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LA PATOLOGIA DEL CICLO OVARICO:
CORRELAZIONI ENDOCRINO-MORFOLOGICHE


L. Di Prisco, G. Casarella, Luigi Langella


                                                  RIASSUNTO
Gli autori si propongono di correlare le acquisizioni aggiornate della diagnosi istologica morfo-funzionale
dell'endometrio ed i dosaggi ormonali radioimmunologici nelle varie patologie del ciclo ovarico. Le conclusioni del
presente lavoro verificano una buona corrispondenza tra dati clinico-endocrini ed aspetto istomorfologico.
Interessante la casistica, specie nel campo della patologia della infertilità.


Criteri morfologici di base per una valutazione funzionale dell'endometrio vennero individuati dai
patologi in epoca antecedente ai primi dosaggi biologici degli ormoni steroidei sessuali.
Considerando gli studi di Hitschmann e Adler (1909) solo di importanza storica, come prime
osservazioni in assoluto riguardanti i cambiamenti sequenziali dell'endometrio, è a Schroeder che
dobbiamo il primo vero studio morfologico della patologia endometriale. Egli, nel 1913, in base alla
sola analisi morfologica, fu in grado di distinguere le varie fasi del ciclo ovulatorio, prima che
venissero individuati gli estrogeni e il progesterone e tantomeno i loro effetti biologici; introdusse,
tra l'altro, la terminologia tutt'ora usata: fase rigenerativa, proliferativa, secretiva e mestruale.
Con i successivi numerosi studi sulle metrorragie disfunzionali, particolarmente quelle causate
dall'iperplasia glandulo-cistica, egli realizzò i primi tentativi di correlazione fra sintomatologia
clinica e quadri morfologici. Le importanti ed originali intuizioni che derivarono dalla sua scuola, se
da un lato contribuirono all'iniziale comprensione dei complessi fenomeni alla base della
riproduzione, dall'altro ne condizionarono per diversi anni lo sviluppo; Schroeder considerò infatti
l'ovaio come la causa prima ed unica di ogni situazione disfunzionale.
In realtà già nel 1926 Zondek confermò sperimentalmente che la funzione ovarica è regolata
dall'ipofisi anteriore. Negli stessi anni, dal 1928 al 1934, un gruppo di studiosi (Corner, Allen,
Doisy§) identificò i principi attivi prima del corpo luteo e successivamente del follicolo, idolando
progesterone ed estrogeni.
Si deve a Novak (1932) la prima organica fusione fra le conoscenze morfologiche e gli studi
endocrinologici compiuti fino ad allora. Egli sistematizzò lo studio istologico della mucosa uterina
in vista della diagnostica ormonale, definendo questo suo metodo di esplorazione dell'attività degli
ormoni sessuali «biopsia funzionale dell'endometrio». Per compiere questi studi inoltre ideò una
tecnica per eseguire biopsie endometriali senza anestesia, ancora oggi in uso.
In questi anni (Rock, 1937) venne pubblicato anche il primo lavoro relativo alle modificazioni del
ciclo ovulatorio e dell'endometrio in seguito alla somministrazione degli steroidi sessuali appena
isolati. Fin da questi primi studi fu evidente che accanto agli effetti terapeutici si manifestavano
quelli antiovulatori.
Si trattava ancora di ormoni di origine animale isolati in piccole quantità con procedimenti
estremamente costosi.
Nel 1944 però, un chimico americano, Russel Marker, riuscì a preparare il progesterone della
diosgenina, uno steroide vegetale. Rapidamente l'industria si impadronì della scoperta ed in
pochissimi anni ne iniziò la produzione su larga scala, fino ad arrivare, nel 1949, alla formazione di
composti progestinici attivi per via orale.
Il passo successivo fu la creazione di molecole totalmente sintetiche, cosicché nel 1956 Rock,
Garcia e Pincus poterono iniziare la prima sperimentazione clinica su vasta scala degli
anticoncezionali orali.
Con il grande interesse destato dagli studi ormonali l'analisi funzionale della biopsia endometriale
passò in second'ordine. In realtà i criteri di descrizione dei vari quadri morfologici apparivano
sovente troppo grossolani e poco riproducibili e mostravano la loro insufficienza quando erano
confrontati con i primi dosaggi ormonali eseguiti sulle urine e gli apparenti vantaggi terapeutici.
Questo, nella pratica quotidiana, portò a sottolineare la l'inaffidabilità della «biopsia funzionale» e
parallelamente a sopravvalutare i vantaggi dei dosaggi e delle terapie ormonali.
Ma nel 1950 un gruppo di patologi americani, in particolare Noyers e Latour, nel loro articolo
«Dating the endometrial biopsy», codificarono definitivamente i criteri per la datazione
morfologica dell'endometrio di un normale ciclo ovulatorio. Essi fornirono una adeguata ed
obiettiva dimostrazione delle possibilità reali dell'analisi bioptica funzionale dell'endometrio, come
dimostrano numerosissimi studi successivi di correlazione con dati endocrini.
Nel 1960 l'FDA americana (Food and Drug Administration) approvò ufficialmente l'uso di prodotti
ormonali a scopo contraccettivo; la loro diffusione raggiunse così una dimensione realmente
mondiale, come pure gli studi ad essi relativi.
Per quanto riguarda la mucosa endometriale, questa vastissima «sperimentazione» ancora una
volta documentò indirettamente l'uniformità della risposta per ogni razza e latitudine, come aveva
già affermato la scuola di Noyes ed Hertig; inoltre la mucosa endometriale dimostrò una
stupefacente specificità di risposta dei suoi recettori ad ogni diversa molecola sintetica.
Non solo dunque venne ancora una volta dimostrato che è possibile una valutazione ormonale
tramite la biopsia endometriale, ma queste osservazioni contribuirono enormemente alla
comprensione delle correlazioni ipofisi-ovaio.
Nel 1969 Dallenbach-Hellweg, con un'ampia revisione della letteratura, ha ben codificato lo studio
della morfofunzionalità endometriale, elaborando anche una classificazione istologica che si è
dimostrata duttile e di ampia affidabilità per la patologia endometriale spontanea o indotta.
Nel 1970, con l'introduzione delle metodiche radioimmunologiche, diventa apparentemente più
semplice lo studio degli ormoni. In effetti si ha per la prima volta la possibilità di dosaggi molto
precisi, anche di minime quantità di ormoni circolanti. Questo permette un nuovo inquadramento
di tutta la fisiopatologia endocrinologica ed in particolare, per il ciclo ovulatorio, l'identificazione
degli ormoni neuro-endocrini e dei più fini feed-back.
In realtà a 10 anni circa dalla loro introduzione, queste sofisticate metodiche di indagine,
considerate anche le loro più recenti modifiche, si son rivelate estremamente costose e di utilità
pratica notevolmente inferiore alle previsioni. Inoltre la vasta gamma di prodotti ormonali a
disposizione della clinica non appare ancora idonea ad una terapia razionale e mirata. Nello stesso
tempo in questi ultimi anni si è ripetuto lo storico errore di non adeguare le vecchie conoscenze
della morfologia alle più recenti acquisizioni biochimiche-endocrine. Pochi sono stati in questi anni
gli studi di morfologia correlati con i dosaggi radioimmunologici e per lo più sono tendenti a
verificare il momento ovulatorio e l'idoneità della successiva fase secretiva.
Scopo di questa ricerca darà quello di verificare la stretta correlazione fra i rapporti serici e
morfologici, nelle più svariate situazioni cliniche.


MATERIALI E METODI
Sono state studiate 90 pazienti, per un totale di 105 biopsie endometriali ottenute, mediante
prelievo dal fondo della cavità uterina con curette di Novaqk.


  Al termine dell'indagine si sono dovuti escludere 25 casi per le seguenti ragioni:
   a) materiale bioptico inadeguato;
   b) atrofia endometriale post-menopausa;
   c) mancanza di dati clinici. L'età era compresa fra i 18 e i 54 anni.


Le pazienti erano ricoverate o seguite ambulatorialmente presso la nostra Divisione di Ostetricia e
Ginecologia in collaborazione con l'Istituto si Anatomia Patologica ed il servizio di
Radioimmunologia dell'Ospedale Ascalesi. L'anamnesi ginecologica è stata il più possibile accurata.
Le biopsie sono state eseguite nell'epoca presumibilmente migliore, tenendo conto della storia
mestruale, in base ai criteri suggeriti da Dallenbach-Hellweg.
Ogni prelievo è stato immediatamente fissato in Dubosch. Le sezioni, ottenute previa inclusione in
paraffina, sono state colorate con ematossilina-eosina e Van Gieson e classificate secondo i criteri
precedentemente riportati (Stoll-Dallenbach, 1968).
Ad ogni paziente inoltre è stato fatto un prelievo ematico per il dosaggio di estrogeni, progesterone
e gonadotropine, o più prelievi in giornate successive a seconda delle indicazioni. Qualora ritenuti
necessari sono stati valutati anche gli androgeni.
Gli ormoni sono stati dosati col metodo radioimmunologico.
Importanti sono anche le modalità di prelievo: l'anticoagulante deve essere contenuto in quantità
adeguate, non in eccesso, potendo interferire col dosaggio radioimmunologico. La centrifugazione
con separazione tra plasma e parte corpuscolata deve essere effettuata il più presto possibile, poi il
diero o il plasma possono essere conservati a -20°C per alcuni mesi senza sensibili alterazioni.
Lo studio morfologico è stato eseguito in un primo tempo sulla sola base delle notizie anamnestico
cliniche, successivamente è stato correlato ai dati ormonali.
RISULTATI


   Al termine dello studio le 65 pazienti sono state suddivise nel modo seguente:


   a) In base alla «storia clinica»:
- perdite ematiche in climaterio, 18,8% dei casi (pazienti di età compresa tra i 42 e i 54 anni, età
media 47,7 anni);
- stillicidio ematico 18,8% dei casi (pazienti di età compresa tra i 24 e i 39 anni, età media 30,9
anni);
- oligomenorrea, 17,2% dei casi (pazienti di età compresa tra i 22 e i 37 anni, età media 30 anni);
- menometrorragie, 14% dei casi (pazienti di età compresa tra i 21 e i 33 anni, età media 28,5 anni);
- ipomenorrea, 11% dei casi (pazienti di età compresa tra i 19 e i 39 anni, età media 31,3 anni);
- infertilità, 6,2% dei casi (pazienti di età compresa tra i 26 e i 37 anni, età media 29,5 anni);
b) In base al «quadro morfologico»:
- endometrio da insufficiente stimolo secretivo, presente nel 23,5% dei casi (età media delle
pazienti 31,6 anni);
- endometrio da insufficiente stimolo proliferativo, presente nel 23,4% dei casi (età media delle
pazienti 35,6 anni);
- endometrio da irregolare stimolo proliferativo, presente nel 29,6% dei casi (età media delle
pazienti 33,2 anni).


Il 7% dei casi è costituito da pazienti che presentano cicli lunghi (per una fase follicolare di
lunghezza superiore alla media); il 9,2% delle pazienti, pur avendo una sintomatologia specifica,
non mostrano alcuna alterazione della struttura endometriale, ma hanno una fase secretiva
perfettamente coordinata, senza alcun segno morfologico di alterazioni ormonali da riferirsi alla
fase proliferativa o a quella secretiva in atto.
Nel 4,5% dei casi si ha un quadro di iperplasia ghiandolare cistica dell'endometrio. La distribuzione
degli aspetti morfologici in base ai diversi quadri clinici è schematizzata nella tabella 2.
   Questi casi, pur non costituendo un riferimento assoluto, dato il relativamente basso valore
numerico, possono essere comunque considerati significativi, quindi possono essere fatte alcune
considerazioni: durante il climaterio è evidente la predominanza delle alterazioni follicolari, in
rapporto alla sporadicità dell'ovulazione, troviamo infatti pressoché esclusivamente aspetti di
insufficienza o di persistenza follicolari: in rapporto alla sporadicità dell'ovulazione troviamo infatti
luteo associato sia insufficiente. Secondo alcuni AA. (Korenmann, 1975) i corpi lutei della pre-
menopausa sono insufficienti in quanto caratterizzati o da una vita breve, o da una insufficiente
secrezione estrogenica.
Altre volte la perdita ematica in climaterio consegue ad un quadro di iperplasia ghiandolare-cistica.
Gli stillicidi ematici sono prevalentemente associati a cicli lunghi, si trovano inoltre persistenza
follicolare (withdrawal bleeding), iperplasia ghiandolare-cistica, altre volte non si trovano cause
endocrine apparenti.
L'oligomenorrea è essenzialmente associata a insufficienza e persistenza follicolare.
La sterilità è nella maggior parte dei casi provocata da insufficienza secretoria, frequentemente
troviamo persistenza follicolare ed anche cicli lunghi. Anche nelle meno-metrorragie predominano
l'insufficienza secretiva e la persistenza follicolare ed anche ciclo lunghi.
Anche nelle meno-metrorragie predominano l'insufficienza secretiva e e la persistenza follicolare,
vi sono anche casi in cui l'endometrio è normale, o presenta una iperplasia ghiandolare-cistica.
L'ipomenorrea mostra spesso quadri endometriali normali, in altri casi possiamo trovare
insufficienza proliferativa o secretiva.
L'infertilità è maggiormente associata ad insufficienza proliferativa o secretiva.
Il presente studio si è proposto di correlare le acquisizioni aggiornate della diagnosi istologica
morfo-funzionale dell'endometrio e i dosaggi radioimmunologici degli ormoni, per le varie
condizioni di patologia del ciclo ovulatorio. Alla conclusione esso ha permesso di osservare
l'esistenza di una buona corrispondenza tra i dati clinico-endocrini e aspetto morfologico
dell'endometrio.
TABELLA 2


                       Fase proliferativa     Insufficiente    Irregolare stimolo    Fase secretiva      Insufficiente     Iperplasia
                      lunga (cicli lunghi)       stimolo       proliferativo (fase      normale       stimolo secretivo   ghiandolare
                           ovulatori       proliferativo (fase     follicolare                                               cistica
                                                follicolare     prolungata, cicli          %                 %
                               %             insufficiente)       anovulatori)                                                %

                                                   %                   %


Perdita ematica in                               41,7                 33,3                                  16,7              8,3
climaterio


Stillicidio ematico          41,7                                      25                 8,3               16,7              8,3


Oligomenorrea                                    45,5                 45,5


Sterilità                    11,1                                     33,3                                  55,6


Meno-                                            11,2                                    11,1                                11,1
metrorragia


Ipomenorrea                                      28,6                                    42,8               28,6


Infertilità                                       40                   20                                    40




FASE PROLIFERATIVA
Ogni volta che si è fatta diagnosi di fase proliferativa (corretta, insufficiente o irregolare) non era
mai presente progesterone. Per quanto riguarda invece le variazioni degli estrogeni, l'argomento
merita una analisi più approfondita.
I ranges di variabilità degli estrogeni nei cicli normali sono compresi tra i 18 e i 214 pg/ml in fase
follicolare, per la metodica citata; la morfologia non ha permesso di valutare il tipo di range
esistente nelle varie fasi della fase proliferativa (come invece è possibile fare nella secretiva),
d'altronde con l'ematossilina-eosina non è possibile una datazione giorno per giorno
dell'endometrio della prima età del ciclo.
Alcuni casi, quasi tutti esclusi dalla presente trattazione (curata dal Ginecologo Luigi Langella e
dalla sua equipe)in quanto la biopsia è stata eseguita in un'epoca non opportuna ai fini di una
corretta valutazione morfo-funzionale, dimostrano una istologia in fase proliferativa intermedia o
avanzata, mentre gli esami ormonali sono già caratterizzati dal picco LH. Ma è noto che ogni
endometrio perfettamente coordinato per il periodo corrispondente ad una fase proliferativa
intermedio-avanzata, è espressione di quel corretto bilancio ormonale che, in ogni momento, può
far scattare l'ovulazione; inoltre è noto che il picco LH precede di circa 36 h la rottura del follicolo.
Quindi nel nostro caso specifico, non essendosi fatti prelievi ripetuti (spikes), ma avendo una
misurazione unica, possiamo pensare che essa sia stata eseguita all'inizio del picco LH (la cui durata
è di 23 h). E' infine altrettanto vero ed era già noto fin dai tempi di Noyes, che i primi segni
dell'ovulazione sono apprezzabili morfologicamente solo 24-36 h dopo la deiscenza del follicolo.
Pertanto nel periodo ovulatorio può esistere un silenzio endometriale di 2-3 giorni, nei quali la
mucosa uterina rimane in fase proliferativa.
Poiché i piccoli vacuoli sottonucleari di glicogeno, che sono riconoscibili nel primo giorno dopo
l'ovulazione, non sono morfologicamente distinguibili da secrezione abortive, per evitare errori i
morfologi non classificano il primo giorno dopo l'evoluzione.
Da quanto detto, si deduce che assolutamente non si devono fare biopsie endometriali né in fase
proliferativa, né quando i dosaggi dell'LH e del progesterone dimostrano che l'ovulazione è appena
avvenuta.
Per quanto concerne lo studio delle fasi proliferative normali o patologiche, per correlarle più
strettamente ai valori dell'estradiolo e delle gonadotropine e valutare i possibili ranges per il ciclo
fisiologico e per i cicli anovulatori da follicolo-insufficienza o da follicolo-persistenza, sono
necessari studi molto più complessi, con dosaggi ormonali giornalieri. D'altro canto la letteratura
non offre dati confortanti in proposito. Esistono solo dati relativi agli stati iperplastici della pre- e
post-menopausa, il periodo più studiato nell'ambito della patologia disfunzionale ginecologica.
L'analisi di tali dati ancora non chiarisce quale sia il profilo ormonale steroideo in quelle pazienti.
Da sempre questi studi hanno urtato contro una realtà di fatto: pochi casi indagati, dosaggi
ormonali in genere mal eseguiti, morfologia non idonea. Al proposito, si deve comunque tener
presente che lo studio di queste pazienti è particolarmente difficile, in quanto non sempre la
patologia per la quale si presentano al ginecologo è tanto grave o fastidiosa da far loro accettare
indagini senz'altro lunghe come quelle necessarie a questi studi.
Nella nostra indagine, per quanto riguarda le fasi proliferative, abbiamo avuto l'impressione che il
parametro morfologico più importante per valutare il tasso estrogenico sia quello delle mitosi. Ove
presenti, anche in ghiandole molto piccole, apparentemente ipotrofiche, esse possono dimostrare
i rari casi in cui c'è dissociazione fra livelli di ormoni circolanti e recettività endometriale spontanea
o indotta nella terapia.
Nelle irregolarità proliferative, espressione di follicolo-persistenza climaterica, i tassi estrogenici
non sembrano trovarsi entro ranges definiti e, attualmente, non ci sono parametri morfologici che
indichino quale sia il tasso estrogenico. Cioè quando ci troviamo di fronte ad un endometrio da
irregolare stimolo proliferativo, l'esame morfologico, attualmente, non è in gradi di dire se la
persistenza estrogenica sia bassa, media, alta e/o se l'endometrio sottoposto a tale stimolo sia in
fase di crescita, di staticità o di declino. Per arrivare ad una comprensione morfologica del quadro,
bisognerebbe dosare continuativamente gli estrogeni e contemporaneamente ripetere 3-4 biopsie
endometriali nello spazio di 2-3 mesi.
Nella nostra casistica compare sovente l'associazione di tale quadro morfologico, per donne in
giovane età (30-35 anni), con anamnesi di sterilità, con valori di LH tendenzialmente alti; in effetti
ancora oggi non sappiamo quali siano statisticamente i più importanti aspetti morfologici nelle
forme di Stein-Leventhal, poiché non sono mai state correttamente studiate.
Un accenno particolare meritano i cicli lunghi da lunghezza abnorme della fase proliferativa. Come
abbiamo visto, essi si associano soprattutto a stillicidio ematico, poi a sterilità. Ciò è molto
importante, perché spesso possono condurre il medico a diagnosi e terapie errate, infatti possono
essere interpretati come come cicli anovulatori (visto anche che a volte queste pazienti mostrano
una certa difficoltà nel concepimento), mentre si tratta più spesso di break-through bleeding, cioè
emorragie focali della mucosa uterina conseguenti ad una stimolazione estrogenica più lunga del
normale, ma che verrà poi seguita da una ovulazione.
FASE SECRETIVA
Nel nostro studio tale fase è apparsa sovente regolare. Compare con una frequenza del 9,2%,
confermando ancora una volta che, nelle più svariate situazioni patologiche, non sempre la causa è
da ricercare nello stato endocrino della paziente. E' probabile che a parte quelle situazioni in cui
esistono fini alterazioni endocrine, non documentabili morfologicamente e la cui diagnosi
richiederebbe indagini molto sofisticate, la maggior parte di questi casi sia da imputare ad una non
corretta anamnesi sessuologica e ginecologica.
Questi cicli ovulatori regolari hanno mostrato sempre una buona correlazione col dosaggio
ormonale; il loro studio comunque è da farsi sempre nel momento della maggiore azione del corpo
luteo, cioè 10-11 giorni dopo l'ovulazione, non al settimo giorno, come ritenevano Novak e Noyes;
infatti in questo modo si può fare diagnosi solo di avvenuta ovulazione, mentre a noi interessa più
che altro stabilire se il livello di progesterone raggiunge valori adeguati, e, per renderci conto di
questo morfologicamente dobbiamo vedere la predecidualizzazione perivascolare dello stroma,
che compare appunto in 10-11ª giornata.
L'insufficienza del corpo luteo è stata dimostrata molto spesso in pazienti con sterilità, infertilità e
mono-metrorragie e molto più raramente nelle altre patologie. Essa si ritrova nel 55% delle
pazienti sterili e infertili da noi studiate. Ciò è in contrasto con quanto affermato da alcuni AA.
(Israel, 1950 e Dallenback, 1968) secondo cui un tale reperto lo si ha rispettivamente nel 3,5% e nel
20% delle donne sterili. Questa differenza la possiamo spiegare da una parte tenendo presente che
si tratta di pazienti ricoverate in un centro specializzato di fertilità e sterilità, quindi l'incidenza di
una certa patologia sarà sicuramente maggiore che in una normale clinica ostetrico-ginecologica,
come quelle dove sono state eseguite le ricerche a cui si è fatto riferimento; dall'altra che i criteri
da noi seguiti nella classificazione delle insufficienze secretive ricalcano quelli proposti da Gigon e
Dallenback (1968), in base ai quali esaminando attentamente le correlazioni morfologico-cliniche,
si dimostra che l'esistenza di cicli lunghi e corti in fase luteale è quasi sempre in coincidenza con
una insufficienza secretiva e che comunque per discriminarli è sempre necessario avere la data
della mestruazione successiva alla biopsia. Infatti si può affermare che un ciclo è lungo solo se la
mestruazione successiva interviene in un tempo adeguato dopo il picco LH o la datazione
morfologica endometriale. Diverse infatti sono le implicazioni a seconda che la lunghezza del ciclo
dipenda dalla fase proliferativa o dalla secretiva: mentre è fisiologica una maggior lunghezza o
brevità della fase proliferativa, altrettanto non si può dire per quanto riguarda la secretiva. Ed
infatti con le correlazioni ormonali abbiamo visto che in questi ultimi casi i livelli di progesterone
sono sempre bassi (5-7 ng/ml).


Morfologicamente in base alle osservazioni di Gigon, si possono distinguere tre ordini di cause alla
base della insufficienza secretiva (tab. 3):
    1) centrale, con deficiente stimolazione del corpo luteo;

    2) ovarica, con insufficienza del corpo luteo;

    3) da prevalenza degli estrogeni endogeni.


In realtà lo studio endocrinologico fino ad ora è stato in grado di distinguere solo insufficienze
secretive dovute ad inadeguata produzione di estrogeni e progesterone in fase luteale e di
estrogeni pre-ovulatori.
Si dovrebbe allora cercare di correlare meglio, mediante una attenta anamnesi e molti prelievi
quotidiani, i dati morfologici con quelli clinici. Infatti, oltre ad avere conoscenze molto scarse sulle
cause dell'insufficienza secretiva, non si sa nulla sui limiti di idoneità della mucosa uterina per
l'annidamento dell'uovo fecondato.


                                                        TABELLA 3

 Gruppo        T.B.      L.H.           P   Ovulazione Sviluppo del          Endometrio              Causa
                                                       corpo luteo

   1      Monofasica Variabile   Normale Ritardata         Normale      Apparentemente        Centrale (deficiente
                                                                        ritardato,            stimolazione del
                                                                        maturazione           corpo luteo)
                                                                        coordinata di
                                                                        ghiandole e stroma

   2      Bifasica    Basso      Basso      Momento        Secrezione   Realmente ritardato, Ovarica
                                            adeguato       deficiente   maturazione          (insufficienza del
                                                                        coordinata di        corpo luteo)
                                                                        ghiandole e stroma

   3      Spesso     Variabile   Alto       Variabile      normale      Maturazione ritardata Prevalenza degli
          monofasica                                                    e dissociata delle     estrogeni endogeni
                                                                        ghiandole e dello
                                                                        stroma; spesso polipi.




CASISTICA
   Endometrio da insufficiente stimolo secretivo


   1) D.D.I., 37 anni, menarca 13 anni, cicli di 28 giorni.
   La paziente è stata ricoverata presso il nostro Servizio per un problema di infertilità (ha avuto un
   aborto spontaneo al 3° mese di gravidanza e, successivamente, morte endouterina del feto al 7°
   mese).
   Isterosalpingorgafia e insufflazione utero-tubarica: normali; la cromocelioscopia ha mostrato un
   modesto ristagno del mezzo di contrasto nell'infundibolo delle tube.


   2) L.A., 32 anni, menarca a 15 anni, cicli di 28 giorni.
   La paziente è stata ricoverata per un'indagine sulla sterilità.
   Precedenti indagini (isterosalpingografia, insufflazione utero-tubarica, spermiogramma del
   marito) si sono dimostrate normali.


   3) M.G., 31 anni, menarca a 12 anni, cicli di 28-30 giorni.
   La paziente è stata ricoverata nel nostro servizio per un problema di sterilità.
   Isterosalpingografia e cromocelioscopia: normali.


   4) C.G., 21 anni, menarca a 12 anni, cicli di 28 giorni.
La paziente presenta da qualche tempo mestruazioni a carattere emorragico.


  5) R.L., 31 anni, menarca a 11 anni, cicli di 28 giorni.
  La paziente si è rivolta al nostro servizio per risolvere un problema di sterilità.
  Precedenti indagini (isterosalpingografia, insufflazione utero-tubarica, spermiogramma del
  marito) si sono dimostrate nella norma.


   6) R.A.M., 27 anni, menarca a 13 anni, cicli di 28 giorni.
  La paziente riferisce che, da circa un anno, la mestruazione è preceduta da un o stillicidio
ematico della durata di alcuni giorni, inoltre presenta un problema di sterilità.

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Patologie del ciclo ovarico, del Ginecologo Luigi Langella

  • 1. LA PATOLOGIA DEL CICLO OVARICO: CORRELAZIONI ENDOCRINO-MORFOLOGICHE L. Di Prisco, G. Casarella, Luigi Langella RIASSUNTO Gli autori si propongono di correlare le acquisizioni aggiornate della diagnosi istologica morfo-funzionale dell'endometrio ed i dosaggi ormonali radioimmunologici nelle varie patologie del ciclo ovarico. Le conclusioni del presente lavoro verificano una buona corrispondenza tra dati clinico-endocrini ed aspetto istomorfologico. Interessante la casistica, specie nel campo della patologia della infertilità. Criteri morfologici di base per una valutazione funzionale dell'endometrio vennero individuati dai patologi in epoca antecedente ai primi dosaggi biologici degli ormoni steroidei sessuali. Considerando gli studi di Hitschmann e Adler (1909) solo di importanza storica, come prime osservazioni in assoluto riguardanti i cambiamenti sequenziali dell'endometrio, è a Schroeder che dobbiamo il primo vero studio morfologico della patologia endometriale. Egli, nel 1913, in base alla sola analisi morfologica, fu in grado di distinguere le varie fasi del ciclo ovulatorio, prima che venissero individuati gli estrogeni e il progesterone e tantomeno i loro effetti biologici; introdusse, tra l'altro, la terminologia tutt'ora usata: fase rigenerativa, proliferativa, secretiva e mestruale. Con i successivi numerosi studi sulle metrorragie disfunzionali, particolarmente quelle causate dall'iperplasia glandulo-cistica, egli realizzò i primi tentativi di correlazione fra sintomatologia clinica e quadri morfologici. Le importanti ed originali intuizioni che derivarono dalla sua scuola, se da un lato contribuirono all'iniziale comprensione dei complessi fenomeni alla base della riproduzione, dall'altro ne condizionarono per diversi anni lo sviluppo; Schroeder considerò infatti l'ovaio come la causa prima ed unica di ogni situazione disfunzionale. In realtà già nel 1926 Zondek confermò sperimentalmente che la funzione ovarica è regolata dall'ipofisi anteriore. Negli stessi anni, dal 1928 al 1934, un gruppo di studiosi (Corner, Allen, Doisy§) identificò i principi attivi prima del corpo luteo e successivamente del follicolo, idolando progesterone ed estrogeni. Si deve a Novak (1932) la prima organica fusione fra le conoscenze morfologiche e gli studi endocrinologici compiuti fino ad allora. Egli sistematizzò lo studio istologico della mucosa uterina in vista della diagnostica ormonale, definendo questo suo metodo di esplorazione dell'attività degli ormoni sessuali «biopsia funzionale dell'endometrio». Per compiere questi studi inoltre ideò una tecnica per eseguire biopsie endometriali senza anestesia, ancora oggi in uso. In questi anni (Rock, 1937) venne pubblicato anche il primo lavoro relativo alle modificazioni del ciclo ovulatorio e dell'endometrio in seguito alla somministrazione degli steroidi sessuali appena isolati. Fin da questi primi studi fu evidente che accanto agli effetti terapeutici si manifestavano quelli antiovulatori. Si trattava ancora di ormoni di origine animale isolati in piccole quantità con procedimenti estremamente costosi. Nel 1944 però, un chimico americano, Russel Marker, riuscì a preparare il progesterone della diosgenina, uno steroide vegetale. Rapidamente l'industria si impadronì della scoperta ed in pochissimi anni ne iniziò la produzione su larga scala, fino ad arrivare, nel 1949, alla formazione di composti progestinici attivi per via orale.
  • 2. Il passo successivo fu la creazione di molecole totalmente sintetiche, cosicché nel 1956 Rock, Garcia e Pincus poterono iniziare la prima sperimentazione clinica su vasta scala degli anticoncezionali orali. Con il grande interesse destato dagli studi ormonali l'analisi funzionale della biopsia endometriale passò in second'ordine. In realtà i criteri di descrizione dei vari quadri morfologici apparivano sovente troppo grossolani e poco riproducibili e mostravano la loro insufficienza quando erano confrontati con i primi dosaggi ormonali eseguiti sulle urine e gli apparenti vantaggi terapeutici. Questo, nella pratica quotidiana, portò a sottolineare la l'inaffidabilità della «biopsia funzionale» e parallelamente a sopravvalutare i vantaggi dei dosaggi e delle terapie ormonali. Ma nel 1950 un gruppo di patologi americani, in particolare Noyers e Latour, nel loro articolo «Dating the endometrial biopsy», codificarono definitivamente i criteri per la datazione morfologica dell'endometrio di un normale ciclo ovulatorio. Essi fornirono una adeguata ed obiettiva dimostrazione delle possibilità reali dell'analisi bioptica funzionale dell'endometrio, come dimostrano numerosissimi studi successivi di correlazione con dati endocrini. Nel 1960 l'FDA americana (Food and Drug Administration) approvò ufficialmente l'uso di prodotti ormonali a scopo contraccettivo; la loro diffusione raggiunse così una dimensione realmente mondiale, come pure gli studi ad essi relativi. Per quanto riguarda la mucosa endometriale, questa vastissima «sperimentazione» ancora una volta documentò indirettamente l'uniformità della risposta per ogni razza e latitudine, come aveva già affermato la scuola di Noyes ed Hertig; inoltre la mucosa endometriale dimostrò una stupefacente specificità di risposta dei suoi recettori ad ogni diversa molecola sintetica. Non solo dunque venne ancora una volta dimostrato che è possibile una valutazione ormonale tramite la biopsia endometriale, ma queste osservazioni contribuirono enormemente alla comprensione delle correlazioni ipofisi-ovaio. Nel 1969 Dallenbach-Hellweg, con un'ampia revisione della letteratura, ha ben codificato lo studio della morfofunzionalità endometriale, elaborando anche una classificazione istologica che si è dimostrata duttile e di ampia affidabilità per la patologia endometriale spontanea o indotta. Nel 1970, con l'introduzione delle metodiche radioimmunologiche, diventa apparentemente più semplice lo studio degli ormoni. In effetti si ha per la prima volta la possibilità di dosaggi molto precisi, anche di minime quantità di ormoni circolanti. Questo permette un nuovo inquadramento di tutta la fisiopatologia endocrinologica ed in particolare, per il ciclo ovulatorio, l'identificazione degli ormoni neuro-endocrini e dei più fini feed-back. In realtà a 10 anni circa dalla loro introduzione, queste sofisticate metodiche di indagine, considerate anche le loro più recenti modifiche, si son rivelate estremamente costose e di utilità pratica notevolmente inferiore alle previsioni. Inoltre la vasta gamma di prodotti ormonali a disposizione della clinica non appare ancora idonea ad una terapia razionale e mirata. Nello stesso tempo in questi ultimi anni si è ripetuto lo storico errore di non adeguare le vecchie conoscenze della morfologia alle più recenti acquisizioni biochimiche-endocrine. Pochi sono stati in questi anni gli studi di morfologia correlati con i dosaggi radioimmunologici e per lo più sono tendenti a verificare il momento ovulatorio e l'idoneità della successiva fase secretiva. Scopo di questa ricerca darà quello di verificare la stretta correlazione fra i rapporti serici e morfologici, nelle più svariate situazioni cliniche. MATERIALI E METODI
  • 3. Sono state studiate 90 pazienti, per un totale di 105 biopsie endometriali ottenute, mediante prelievo dal fondo della cavità uterina con curette di Novaqk. Al termine dell'indagine si sono dovuti escludere 25 casi per le seguenti ragioni: a) materiale bioptico inadeguato; b) atrofia endometriale post-menopausa; c) mancanza di dati clinici. L'età era compresa fra i 18 e i 54 anni. Le pazienti erano ricoverate o seguite ambulatorialmente presso la nostra Divisione di Ostetricia e Ginecologia in collaborazione con l'Istituto si Anatomia Patologica ed il servizio di Radioimmunologia dell'Ospedale Ascalesi. L'anamnesi ginecologica è stata il più possibile accurata. Le biopsie sono state eseguite nell'epoca presumibilmente migliore, tenendo conto della storia mestruale, in base ai criteri suggeriti da Dallenbach-Hellweg. Ogni prelievo è stato immediatamente fissato in Dubosch. Le sezioni, ottenute previa inclusione in paraffina, sono state colorate con ematossilina-eosina e Van Gieson e classificate secondo i criteri precedentemente riportati (Stoll-Dallenbach, 1968). Ad ogni paziente inoltre è stato fatto un prelievo ematico per il dosaggio di estrogeni, progesterone e gonadotropine, o più prelievi in giornate successive a seconda delle indicazioni. Qualora ritenuti necessari sono stati valutati anche gli androgeni. Gli ormoni sono stati dosati col metodo radioimmunologico. Importanti sono anche le modalità di prelievo: l'anticoagulante deve essere contenuto in quantità adeguate, non in eccesso, potendo interferire col dosaggio radioimmunologico. La centrifugazione con separazione tra plasma e parte corpuscolata deve essere effettuata il più presto possibile, poi il diero o il plasma possono essere conservati a -20°C per alcuni mesi senza sensibili alterazioni. Lo studio morfologico è stato eseguito in un primo tempo sulla sola base delle notizie anamnestico cliniche, successivamente è stato correlato ai dati ormonali. RISULTATI Al termine dello studio le 65 pazienti sono state suddivise nel modo seguente: a) In base alla «storia clinica»: - perdite ematiche in climaterio, 18,8% dei casi (pazienti di età compresa tra i 42 e i 54 anni, età media 47,7 anni); - stillicidio ematico 18,8% dei casi (pazienti di età compresa tra i 24 e i 39 anni, età media 30,9 anni); - oligomenorrea, 17,2% dei casi (pazienti di età compresa tra i 22 e i 37 anni, età media 30 anni); - menometrorragie, 14% dei casi (pazienti di età compresa tra i 21 e i 33 anni, età media 28,5 anni); - ipomenorrea, 11% dei casi (pazienti di età compresa tra i 19 e i 39 anni, età media 31,3 anni); - infertilità, 6,2% dei casi (pazienti di età compresa tra i 26 e i 37 anni, età media 29,5 anni);
  • 4. b) In base al «quadro morfologico»: - endometrio da insufficiente stimolo secretivo, presente nel 23,5% dei casi (età media delle pazienti 31,6 anni); - endometrio da insufficiente stimolo proliferativo, presente nel 23,4% dei casi (età media delle pazienti 35,6 anni); - endometrio da irregolare stimolo proliferativo, presente nel 29,6% dei casi (età media delle pazienti 33,2 anni). Il 7% dei casi è costituito da pazienti che presentano cicli lunghi (per una fase follicolare di lunghezza superiore alla media); il 9,2% delle pazienti, pur avendo una sintomatologia specifica, non mostrano alcuna alterazione della struttura endometriale, ma hanno una fase secretiva perfettamente coordinata, senza alcun segno morfologico di alterazioni ormonali da riferirsi alla fase proliferativa o a quella secretiva in atto. Nel 4,5% dei casi si ha un quadro di iperplasia ghiandolare cistica dell'endometrio. La distribuzione degli aspetti morfologici in base ai diversi quadri clinici è schematizzata nella tabella 2. Questi casi, pur non costituendo un riferimento assoluto, dato il relativamente basso valore numerico, possono essere comunque considerati significativi, quindi possono essere fatte alcune considerazioni: durante il climaterio è evidente la predominanza delle alterazioni follicolari, in rapporto alla sporadicità dell'ovulazione, troviamo infatti pressoché esclusivamente aspetti di insufficienza o di persistenza follicolari: in rapporto alla sporadicità dell'ovulazione troviamo infatti luteo associato sia insufficiente. Secondo alcuni AA. (Korenmann, 1975) i corpi lutei della pre- menopausa sono insufficienti in quanto caratterizzati o da una vita breve, o da una insufficiente secrezione estrogenica. Altre volte la perdita ematica in climaterio consegue ad un quadro di iperplasia ghiandolare-cistica. Gli stillicidi ematici sono prevalentemente associati a cicli lunghi, si trovano inoltre persistenza follicolare (withdrawal bleeding), iperplasia ghiandolare-cistica, altre volte non si trovano cause endocrine apparenti. L'oligomenorrea è essenzialmente associata a insufficienza e persistenza follicolare. La sterilità è nella maggior parte dei casi provocata da insufficienza secretoria, frequentemente troviamo persistenza follicolare ed anche cicli lunghi. Anche nelle meno-metrorragie predominano l'insufficienza secretiva e la persistenza follicolare ed anche ciclo lunghi. Anche nelle meno-metrorragie predominano l'insufficienza secretiva e e la persistenza follicolare, vi sono anche casi in cui l'endometrio è normale, o presenta una iperplasia ghiandolare-cistica. L'ipomenorrea mostra spesso quadri endometriali normali, in altri casi possiamo trovare insufficienza proliferativa o secretiva. L'infertilità è maggiormente associata ad insufficienza proliferativa o secretiva. Il presente studio si è proposto di correlare le acquisizioni aggiornate della diagnosi istologica morfo-funzionale dell'endometrio e i dosaggi radioimmunologici degli ormoni, per le varie condizioni di patologia del ciclo ovulatorio. Alla conclusione esso ha permesso di osservare l'esistenza di una buona corrispondenza tra i dati clinico-endocrini e aspetto morfologico dell'endometrio.
  • 5. TABELLA 2 Fase proliferativa Insufficiente Irregolare stimolo Fase secretiva Insufficiente Iperplasia lunga (cicli lunghi) stimolo proliferativo (fase normale stimolo secretivo ghiandolare ovulatori proliferativo (fase follicolare cistica follicolare prolungata, cicli % % % insufficiente) anovulatori) % % % Perdita ematica in 41,7 33,3 16,7 8,3 climaterio Stillicidio ematico 41,7 25 8,3 16,7 8,3 Oligomenorrea 45,5 45,5 Sterilità 11,1 33,3 55,6 Meno- 11,2 11,1 11,1 metrorragia Ipomenorrea 28,6 42,8 28,6 Infertilità 40 20 40 FASE PROLIFERATIVA Ogni volta che si è fatta diagnosi di fase proliferativa (corretta, insufficiente o irregolare) non era mai presente progesterone. Per quanto riguarda invece le variazioni degli estrogeni, l'argomento merita una analisi più approfondita. I ranges di variabilità degli estrogeni nei cicli normali sono compresi tra i 18 e i 214 pg/ml in fase follicolare, per la metodica citata; la morfologia non ha permesso di valutare il tipo di range esistente nelle varie fasi della fase proliferativa (come invece è possibile fare nella secretiva), d'altronde con l'ematossilina-eosina non è possibile una datazione giorno per giorno dell'endometrio della prima età del ciclo. Alcuni casi, quasi tutti esclusi dalla presente trattazione (curata dal Ginecologo Luigi Langella e dalla sua equipe)in quanto la biopsia è stata eseguita in un'epoca non opportuna ai fini di una corretta valutazione morfo-funzionale, dimostrano una istologia in fase proliferativa intermedia o avanzata, mentre gli esami ormonali sono già caratterizzati dal picco LH. Ma è noto che ogni endometrio perfettamente coordinato per il periodo corrispondente ad una fase proliferativa intermedio-avanzata, è espressione di quel corretto bilancio ormonale che, in ogni momento, può far scattare l'ovulazione; inoltre è noto che il picco LH precede di circa 36 h la rottura del follicolo. Quindi nel nostro caso specifico, non essendosi fatti prelievi ripetuti (spikes), ma avendo una misurazione unica, possiamo pensare che essa sia stata eseguita all'inizio del picco LH (la cui durata è di 23 h). E' infine altrettanto vero ed era già noto fin dai tempi di Noyes, che i primi segni
  • 6. dell'ovulazione sono apprezzabili morfologicamente solo 24-36 h dopo la deiscenza del follicolo. Pertanto nel periodo ovulatorio può esistere un silenzio endometriale di 2-3 giorni, nei quali la mucosa uterina rimane in fase proliferativa. Poiché i piccoli vacuoli sottonucleari di glicogeno, che sono riconoscibili nel primo giorno dopo l'ovulazione, non sono morfologicamente distinguibili da secrezione abortive, per evitare errori i morfologi non classificano il primo giorno dopo l'evoluzione. Da quanto detto, si deduce che assolutamente non si devono fare biopsie endometriali né in fase proliferativa, né quando i dosaggi dell'LH e del progesterone dimostrano che l'ovulazione è appena avvenuta. Per quanto concerne lo studio delle fasi proliferative normali o patologiche, per correlarle più strettamente ai valori dell'estradiolo e delle gonadotropine e valutare i possibili ranges per il ciclo fisiologico e per i cicli anovulatori da follicolo-insufficienza o da follicolo-persistenza, sono necessari studi molto più complessi, con dosaggi ormonali giornalieri. D'altro canto la letteratura non offre dati confortanti in proposito. Esistono solo dati relativi agli stati iperplastici della pre- e post-menopausa, il periodo più studiato nell'ambito della patologia disfunzionale ginecologica. L'analisi di tali dati ancora non chiarisce quale sia il profilo ormonale steroideo in quelle pazienti. Da sempre questi studi hanno urtato contro una realtà di fatto: pochi casi indagati, dosaggi ormonali in genere mal eseguiti, morfologia non idonea. Al proposito, si deve comunque tener presente che lo studio di queste pazienti è particolarmente difficile, in quanto non sempre la patologia per la quale si presentano al ginecologo è tanto grave o fastidiosa da far loro accettare indagini senz'altro lunghe come quelle necessarie a questi studi. Nella nostra indagine, per quanto riguarda le fasi proliferative, abbiamo avuto l'impressione che il parametro morfologico più importante per valutare il tasso estrogenico sia quello delle mitosi. Ove presenti, anche in ghiandole molto piccole, apparentemente ipotrofiche, esse possono dimostrare i rari casi in cui c'è dissociazione fra livelli di ormoni circolanti e recettività endometriale spontanea o indotta nella terapia. Nelle irregolarità proliferative, espressione di follicolo-persistenza climaterica, i tassi estrogenici non sembrano trovarsi entro ranges definiti e, attualmente, non ci sono parametri morfologici che indichino quale sia il tasso estrogenico. Cioè quando ci troviamo di fronte ad un endometrio da irregolare stimolo proliferativo, l'esame morfologico, attualmente, non è in gradi di dire se la persistenza estrogenica sia bassa, media, alta e/o se l'endometrio sottoposto a tale stimolo sia in fase di crescita, di staticità o di declino. Per arrivare ad una comprensione morfologica del quadro, bisognerebbe dosare continuativamente gli estrogeni e contemporaneamente ripetere 3-4 biopsie endometriali nello spazio di 2-3 mesi. Nella nostra casistica compare sovente l'associazione di tale quadro morfologico, per donne in giovane età (30-35 anni), con anamnesi di sterilità, con valori di LH tendenzialmente alti; in effetti ancora oggi non sappiamo quali siano statisticamente i più importanti aspetti morfologici nelle forme di Stein-Leventhal, poiché non sono mai state correttamente studiate. Un accenno particolare meritano i cicli lunghi da lunghezza abnorme della fase proliferativa. Come abbiamo visto, essi si associano soprattutto a stillicidio ematico, poi a sterilità. Ciò è molto importante, perché spesso possono condurre il medico a diagnosi e terapie errate, infatti possono essere interpretati come come cicli anovulatori (visto anche che a volte queste pazienti mostrano una certa difficoltà nel concepimento), mentre si tratta più spesso di break-through bleeding, cioè emorragie focali della mucosa uterina conseguenti ad una stimolazione estrogenica più lunga del normale, ma che verrà poi seguita da una ovulazione. FASE SECRETIVA
  • 7. Nel nostro studio tale fase è apparsa sovente regolare. Compare con una frequenza del 9,2%, confermando ancora una volta che, nelle più svariate situazioni patologiche, non sempre la causa è da ricercare nello stato endocrino della paziente. E' probabile che a parte quelle situazioni in cui esistono fini alterazioni endocrine, non documentabili morfologicamente e la cui diagnosi richiederebbe indagini molto sofisticate, la maggior parte di questi casi sia da imputare ad una non corretta anamnesi sessuologica e ginecologica. Questi cicli ovulatori regolari hanno mostrato sempre una buona correlazione col dosaggio ormonale; il loro studio comunque è da farsi sempre nel momento della maggiore azione del corpo luteo, cioè 10-11 giorni dopo l'ovulazione, non al settimo giorno, come ritenevano Novak e Noyes; infatti in questo modo si può fare diagnosi solo di avvenuta ovulazione, mentre a noi interessa più che altro stabilire se il livello di progesterone raggiunge valori adeguati, e, per renderci conto di questo morfologicamente dobbiamo vedere la predecidualizzazione perivascolare dello stroma, che compare appunto in 10-11ª giornata. L'insufficienza del corpo luteo è stata dimostrata molto spesso in pazienti con sterilità, infertilità e mono-metrorragie e molto più raramente nelle altre patologie. Essa si ritrova nel 55% delle pazienti sterili e infertili da noi studiate. Ciò è in contrasto con quanto affermato da alcuni AA. (Israel, 1950 e Dallenback, 1968) secondo cui un tale reperto lo si ha rispettivamente nel 3,5% e nel 20% delle donne sterili. Questa differenza la possiamo spiegare da una parte tenendo presente che si tratta di pazienti ricoverate in un centro specializzato di fertilità e sterilità, quindi l'incidenza di una certa patologia sarà sicuramente maggiore che in una normale clinica ostetrico-ginecologica, come quelle dove sono state eseguite le ricerche a cui si è fatto riferimento; dall'altra che i criteri da noi seguiti nella classificazione delle insufficienze secretive ricalcano quelli proposti da Gigon e Dallenback (1968), in base ai quali esaminando attentamente le correlazioni morfologico-cliniche, si dimostra che l'esistenza di cicli lunghi e corti in fase luteale è quasi sempre in coincidenza con una insufficienza secretiva e che comunque per discriminarli è sempre necessario avere la data della mestruazione successiva alla biopsia. Infatti si può affermare che un ciclo è lungo solo se la mestruazione successiva interviene in un tempo adeguato dopo il picco LH o la datazione morfologica endometriale. Diverse infatti sono le implicazioni a seconda che la lunghezza del ciclo dipenda dalla fase proliferativa o dalla secretiva: mentre è fisiologica una maggior lunghezza o brevità della fase proliferativa, altrettanto non si può dire per quanto riguarda la secretiva. Ed infatti con le correlazioni ormonali abbiamo visto che in questi ultimi casi i livelli di progesterone sono sempre bassi (5-7 ng/ml). Morfologicamente in base alle osservazioni di Gigon, si possono distinguere tre ordini di cause alla base della insufficienza secretiva (tab. 3): 1) centrale, con deficiente stimolazione del corpo luteo; 2) ovarica, con insufficienza del corpo luteo; 3) da prevalenza degli estrogeni endogeni. In realtà lo studio endocrinologico fino ad ora è stato in grado di distinguere solo insufficienze secretive dovute ad inadeguata produzione di estrogeni e progesterone in fase luteale e di estrogeni pre-ovulatori. Si dovrebbe allora cercare di correlare meglio, mediante una attenta anamnesi e molti prelievi quotidiani, i dati morfologici con quelli clinici. Infatti, oltre ad avere conoscenze molto scarse sulle
  • 8. cause dell'insufficienza secretiva, non si sa nulla sui limiti di idoneità della mucosa uterina per l'annidamento dell'uovo fecondato. TABELLA 3 Gruppo T.B. L.H. P Ovulazione Sviluppo del Endometrio Causa corpo luteo 1 Monofasica Variabile Normale Ritardata Normale Apparentemente Centrale (deficiente ritardato, stimolazione del maturazione corpo luteo) coordinata di ghiandole e stroma 2 Bifasica Basso Basso Momento Secrezione Realmente ritardato, Ovarica adeguato deficiente maturazione (insufficienza del coordinata di corpo luteo) ghiandole e stroma 3 Spesso Variabile Alto Variabile normale Maturazione ritardata Prevalenza degli monofasica e dissociata delle estrogeni endogeni ghiandole e dello stroma; spesso polipi. CASISTICA Endometrio da insufficiente stimolo secretivo 1) D.D.I., 37 anni, menarca 13 anni, cicli di 28 giorni. La paziente è stata ricoverata presso il nostro Servizio per un problema di infertilità (ha avuto un aborto spontaneo al 3° mese di gravidanza e, successivamente, morte endouterina del feto al 7° mese). Isterosalpingorgafia e insufflazione utero-tubarica: normali; la cromocelioscopia ha mostrato un modesto ristagno del mezzo di contrasto nell'infundibolo delle tube. 2) L.A., 32 anni, menarca a 15 anni, cicli di 28 giorni. La paziente è stata ricoverata per un'indagine sulla sterilità. Precedenti indagini (isterosalpingografia, insufflazione utero-tubarica, spermiogramma del marito) si sono dimostrate normali. 3) M.G., 31 anni, menarca a 12 anni, cicli di 28-30 giorni. La paziente è stata ricoverata nel nostro servizio per un problema di sterilità. Isterosalpingografia e cromocelioscopia: normali. 4) C.G., 21 anni, menarca a 12 anni, cicli di 28 giorni.
  • 9. La paziente presenta da qualche tempo mestruazioni a carattere emorragico. 5) R.L., 31 anni, menarca a 11 anni, cicli di 28 giorni. La paziente si è rivolta al nostro servizio per risolvere un problema di sterilità. Precedenti indagini (isterosalpingografia, insufflazione utero-tubarica, spermiogramma del marito) si sono dimostrate nella norma. 6) R.A.M., 27 anni, menarca a 13 anni, cicli di 28 giorni. La paziente riferisce che, da circa un anno, la mestruazione è preceduta da un o stillicidio ematico della durata di alcuni giorni, inoltre presenta un problema di sterilità.