogénico Na/HCO3, (2) el canales basolaterales de K+ y el cotransportador 6
  • 7. Sebastián Lavanderos B. 2do. Medicina UDP Na/HCO3. El canal CFTR tiene dominios de unión de La GP2 es una proteína que ha sido implicada en la nucleótidos que controlan su apertura y cierre, regulación de la endocitosis. Bajo ciertas además de un dominio regulatorio con múltiples circunstancias puede formar agregados proteicos en sitios de fosforilación para la PKA y PKC. Los agentes el jugo pancreático junto a la litostatina, que pueden neurohumorales que controlan la secreción de obstruir el lumen de los acinos en pacientes con fluidos y electrolitos por las células del conducto fibrosis quística y pancreatitis crónica. pancreático actúan aquí. De esta manera, el canal CFTR de Cl- es regulado por ATP vía 2 mecanismos: La proteína asociada a la pancreatitis es una proteína interacción con los dominios de unión a nucleótidos y que está presente en bajas concentraciones en fosforilación de proteínas. estado normal, sin embargo, sus niveles aumentan cientos de veces en las fases tempranas de un daño En células del conducto pancreático de ratas, los pancreático. Esta proteína es un agente canales sensibles a Ca+2 de K+ basolaterales parecen bacteriostático que podría ayudar a prevenir la ser los blancos de la estimulación neurohumoral. infección pancreática en el combate de la Cosas que activen la vía del cAMP estimulan la pancreatitis. fosforilación por PKA, promoviendo la respuesta de estos canales al [Ca+2]i y aumentando su probabilidad El jugo pancreático es rico también en Ca+2 y HCO3-. de estar abiertos. Las concentraciones de calcio están en el rango de los milimolares, y podrían ser necesarias para inducir LAS CÉLULAS DEL CONDUCTO PANCREÁTICO TAMBIÉN la agregación de proteínas secretoras y dirigirlas PUEDEN SECRETAR GLICOPROTEÍNAS hacia la vía secretora. El bicarbonato secretado por Aunque la función principal de las células del las células del conducto pancreático neutraliza las conducto pancreático es secretar HCO3- y agua, estas secreciones ácidas gástricas que entran al duodeno y células pueden también sintetizar y secretar varias le permite a las enzimas digestivas funcionar glicoproteínas de alto peso molecular, que no se apropiadamente. También facilita la solubilización acumulan en gránulos de secreción, sino que más micelar de lípidos y el funcionamiento de las células bien parece que se están continuamente sintetizando mucosales. El [HCO3-] en el jugo pancreático aumenta y secretando de pequeñas vesículas citoplásmicas. La con la tasa de secreción de este. A medida que la secretina aumenta la secreción de glicoproteínas, a glándula es estimulada y el flujo aumenta, el través de la estimulación de su síntesis y no de su intercambio de Cl- por HCO3- en el jugo pancreático a transporte o exocitosis per sé. Estas proteínas través de la membrana apical de las células ductales podrían proteger en contra del daño a las células produce un producto de secreción que es más mucosales inducido por proteasas. alcalino (pH ~8,1) y tiene menos [Cl-]. Las concentraciones de Na+ o K+, sin embargo, no son COMPOSICIÓN , FUNCIÓN Y CONTROL DE LA alteradas significativamente por cambios en el flujo. SECRECIÓN PANCREÁTICA EL JUGO PANCREÁTICO ES UNA SECRECIÓN ALCALINA RICA EN PROTEÍNAS Los humanos producen ~1,5 L/día de fluido pancreático. El páncreas tiene las tasas de síntesis y secreción de proteínas más altas del cuerpo. Cada día, el páncreas manda de 15 a 100 g de proteínas hacia el intestino delgado. El nivel de secreción pancreática se determina por un balance entre estimulación e inhibición de la secreción. El páncreas humano secreta más de 20 proteínas, que en su mayoría son cimógenos (precursores de enzimas digestivas) o enzimas digestivas activas. Las proteínas secretadas responsables de la digestión se pueden clasificar de acurdo a sus sustratos en: proteasas, que hidrolizan proteínas, amilasas, que digieren carbohidratos, lipasas y fosfolipasas, que EN EL ESTADO DE AYUNO, LOS NIVELES DE ENZIMAS rompen lípidos y nucleasas que digieren ácidos PANCREÁTICAS SECRETADAS OSCILAN EN NIVELES BAJOS nucleicos. La función de otras proteínas (como la La secreción pancreática es regulada en los estados GP2, litostatina y proteína asociada a la pancreatitis) de ayuno y de alimentación. En condiciones basales, no han sido bien definidas aún. el páncreas libera niveles bajos de enzimas pancreáticas. Sin embargo, al comer, la secreción 7
  • 8. Sebastián Lavanderos B. 2do. Medicina UDP pancreática aumenta secuencialmente de 5 a 20 factor de liberación de CCK disponible para dirigir la veces los niveles basales. Los sistemas que regulan la liberación de CCK y por tanto secreción pancreática. secreción parecen ser redundantes. La CCK actúa en la célula acinar por vías directas e Como otros órganos del tracto GI superior, el indirectas. Estimula directamente la secreción páncreas tiene una tasa de secreción basal (en enzimática vía un receptor CCKA en la célula acinar y reposo), aun cuando no se está comiendo o podría estimular indirectamente la secreción digiriendo algo. Durante este periodo interdigestivo enzimática activando el sistema nervioso (ayuno), las secreciones pancreáticas varían parasimpático. La estimulación vagal lleva la cíclicamente, lo que corresponde a cambios cíclicos secreción pancreática a niveles cercanos al máximo. en la motilidad del intestino delgado. La secreción La atropina reduce la secreción de enzimas y HCO 3- pancreática es mínima en la fase I de motilidad durante la fase intestinal de una comida, y también intestinal en fase quieta, en la fase II la motilidad inhibe la secreción en respuesta a estimulación por duodenal aumenta, y la secreción pancreática niveles fisiológicos de CCK exógeno. Esto sugiere que también. Durante el periodo interdigestivo, la la CCK de alguna manera estimula la vía secreción enzimática es máxima cuando la motilidad parasimpática, que, a su vez, estimula los receptores intestinal (MMCs) es máxima. Sin embargo, esta tasa muscarínicos en la célula acinar. de secreción interdigestiva es sólo un 10 a 20% de la estimulada por comidas. Las fases peak de la Como la CCK, el GRP también podría ser un regulador actividad motora intestinal y secretora pancreática fisiológico de la secreción de enzimas pancreáticas. son seguidas de un periodo de disminución (fase IV). La estimulación con GRP induce la secreción Las tasas de secreción de fluidos y electrolitos durante enzimática. El GRP parece venir de las terminaciones la fase interdigestiva son usualmente menos de un 5% nerviosas vagales. que los niveles máximos. La secretina es el estimulador humoral más potente El patrón cíclico de la secreción interdigestiva de la secreción de fluidos y HCO3- por el páncreas. Es pancreática es mediada por mecanismos intrínsecos y liberada desde células neuroendocrinas tipo S en la extrínsecos. El mecanismo predominante de mucosa del intestino delgado en respuesta a la regulación pancreática es vía el sistema acidificación duodenal (pH < 4,5) y en una extensión parasimpático. La CCK y las vías adrenérgicas menor a los ácidos biliares y lípidos. La secretina también tienen un rol. La CCK parece estimular la actúa junto a CCK, ACh y otros agentes para estimular secreción enzimática en las fases I y II. Al revés, el la secreción de HCO3-. tono α-adrenérgico basal parece suprimir la Además de las hormonas de origen intestinal, la secreción pancreática interdigestiva. El rol del SNA es insulina y otras hormonas secretadas por los islotes de regulación de la secreción basal pancreática. de Langerhans dentro del páncreas podrían también LA CCK DE LAS CÉLULAS I DUODENALES ESTIMULA LA influenciar la secreción pancreática exocrina. El flujo sanguíneo desde los islotes pancreáticos posibilitaría SECRECIÓN ENZIMÁTICA POR LOS ACINOS, Y LA esto, al exponer a las células pancreáticas acinares a SECRETINA DE LAS CÉLULAS S ESTIMULA LA SECRECIÓN - altísimas concentraciones de hormonas de los islotes. DE HCO3 Y FLUIDO POR LOS CONDUCTOS Un resultado de este arreglo podría ser que la La CCK es importante regulando la secreción insulina modifique la composición de las enzimas pancreática. Es liberada por las células I duodenales y digestivas dentro de la célula acinar y aumente los actúa en las células acinares pancreáticas niveles relativos de amilasa. aumentando la secreción de proteínas. En respuesta a una comida, los niveles de CCK plasmáticos COMER GATILLA LAS FASES CEFÁLICA, GÁSTRICA E aumentan de 5 a 10 veces en 10 a 30 minutos. Los INTESTINAL DE LA SECRECIÓN PANCREÁTICA, MEDIADAS lípidos son el secretagogo más potente de CCK. POR UNA COMPLEJA RED DE INTERACCIONES También los productos de la digestión de proteínas, NEUROHUMORALES carbohidratos y ácido, pero en menor extensión. Los El periodo digestivo ha sido dividido en 3 fases, factores de liberación de CCK son péptidos liberados basándose en el sitio donde la comida actúa para por las células mucosales del duodeno o secretadas estimular la secreción pancreática. Estas fases son por el páncreas que estimulan la secreción de CCK. El secuenciales y actúan de manera coordinada. nivel de estos factores refleja un balance entre las cantidades relativas de nutrientes y enzimas FASE CEFÁLICA digestivas presentes en el lumen intestinal, así que el Durante esta fase el sentir, saborear y oler comida nivel de factores refleja el medio digestivo del usualmente genera un pequeño incremento en la duodeno. El nivel relativo de proteínas vs. proteasas secreción de fluidos y electrolitos, pero un efecto en el intestino delgado determina la cantidad de prominente en la secreción de enzimas ( 25-50% en 8
  • 9. Sebastián Lavanderos B. 2do. Medicina UDP relación al máximo evocado por CCK endógena). Esta Algunos ácidos grasos también estimulan la secreción fase es corta y se disipa rápidamente al remover la de HCO3- pancreática, y reducen la secreción de ácido comida, y es mediada por aferencias y eferencias gástrico y retrasan el vaciamiento gástrico, por lo que vagales, esta última vía ACh que estimula receptores podrían tener un rol importante en modular las muscarínicos en las células acinares. condiciones de pH en la parte proximal del intestino delgado. El rompimiento de proteínas genera FASE GÁSTRICA intermediarios con efectos estimulantes. Los En la fase gástrica, la presencia de comida en el aminoácidos no esenciales tienen poco efecto en la estómago modula la secreción pancreática vía: (1) secreción de proteínas, mientras que algunos liberación de hormonas, (2) estimulación de vías aminoácidos esenciales estimulan la secreción neurales, y (3) modificando el pH y disponibilidad de (fenilalanina, valina y metionina), y los péptidos que nutrientes en la parte proximal del intestino delgado. los contienen también. La presencia de péptidos y aminoácidos estimula la liberación de gastrina (células G antrales y duodeno % Secreción Vía proximal), que actúan en los receptores de Fase Estimulante Enzimática Regulatoria gastrina/CCKB y a menor extensión los de CCKA, que Máxima no están presentes en algunas especies. La Cefálica Ver Vías Vagales 25% Oler importancia de la regulación por gastrina no está Saborear clara, y aunque la presencia de comida en el Masticar estómago afecta a la secreción pancreática, el rol Gástrica Digestión Vagal- 10-20% más importante del quimo en el control de la Gastrina? colinérgico secreción pancreática es después de que los Intestinal Aminoácidos CCK 50-80% contenidos gástricos entran al intestino delgado. Ác. Grasos Secretina H+ Reflejos FASE INTESTINAL Entero- En esta fase, el quimo que entra a la región proximal pancreáticos La potencia relativa de los distintos nutrientes en la del intestino delgado estimula una gran respuesta estimulación de la secreción es inversamente secretora pancreática por 3 mecanismos principales: proporcional a las reservas pancreáticas de enzimas 1. El ácido gástrico que entra al duodeno y en digestivas, de esta manera, sólo una pequeña porción menor extensión los ácidos biliares y lípidos de amilasa se libera para digerir carbohidratos, pero estimulan a las células S duodenales para se liberan fracciones mayores de lipasa pancreática que liberen secretina, que estimula a las para digerir eficientemente la grasa en la mayoría de células del conducto pancreático para que las comidas. El páncreas exocrino tiene la habilidad liberen HCO3- y fluidos. de responder a cambios a largo plazo en la 2. Los lípidos y péptidos y aminoácidos a composición de la dieta modulando las reservas de menor extensión, estimulan a las células I enzimas pancreáticas. De esta manera, dietas altas en duodenales para que liberen CCK, que carbohidratos pueden llevar a un incremento relativo estimula a las células acinares para que en el contenido pancreático de amilasa. liberen enzimas digestivas. 3. El mismo estímulo que estimula a las células EL PÁNCREAS GRANDES RESERVAS DE ENZIMAS I también activa un reflejo vagovagal DIGESTIVAS PARA LOS CARBOHIDRATOS Y PROTEÍNAS, enterohepático que estimula las células NO ASÍ PARA LOS LÍPIDOS acinares. El páncreas exocrino guarda más enzimas que las requeridas para digerir una comida. La mayor reserva El patrón de secreción enzimática depende de los es la de enzimas requeridas para digestión de contenidos de la comida. Una comida líquida gatilla carbohidratos y proteínas. Las reservas enzimáticas una respuesta ~60% del máximo. Una sólida gatilla para digestión de lípidos (especialmente para la una respuesta más prolongada, y una comida rica en hidrólisis de triglicéridos) son más limitadas. Estudios calorías gatilla la respuesta más potente. indican que empieza a ocurrir mal digestión de grasas luego de la remoción de un 80-90% del páncreas, La química de los nutrientes también afecta la observación con implicancia clínica importante que secreción. Los carbohidratos tienen poco efecto en la indican que individuos pueden tolerar grandes secreción, mientras que los lípidos son potentes resecciones de páncreas por tumores sin el riesgo de estimuladores de la secreción de enzimas desarrollar mal digestión o diabetes posoperativa. Si pancreática. Un dato importante, los triglicéridos no ocurre mal digestión de grasas o diabetes es un estimulan la secreción pancreática, sus productos de indicador de destrucción masiva del páncreas. hidrólisis (monoglicéridos y ácidos grasos libres) sí. 9
  • 10. Sebastián Lavanderos B. 2do. Medicina UDP intestinales, y el glucagón (liberado de las células α LA GRASA EN LA PARTE DISTAL DEL INTESTINO INHIBE LA de los islotes pancreáticos), también podrían ser SECRECIÓN PANCREÁTICA factores que devuelvan la secreción pancreática a su Una vez que se ha alcanzado la estimulación máxima, estado interdigestivo después de comer. la secreción pancreática comienza a caer después de varias horas. Los sistemas de regulación devuelven DISTINTOS MECANISMOS PROTEGEN AL PÁNCREAS DE SER gradualmente la secreción al estado basal AUTODIGERIDO (interdigestivo). Los mecanismos regulatorios de La activación prematura de las enzimas pancreáticas esto no se encuentran tan bien caracterizados como dentro de las células acinares podría llevar a la los que estimulan la secreción, pero se sabe que la autodigestión y tener un papel en el inicio de la presencia de grasa en el final distal del intestino pancreatitis. Para prevenir esto, existen mecanismos delgado reduce la secreción pancreática en la que previenen la activación enzimática prematura. mayoría de los animales incluido el humano. Esta Primero, las proteínas digestivas están almacenadas inhibición podría estar mediada por péptido YY (PYY) en los gránulos secretores como cimógenos, que sólo que podría suprimir la secreción pancreática al actuar se activan después de entrar el intestino delgado. en vías neurales inhibitorias así como disminuyendo Aquí, la enzima intestinal enteroquinasa convierte el el flujo sanguíneo pancreático. La somatostatina tripsinógeno a tripsina, que inicia la conversión del (sobre todo SS-28), liberada de las células D resto de cimógenos a sus formas activas. Segundo, 10
  • 11. Sebastián Lavanderos B. 2do. Medicina UDP las membranas de los gránulos secretores son altamente glicosiladas, y están en los gránulos impermeables a proteínas. Tercero, inhibidores secretores acinares y son liberados por exocitosis. enzimáticos como el inhibidor pancreático de tripsina se encuentran empaquetados VÍAS NEURALES COLINÉRGICAS Y ADRENÉRGICAS SON conjuntamente en el gránulo secretor. Cuarto, la LOS ACTIVADORES FISIOLÓGICOS MÁS IMPORTANTES DE condensación de lo cimógenos, el bajo pH y las LA SECRECIÓN REGULADA POR LAS CÉLULAS ACINARES condiciones iónicas dentro de la vía secretora podrían SALIVALES limitar la actividad enzimática al no ofrecer un En diferencia al páncreas, en donde la estimulación microambiente óptimo para su función. Quinto, las humoral es importante en estimular la secreción, las enzimas que se activan prematuramente son glándulas salivales son controladas mayoritariamente degradadas por otras enzimas o secretadas antes de por el SNA. Los principales agonistas de la secreción que causen daños. salival acinar son la ACh y la NE, liberadas de terminaciones nerviosas simpáticas y parasimpáticas. La degradación de enzimas activadas El receptor colinérgico en la célula salival acinar es del prematuramente podría estar mediada por otras tipo M3 subtipo glandular. Los adrenérgicos son del enzimas presentes dentro del gránulo secretor o al subtipo α y β. Otros receptores que se han mezclar los contenidos del gránulo secretor con identificado son los de sustancia P (NK1), VIP, enzimas lisosomales que podrían degradar a las purinérgicos (P2z), neurotensina, prostaglandinas y enzimas activas. 3 mecanismos hacen que las factores de crecimiento epidermal (EGF). Hay proteasas digestivas se mezclen con enzimas algunos de estos receptores que se encuentran más lisosomales: (1) las enzimas lisosomales podrían estas en las células del conducto que en las células empaquetadas en conjunto dentro del gránulo acinares. También difieren entre especies. Por esto es secretor, (2) los gránulos podrían fusionarse difícil establecer exactamente la regulación de las selectivamente con lisosomas, o (3) los gránulos glándulas, pero es razonable decir que los NTs podrían ser absorbidos por los lisosomas. La falla de colinérgicos y adrenérgicos estimulan la exocitosis. uno de estos mecanismos resulta en activación prematura de las enzimas e inicia la pancreatitis. TANTO EL CAMP COMO EL CA+2 MEDIAN LA SECRECIÓN SALIVAL ACINAR LA CÉLULA ACINAR SALIVAL La secreción de proteínas por la célula acinar salival y DISTINTAS CÉLULAS ACINARES SALIVALES SECRETAN pancreática se asocia a aumentos en la [cAMP]i y en DISTINTAS PROTEÍNAS la [Ca+2]i. La activación del cAMP a través del receptor La estructura organizacional de las glándulas salivales β-adrenérgico es el estimulante más potente de la es similar a la del páncreas, las unidades acinares secreción de amilasa en la parótida de rata. La secretoras drenan a conductos progresivamente más activación de la vía por Ca+2 a través de los receptores grandes. No como el páncreas, la distribución celular α-adrenérgicos, muscarínicos y de sustancia P es más heterogénea y contiene 2 poblaciones también estimula la liberación de amilasa por la distintas de células acinares que sintetizan y secretan parótida. Aumentos en la [Ca+2]i causan la activación distintos productos proteicos. Las células acinares de vía proteína G de la PLC, lo que lleva a la generación la glándula parótida secreta un producto seroso con de IP3 y DAG. El IP3 hace que se libere Ca+2 desde los abundancia de α-amilasa. Muchas células acinares de reservorios internos y esto estimula proteína las glándulas sublinguales secretan un producto quinasas dependientes de Ca+2 como la PKC y la mucoso compuesto principalmente de glicoproteínas calmodulina quinasa, mientras que el DAG activa mucina. La morfología de estas dos poblaciones directamente la PKC. El ATP liberado en conjunto con celulares difiere también. La glándula submandibular la NE activa un receptor P2z, que es un receptor canal contiene células acinares serosas y mucosas. En los que permite que entre Ca+2 y por tanto [Ca+2]i. humanos, a diferencia de otras especies, se La secreción de fluidos y electrolitos es la segunda entremezclan unidades mucosas y serosas acinares. función de las células acinares y salivales. La Aparte de la α-amilasa y las glicoproteínas mucina las secreción primaria es isotónica resultante de la células acinares salivales secretan también proteínas absorción basolateral de Cl- vía cotransportadores ricas en prolina, que como las mucinas están Vía Autónoma Neurotransmisor Receptor Vía Respuesta (Secreción de) Parasimpática ACh Muscarínico M3 Ca+2 Fluido > Proteínas Sustancia P Taquiquinina NK-1 Ca+2 Fluido > Proteínas Simpática α-Adrenérgico α-Adrenérgico Ca+2 Fluido > Proteínas β-Adrenérgico β-Adrenérgico cAMP Proteínas > Fluido 11
  • 12. Sebastián Lavanderos B. 2do. Medicina UDP Na/K/Cl en conjunto con bombas Na-K y canales basolaterales de K+. La secreción de Cl- y agua al lumen es mediada por canales apicales de Cl- y AQP. El Na+ y algo de agua llegan al lumen por vía paracelular. Las células acinares de algunas especies expresan también anhidridasa carbónica e intercambiadores paralelos Cl-HCO3 y Na-H basolaterales, lo que sugiere que otras vías podrían contribuir también a la secreción primaria. La estimulación de la secreción de fluidos y electrolitos por las células acinares salivales es mediada en su mayoría por estimulación colinérgica y α-adrenérgica. La sustancia P vía su propio receptor también produce cambios en la conductancia. Estos efectos son mediados por aumentos en la [Ca+2]i, que afecta a los canales apicales de Cl- y K+ vía fosforilación por quinasas Ca+2-dep que podrían afectar la probabilidad de que los canales estén abiertos y de esta forma aumentar la conductancia. LA CÉLULA DEL CONDUCTO S ALIVAL LA ESTIMULACIÓN PARASIMPÁTICA DISMINUYE LA + ABSORCIÓN DE NA , MIENTRAS QUE LA ALDOSTERONA LAS CÉLULAS DEL CONDUCTO SALIVAL PRODUCEN UN + AUMENTA LA ABSORCIÓN DE NA POR LAS CÉLULAS FLUIDO HIPOTÓNICO POBRE EN NACL Y RICO EN KHCO3 DUCTALES El conducto modifica la composición de la secreción primaria, que es isotónica como el plasma, a través La regulación de los procesos de transporte se de mecanismos de transporte activo. Su actividad se entiende menos en las glándulas salivales que en el ve reflejada en las invaginaciones de membrana y páncreas. En una salival intacta, la ACh por vía abundantes mitocondrias, que le dan un aspecto parasimpática es la principal estimulación de la estriado a las células ductales. En general, se absorbe secreción. En la célula ductal, agonistas colinérgicos Na+ y Cl-, y en menor extensión se secreta K+ y HCO3-. que actúan vía receptores colinérgicos aumentan la Ya que el epitelio no es muy permeable al agua, el [Ca+2]i y presumiblemente activan vías de regulación lumen se vuelve hipotónico. dependientes de Ca+2. Los efectores de esta vía no se conocen. El rol de las células ductales en la La reabsorción de Na+ ocurre en 2 pasos. Primero, el producción incrementada de saliva se refleja en una canal de Na+ epitelial apical (ENaC) hace que el Na+ absorción de NaCl menor más que una secreción entre a la célula. Después, la bomba Na-K basolateral aumentada de KHCO3. saca este Na+. Los efectos específicos de la estimulación adrenérgica - La reabsorción de Cl a través de la membrana apical en el transporte de la célula ductal no son claros. Sin también ocurre en dos pasos. La entrada de Cl- ocurre embargo, la activación β-adr [cAMP]i y activa el por un intercambiador Cl-HCO3. Los canales apicales canal CFTR de Cl-. de Cl-, incluyendo el canal CFTR que reciclan este Cl- La función de las células del conducto salival son absorbido por el intercambiador Cl-HCO3. Las células reguladas también por las hormonas circulantes. El ductales también tienen canales basolaterales de Cl- mineralocorticoide aldosterona estimula la absorción que proveen una vía de salida para el Cl-. de NaCl y secreción de K+. Si bien no se ha examinado bien su rol en las células del conducto salival, la La secreción de HCO3- ocurre a través del aldosterona en otros epitelios absorbentes de Na+ intercambiador Cl-HCO3 apical. Esto depende de un (como el riñón y el colon) estimula el transporte de CFTR funcional, confirmando el acoplamiento del Na+ aumentando la actividad del ENaC y la bomba Na- CFTR al intercambiador Cl-HCO3. K. Estas células también podrían tener receptores La secreción de K+ ocurre a través de la absorción para neuropéptidos como el VIP. basolateral de K+ a través de la bomba Na-K. El LAS CÉLULAS DEL CONDUCTO SALIVAL TAMBIÉN mecanismo de la salida de K+ apical no se ha SECRETAN Y ABSORBEN PROTEÍNAS establecido bien, pero podría ser por int. K-H. Las células ductales manejan proteínas de 3 maneras distintas. Las sintetizan y secretan hacia el lumen, sangre o las reabsorben desde el lumen. 12
  • 13. Sebastián Lavanderos B. 2do. Medicina UDP Las células ductales epiteliales intralobulares en las crecimiento, péptidos regulatorios y proteasas submandibulares de roedores sintetizan varias vasoactivas como la kalicreína y renina. proteínas que se almacenan en gránulos Las funciones principales de la saliva son prevenir la intralobulares y se secretan en respuesta a estímulos deshidratación de la mucosa oral y proveer neurohumorales. Las proteínas más abundantes lubricación para la masticación y tragado de la sintetizadas para secreción por estas células son el comida ingerida. El sentido del gusto y del olor en EGF, NGF y kalicreína. Las células ductales salivales menor extensión dependen de un suministro también podrían sintetizar, guardar y secretar adecuado de saliva. También es importante para algunas enzimas digestivas, como la α-amilasa y mantener una higiene oral adecuada. Y, aunque la α- ribonucleasas. La estimulación α-adrenérgica produce amilasa es un constituyente importante de la saliva, la liberación de los gránulos, lo que nos indica que la esta no parece ser esencial para la digestión efectiva secreción proteica por las células ductales podría de carbohidratos en la presencia de un páncreas que estar regulada por la división simpática del SNA. está funcionando normal. Lo mismo pasa con la Aunque algunos péptidos reguladores se han lipasa lingual. detectado en las células ductales salivales, no hay A FLUJOS BAJOS, LA SALIVA ES HIPOTÓNICA Y RICA EN K+, evidencia que indique que estos se guardan en MIENTRAS QUE A FLUJOS MAYORES, SU COMPOSICIÓN SE gránulos o se secretan al lumen. Además, las células ductales sintetizan receptores poliméricos de IgA, PARECE MÁS A LA DEL PLASMA responsables por la endocitosis basolateral de IgA, y La composición de la saliva varía de glándula en también sintetizan un componente secretor que glándula y de especie en especie. La secreción facilita la liberación apical de IgA. primaria de las células acinares en reposo son similares al plasma en su composición. La única Estas células ductales también pueden remover diferencia es que tienen más [K+]. En la mayoría de las sustancias orgánicas desde el lumen ductal (como la especies la estimulación no altera significativamente ferritina). Además, se ha detectado que estas células la función de transporte celular ni la composición de expresan receptores de transferrina, lo que indica la secreción primaria. La filtración de las tight que podría ocurrir endocitosis regulada en estas junctions entre células acinares contribuye a la células. formación de un producto de secreción similar al plasma. COMPOSICIÓN , FUNCIÓN Y CONTROL DE LA La composición de la saliva primaria es modificada SECRECIÓN SALIVAL subsecuentemente por procesos de transporte en la DEPENDIENDO DE LA COMPOSICIÓN PROTEICA, LA célula ductal. A tasas de secreción bajas (basales), Na+ SECRECIÓN SALIVAL PUEDE SER SEROSA, SEROMUCOSA O y Cl- son absorbidos y K+ es secretado por las células MUCOSA ductales de la mayoría de las glándulas salivales. Esto La mayoría de la saliva (~90%) es producida por las genera una saliva rica en K+ hipotónica en reposo. A glándulas salivales principales, que son la parótida, tasas de secreción mayores, la composición del sublingual y submandibular. El 10% restante viene de producto de secreción final comienza a acercarse a la numerosas glándulas menores distribuidas en toda la secreción primaria parecida al plasma. La saliva submucosa de la cavidad oral. Cada glándula salival humana es siempre hipotónica, y la [K+] salival es produce un tipo distinto de secreción, que puede ser siempre mayor que la plasmática. En humanos el flujo serosa, seromucosa o mucosa, los cuales se aumentado alcaliniza la saliva y aumenta su [HCO3-]. diferencian por su cantidad de glicoproteínas. En los Esto neutraliza el ácido gástrico que normalmente humanos, la parótida es serosa, la sublingual y vuelve al esófago. submandibular es seromucosa y las salivales menores producen una secreción mucosa. LA ESTIMULACIÓN PARASIMPÁTICA AUMENTA LA SECRECIÓN DE SALIVA Las secreciones serosas son ricas en α-amilasa, y las Los humanos producen ~1,5 L/día de saliva. En mucosas en mucina. Sin embargo, las proteínas más condiciones basales, las glándulas salivales producen abundantes en la saliva de la parótida y saliva a una velocidad de ~0,5 mL/min, y baja mucho submandibular son proteínas ricas en prolina (1/3 del cuando se duerme. Después de estimulación, la total es prolina). Estas tienen propiedades velocidad aumenta hasta 10 veces. Aunque las antimicrobiales, contribuyen a la lubricación de la glándulas responden a agonistas colinérgicos y comida ingerida y estimulan la integridad de los adrenérgicos, en condiciones fisiológicas es dientes vía interacciones con el Ca+2 y el importante la regulación parasimpática. hidroxiapatito. La saliva también tiene cantidades menores de lipasas, nucleasas, lisozimas, CONTROL PARASIMPÁTICO peroxidasas, lactoferrina, IgA secretora, factores de Se origina en el núcleo salivatorio de la médula oblongada. Entradas locales y centrales al núcleo 13
  • 14. Sebastián Lavanderos B. 2do. Medicina UDP salivatorio regulan las señales parasimpáticas. El sabor y estímulos táctiles de la lengua son transmitidos a la médula oblongada que puede excitar a la secreción salival. Impulsos centrales gatillados por la visión y olor de la comida también excitan el núcleo salivatorio e inducen la salivación antes de la ingestión de comida. Fibras pregangliónicas parasimpáticas viajan por el PC VII al ganglio submandibular, desde donde las fibras postgangliónicas llegan a las glándulas sublinguales y submandibulares. Las fibras pregangliónicas parasimpáticas también viajan en el PC IX hacia el ganglio ótico, desde donde fibras postgangliónicas van hacia las parótidas. Además, algunas fibras parasimpáticas alcanzan su destino final a través de la rama bucal del PC V hacia las parótidas, o a través de las ramas linguales del PC V a las sublinguales y submandibulares. Estas estimulan directamente las glándulas salivales con ACh. La disrupción de esta inervación resulta en atrofia glandular. CONTROL SIMPÁTICO Las glándulas salivales son también inervadas por el sistema simpático, a través de los ganglios cervicales superiores, que viajan junto a los vvs sanguíneos hasta las glándulas salivales. La estimulación simpática aumenta el flujo de saliva, pero su interrupción no tiene efectos mayores. Esta es el estimulador principal de las células mioepiteliales, que disminuyen la resistencia al flujo de los ductos intercalados, y por tanto facilitan el flujo de secreción de la saliva. También puede tener un control indirecto modificando el flujo sanguíneo a la glándula, aunque no es importante. Igual es el caso con el VIP y sustancia P. Los mineralocorticoides producen saliva con menos Na+ y más K+. 14