TSH persistentemente elevada apesar del tratamientoDra Lina Patricia Pradilla S.MD internista – EndocrinólogaMedellín, 31 ...
Mecanismos de resistencia hormonalHormonaMutaciones gende hormona omodificacionespostranscripciónMutación en gen delrecept...
Resistencia a TRH• Raro, autosómico recesivo• Inactivación del R de TRH en la neurohipófisis• NO hay elevación de TSH, con...
Resistencia a TSH• Hipertirotropinemia biológicamente normal,en ausencia de bocio, con T3 y T4 normales obajas.• Generalme...
Mutaciones inactivantes delgen del receptorMutación gen del PAX 8Defecto en el brazo largo delcromosoma 15
Alteraciones en sensibilidad ahormona tiroidea• Resistencia a la hormona tiroidea– Defectos en el receptor de hormona tiro...
Resistencia ahormona tiroidea- Idiopática- Defecto enreceptorDefectos entrasportador celularde hormona tiroideaDefectos en...
Defectos en proteínatransportadora celular• Proteína transportadora celular puede no alcanzar lamembrana o no ser capaz de...
Defecto en metabolismo de lahormona• T4 es una prohormona que debe activarse porconversión a T3 en el citoplasma celular p...
Defecto en receptor de hormonatiroidea• Se requiere para que T3 realice su accióngenómica• Consiste en factores de transcr...
Cofactores anormales o sustanciasinterferentes• Defectos putativos en cofactores queestabilizan el complejo hormona-recept...
Resistencia ahormona tiroidea- Idiopática- Defecto enreceptor
Resistencia a la hormona tiroidea• Hereditario, 1;40.000 NV, ambos sexos, bajarespuesta de célula diana a HT• 85% casos es...
Manifestaciones clínicas deresistencia a hormona tiroidea• Pocos síntomas a pesar de T4 elevada conTSH no suprimida. Tambi...
TSH normal o alta con T3 y T4 altas• Medición de T3 y T4 libre por diálisis de equilibrio. Valores normalessugieren defect...
Caso clínico• DRT, femenina, 31 años, hogar. Diagnóstico dehipotiroidismo primario un año antes, con TSHinicial >100uUI/mL...
Para el diagnóstico usaría…1. TSH, T4 libre2. TSH, T3 libre, T4 libre3. TSH, T3 total, T4 total4. Todos los anteriores
1- Confirmación del diagnóstico• Hipotiroidismo franco requiere bajos nivelesde T3 y T4 totales y libres• Niveles de T4 y ...
2- Indague sobre la adherencia• Una tableta contribuye al 14% de la dosissemanal total• El reto es identificar cuántos olv...
3- Chequee la medicación• Está tomando la presentación ordenada?• Fue despachado correctamente?• Conserva la medicación “e...
4- Revise la historia de ingestión dela hormona• Ingestión del medicamento entre 30-60 minantes de desayuno o la toma de c...
5- Investigue para malabsorción• Solo 70-80% de la dosis se absorbe eneutiroideos• Afecta a los sujetos con Síndrome deint...
6- Considere aumento delrecambio o excreción• Medicaciones• Síndrome nefrótico• EmbarazoMorris JC. Clin Endocrinol 2009:70...
RiskRatingAction DescriptionA No Known Interaction Data have not demonstrated either pharmacodynamic orpharmacokinetic int...
[D] Hidróxido de Aluminio[D] Quelantes de ácidos biliares[D] Sulfonato poliestireno de Calcio[D] Sales de Calcio[C] Carbam...
Alteraciones en secreción deHT• Tionamidas• Litio• Suplementos yodados• Aminoglutetimida• EtionamidaCambios en proteínastr...
Competición por sitios deunión a TBG• ASA• Salsalato• Furosemida a altas dosis• HeparinaInducción de metabolismo• Fenitoin...
Supresión central de TSH• Dopamina• Dobutamina• Octreotide• Dexametasona• Bexaroteno• Metfomina (no bienestablecido)Múltip...
Diez JJ, Iglesias P. Clin Endocrinol 2013;78:505
Hace cambios en la alimentaciónde su paciente?1. Sí2. No
Puede alterar la absorción delevotiroxina• Soya• Rábano• Yota (guatila)• Tomate de árbol
7- Test de absorción deLevotiroxina• Usar 1000mcg en dosis ùnica y monitorizarniveles de T4 libre en el tiempo• No hay par...
Singh N et al. Thyroid 2001;11:967-971
8- Tratar al paciente• Corrija errores de formulación, toma demedicación o adherencia• Como ùltimo recurso en pacientes co...
Y la paciente?• Desarrolló hipertiroidismo con síntomas yelevación de T4 libre a 3.4ng/dL por lo que seredujo dosis a 350m...
Tsh elevada persistente 12 congreso ace medellin
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Tsh elevada persistente 12 congreso ace medellin

  1. 1. TSH persistentemente elevada apesar del tratamientoDra Lina Patricia Pradilla S.MD internista – EndocrinólogaMedellín, 31 de mayo 2013
  2. 2. Mecanismos de resistencia hormonalHormonaMutaciones gende hormona omodificacionespostranscripciónMutación en gen delreceptorDisminución cuantitativa de receptores, sin defecto del genAnormalidad postreceptor
  3. 3. Resistencia a TRH• Raro, autosómico recesivo• Inactivación del R de TRH en la neurohipófisis• NO hay elevación de TSH, con T3 y T4 bajos yfalla en el test de TSH postTRH
  4. 4. Resistencia a TSH• Hipertirotropinemia biológicamente normal,en ausencia de bocio, con T3 y T4 normales obajas.• Generalmente identificados al nacer• Puede ser no compensado- parcial ototalmente compensado**• La presencia de anticuerpos NO descarta RTSH• No se relaciona con desarrollo detirotropinomas
  5. 5. Mutaciones inactivantes delgen del receptorMutación gen del PAX 8Defecto en el brazo largo delcromosoma 15
  6. 6. Alteraciones en sensibilidad ahormona tiroidea• Resistencia a la hormona tiroidea– Defectos en el receptor de hormona tiroidea– Resistencia a hormona tiroidea de origendesconocida• Defectos en el transportador celular dehormona tiroidea• Defectos de metabolismo de la hormonatiroidea
  7. 7. Resistencia ahormona tiroidea- Idiopática- Defecto enreceptorDefectos entrasportador celularde hormona tiroideaDefectos en elmetabolismo de lahormona tiroidea
  8. 8. Defectos en proteínatransportadora celular• Proteína transportadora celular puede no alcanzar lamembrana o no ser capaz de transportar la hormona• La manifestación depende del tipo específico detransportador afectado• Ej. Transportador monocarboxilato 8(MCT8) causaelevación sérica de T3 y bajos niveles de T4 y rT3;involucrado en secreción de HT de la glándula• Genera déficit psicomotor
  9. 9. Defecto en metabolismo de lahormona• T4 es una prohormona que debe activarse porconversión a T3 en el citoplasma celular pordeiodinación• Si falla el sistema enzimático deiodinasa sereduce producción de T3• Ej. Déficit en síntesis de selenoproteínas,familia a la que pertenecen las deiodinasas• Tienen bajos niveles de T3 y altos de rT3
  10. 10. Defecto en receptor de hormonatiroidea• Se requiere para que T3 realice su accióngenómica• Consiste en factores de transcripción queactivan o reprimen la transcripción de genesespecíficos• Pacientes tienen elevaciones de T3, T4 y rT3sin suprimir TSH
  11. 11. Cofactores anormales o sustanciasinterferentes• Defectos putativos en cofactores queestabilizan el complejo hormona-receptor, ocofactores que reprimen o activan funciones• Ej, individuos que semejan una mutación delgen TR beta, pero no tienen ninguna lesiónidentificable, se cree que es por defectos enlos cofactores, lo cual no se ha comprobadoen forma definitiva
  12. 12. Resistencia ahormona tiroidea- Idiopática- Defecto enreceptor
  13. 13. Resistencia a la hormona tiroidea• Hereditario, 1;40.000 NV, ambos sexos, bajarespuesta de célula diana a HT• 85% casos es por mutación del gen del TRbeta• 124 mutaciones en 343 familias, la mayoríaafectan el dominio ligador de T3• Las manifestaciones clínicas varían endiferentes órganos de un mismo individuo yentre individuos con la misma mutación
  14. 14. Manifestaciones clínicas deresistencia a hormona tiroidea• Pocos síntomas a pesar de T4 elevada conTSH no suprimida. También hay elevación deT3 y T3r
  15. 15. TSH normal o alta con T3 y T4 altas• Medición de T3 y T4 libre por diálisis de equilibrio. Valores normalessugieren defecto de unión de hormonas en el suero. Excluirhipertiroxinemia disalbuminémica familiar, exceso de globulina fijadorade tiroxina adquirida o hereditaria, exceso de transtirretina.• Medición de TSH subunidad alfa para excluir tirotropinoma. Elevaciónde la relación subunidad alfa/TSH total es patognomónica. El perfilhormonal semeja RTH pero están generalmente hipertiroideos.• Determinar mutaciones del gen de TR beta por secuenciamientodirecto, disponibles comercialmente• En pacientes sin mutación TR beta, hacer evaluación de TSH postTRH ydocumentar si hay atenuación en la supresión de colesterol, CK yreducción el la estimulación de TH en SHBG y ferritina• Evaluación de otros miembros de la familia
  16. 16. Caso clínico• DRT, femenina, 31 años, hogar. Diagnóstico dehipotiroidismo primario un año antes, con TSHinicial >100uUI/mL.• Inicia terapia con LT4 dosis de 100mcg/día,permaneciendo con TSH de 75uUI/mL ysíntomas de hipotiroidismo.• Aumentos de LT4 progresivos hasta alcanzar400mcg/día
  17. 17. Para el diagnóstico usaría…1. TSH, T4 libre2. TSH, T3 libre, T4 libre3. TSH, T3 total, T4 total4. Todos los anteriores
  18. 18. 1- Confirmación del diagnóstico• Hipotiroidismo franco requiere bajos nivelesde T3 y T4 totales y libres• Niveles de T4 y T3 normales con TSH elevadasugieren presencia de anticuerpos heterofilosque interfieren con la medición, tumoressecretores de TSH ó síndromes de resistenciaa la hormona**• Mediciones por diálisis de equilibrioMorris JC. Clin Endocrinol 2009:70:671
  19. 19. 2- Indague sobre la adherencia• Una tableta contribuye al 14% de la dosissemanal total• El reto es identificar cuántos olvidos“ocasionales” ocurren.Morris JC. Clin Endocrinol 2009:70:671
  20. 20. 3- Chequee la medicación• Está tomando la presentación ordenada?• Fue despachado correctamente?• Conserva la medicación “en lugar fresco yseco”?• Usa pastilleros para “no olvidar”?
  21. 21. 4- Revise la historia de ingestión dela hormona• Ingestión del medicamento entre 30-60 minantes de desayuno o la toma de cualquierotro tipo de medicación• Revise medicaciones concomitantes y hábitosde toma
  22. 22. 5- Investigue para malabsorción• Solo 70-80% de la dosis se absorbe eneutiroideos• Afecta a los sujetos con Síndrome deintestino corto y aquellos con Bypass gástrico• Deposiciones frecuentes y abundantesgeneran la sospecha de enfermedad celíaca.Hacer test de Acs transglutaminasa tisular• H pylori genera malabsorción LT4 en 37%pacMorris JC. Clin Endocrinol 2009:70:671Read DG et al. JCEM 1970:798Centanni M et al. NEJM 2006:354:1787
  23. 23. 6- Considere aumento delrecambio o excreción• Medicaciones• Síndrome nefrótico• EmbarazoMorris JC. Clin Endocrinol 2009:70:671Alexander EK et al. NEJM 2004;351:241
  24. 24. RiskRatingAction DescriptionA No Known Interaction Data have not demonstrated either pharmacodynamic orpharmacokinetic interactions between the specified agentsB No Action Needed Data demonstrate that the specified agents may interact with each other,but there is little to no evidence of clinical concern resulting from theirconcomitant use.C Monitor Therapy Data demonstrate that the specified agents may interact with each otherin a clinically significant manner. The benefits of concomitant use ofthese two medications usually outweigh the risks. An appropriatemonitoring plan should be implemented to identify potential negativeeffects. Dosage adjustments of one or both agents may be needed in aminority of patients.D Consider TherapyModificationData demonstrate that the two medications may interact with each otherin a clinically significant manner. A patient-specific assessment must beconducted to determine whether the benefits of concomitant therapyoutweigh the risks. Specific actions must be taken in order to realize thebenefits and/or minimize the toxicity resulting from concomitant use ofthe agents. These actions may include aggressive monitoring, empiricdosage changes, choosing alternative agents.X Avoid Combination Data demonstrate that the specified agents may interact with each otherin a clinically significant manner. The risks associated with concomitantuse of these agents usually outweigh the benefits. These agents aregenerally considered contraindicated.Lexicomp Online 2013. http://www.uptodate.com/crlsql/interact/frameset.jsp. Accesadopor UpToDate el 21 mayo de 2013
  25. 25. [D] Hidróxido de Aluminio[D] Quelantes de ácidos biliares[D] Sulfonato poliestireno de Calcio[D] Sales de Calcio[C] Carbamazepina[B] Cromio[C] Derivados estrogénicos[C] Fenitoína[D] Sales de hierro[D] Lantanio[D] Multivitamínicos/Minerales (con ADEK, Calcio, hierro)[D] Orlistat[C] Difenilhidantoína[C] Piracetam[D] Raloxifen[C] Rifampicina[D] Sevelamer[D] Simeticona[X] I131[D] Sulfonato poliestireno de sodio (Kayexalate)[C] Sucralfate[C] Derivados de Teofilina[C] Antagonistas de vitamina KLexicomp Online 2013. http://www.uptodate.com/crlsql/interact/frameset.jsp. Accesadopor UpToDate el 21 mayo de 2013
  26. 26. Alteraciones en secreción deHT• Tionamidas• Litio• Suplementos yodados• Aminoglutetimida• EtionamidaCambios en proteínastransportadoras• Incremento de TBG– Estrógenos– SERMS– Narcóticos– Mitotano– 5-fluoracilo– Clofibrato• Disminución de TBG– Andrógenos– Danazol– Ácido nicotínico– L-asparaginasaAnanthkrishnan S, Pearce E. Influence of Drugs on thyroid function tests. En Thyroid Function Testing, Brent G. Springer Media. 2010
  27. 27. Competición por sitios deunión a TBG• ASA• Salsalato• Furosemida a altas dosis• HeparinaInducción de metabolismo• Fenitoina• Carbamazepina• Fenobarbital• Oxcarbamazepina• RifampicinaInhibición de 5’Deiodinización• Amiodarona• Medios de contrasteyodados• PTU• Bloqueadores B-adrenérgicos a altas dosis• DexametasonaAnanthkrishnan S, Pearce E. Influence of Drugs on thyroid function tests. En Thyroid Function Testing, Brent G. Springer Media. 2010
  28. 28. Supresión central de TSH• Dopamina• Dobutamina• Octreotide• Dexametasona• Bexaroteno• Metfomina (no bienestablecido)Múltiples efectos• Glucocorticoides (supresiónTSH, disminuye conversiónde T4 a T3)• Amiodarona• Bexaroteno (suprime TSH,acelera degradación)• Citoquinas (tiroiditis)• Inhibidores de Tirosin-kinasa (afecta síntesishormonal, tiroiditis, afectametabolismo hormonal)Ananthkrishnan S, Pearce E. Influence of Drugs on thyroid function tests. En Thyroid Function Testing, Brent G. Springer Media. 2010
  29. 29. Diez JJ, Iglesias P. Clin Endocrinol 2013;78:505
  30. 30. Hace cambios en la alimentaciónde su paciente?1. Sí2. No
  31. 31. Puede alterar la absorción delevotiroxina• Soya• Rábano• Yota (guatila)• Tomate de árbol
  32. 32. 7- Test de absorción deLevotiroxina• Usar 1000mcg en dosis ùnica y monitorizarniveles de T4 libre en el tiempo• No hay parámetros que estandaricen laprueba• Si absorbe bien, no descarta que hayamalabsorción a dosis menoresSingh N et al. Thyroid 2001;11:967-971
  33. 33. Singh N et al. Thyroid 2001;11:967-971
  34. 34. 8- Tratar al paciente• Corrija errores de formulación, toma demedicación o adherencia• Como ùltimo recurso en pacientes con muymala adherencia: uso de levotiroxina dosisùnica semanal• Hormonas endovenosas o intramuscularessolo en casos de intestino corto, pero es máscostosa y menos tolerada que altas dosisorales
  35. 35. Y la paciente?• Desarrolló hipertiroidismo con síntomas yelevación de T4 libre a 3.4ng/dL por lo que seredujo dosis a 350mcg/día, manteniendobuen control.

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