Fast facts on schizophrenia and its treatment

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Fast Facts

Esquizofrenia
Copyright© 2012
AUTORES
Shôn W. Lewis BSc MD FRCPsych
Professor de Psiquiatria de Adultos
Universidade de Manchester
Manchester, Reino Unido
Robert W. Buchanan MD
Professor de Psiquiatria
Centro de Pesquisa em Psiquiatria de Maryland
Departamento de Psiquiatria
Universidade da Escola de Medicina de Maryland
Baltimore, Maryland, Estados Unidos
Tradução e revisão médica:
Dr. Ary Gadelha de Alencar Araripe Neto
CRM/SP: 118.377
Dr. Cristiano de Souza Noto
CRM/SP: 124.706
Proibida a reprodução total ou parcial desta obra.
Todos os direitos desta edição estão reservados.
IMPRESSO NO BRASIL
2012
Terceira edição
Fast Facts
Fast Facts

© Health Press 2007: Esta tradução de Fast Facts: Schizophrenia, terceira edição,
é publicada por acordo com Health Press.
Tradução e revisão médica:
Dr. Ary Gadelha de Alencar Araripe Neto – CRM/SP: 118.377
Médico pela Universidade Federal do Ceará (UFC).
Residência em Psiquiatria pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).
Pós-graduando (Doutorado) da Unifesp.
Coordenador Científico do Programa de Esquizofrenia da Unifesp (PROESQ).
Dr. Cristiano de Souza Noto – CRM/SP: 124.706
Médico em Psiquiatria pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).
Pós-graduando em Psiquiatria e médico colaborador do Programa de Esquizofrenia
(PROESQ) do Departamento de Psiquiatria da Unifesp.
Revisão ortográfica: Glair Picolo Coimbra e Sandra Gasques
Diagramação: Sandra Regina Santana
ISBN: 978-85-63678-05-8
© 2012 Conectfarma® Publicações Científicas Ltda.
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SUMÁRIO
Glossário de abreviações.....................................................................5
Introdução....................................................................................................7
1 História breve....................................................................................9
2 Sintomas e diagnóstico..............................................................17
3 Epidemiologia..................................................................................27
4 Genética.............................................................................................35
5 Teorias desenvolvimentais e fatores ambientais .........43
6 Neuroanatomia e imagem estrutural ................................49
7 Neuropsicologia e imagem funcional .................................59
8 Neuroquímica.................................................................................73
9 Tratamento farmacológico.......................................................83
10 Intervenções psicossociais e tratamentos não
medicamentosos...........................................................................95
11 Intervenção precoce.................................................................101
Fontes úteis...........................................................................................107
Índice remissivo...................................................................................113

Glossário de abreviações
AMPA: ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico; neuro-
transmissor glutamatérgico.
CBT: cognitive-behavioral therapy – terapia cognitivo-comportamental.
CPZE: equivalente de clorpromazina; dose equivalente a 100 mg de clorpro-
mazina (potência relativa).
DPNT: duração de psicose não tratada.
DT: discinesia tardia; efeito adverso maior associado com todos os antipsicó-
ticos convencionais, caracterizado por movimentos involuntários, afetando
primariamente os músculos da língua e da face.
DTI: diffusion tensor imaging – imagem do tensor de difusão; técnica de
ressonância magnética que permite a visualização dos tratos de substância
branca.
DZ: dizigótico (de dois zigotos ou ovos fecundados); gêmeos dizigóticos não
são idênticos.
GTS: giro temporal superior.
Imagem BOLD: blood-oxygen-level dependent imaging – imagem dependen-
te do nível de oxigênio; técnica de ressonância magnética que usa as proprie-
dades paramagnéticas naturais da hemoglobina quando perde oxigênio para
produzir uma imagem do fluxo sanguíneo cerebral.

6 Fast Facts: Esquizofrenia
LCR: líquido cefalorraquidiano.
MZ: monozigótico (de um zigoto ou ovo fecundado); gêmeos monozigóti-
cos são idênticos.
NMDA: N-metil-D-aspartato.
PEG: pneumoencefalografia; técnica de imagem antiga baseada no contraste
ao exame de raios X do ar injetado no espaço lombar subaracnoide com o
osso e tecido cerebral.
PET: positron emission tomography – tomografia por emissão de pósitrons;
técnica de imagem funcional usada para medir o metabolismo de glicose,
fluxo sanguíneo cerebral ou ocupação do receptor.
PGI: paralisia geral do insano.
Potência: quantidade da medicação necessária para ter um dado efeito.
rCBF: regional cerebral blood flow – fluxo sanguíneo cerebral regional.
RM: ressonância magnética.
RMf: ressonância magnética funcional; técnica de imagem baseada nos mes-
mos princípios da imagem BOLD e que pode medir pequenas alterações
metabólicas em áreas ativas do cérebro.
SEP: sintomas extrapiramidais, por exemplo: acinesia, distonia, acatisia e
tremor.
SNM: síndrome neuroléptica maligna; caracterizada por rigidez muscular,
instabilidade autonômica, febre e alterações no estado mental.
SPECT: single-photon emission computed tomography – tomografia computa-
dorizada por emissão de fóton único; técnica de imagem funcional similar,
mas menos versátil que o PET.
SVCF: síndrome velocardiofacial; doença genética caracterizada por anorma-
lidade na face e no palato, defeitos cardíacos e vários sintomas psiquiátricos.
TC: tomografia computadorizada.

Introdução
A esquizofrenia é uma doença estranha e muitas vezes devastadora, que
começa numa fase inicial da vida e pode levar à incapacidade permanente.
É um dos maiores desafios em termos de saúde pública.
Os recentes avanços em pesquisa deram nova perspectiva quanto às cau-
sas da esquizofrenia, em particular o papel de genes específicos e fatores psi-
cossociais. Quanto importam os genes? Os fatores psicológicos e sociais são
importantes? E quanto aos efeitos das drogas de abuso?
Nesta terceira edição de Fast Facts: Esquizofrenia, abordou-se o que é novo
e promissor na compreensão dos fatores de risco e dos prejuízos cognitivos
e cerebrais. Também foram revisadas novas estratégias farmacológicas e não
farmacológicas de tratamento, sendo consideradas as perspectivas para me-
lhor evolução clínica e funcionamento social.

1
História breve
Descrições clássicas e pré-clássicas
As primeiras descrições dos sintomas associados ao diagnóstico da esquizo-
frenia se originam das culturas do período pré-clássico. Esses sintomas eram
então considerados como as manifestações de forças sobrenaturais invadindo
o indivíduo, muitas vezes como castigo por um comportamento imoral.
Na Grécia e na Roma antigas, o foco para estudar e compreender as doen
ças mentais mudou para um ponto de vista mais naturalista. Os primeiros
médicos gregos descreveram os delírios de grandeza, a paranoia e a deteriora-
ção das funções cognitivas e de personalidade. Esses comportamentos eram
geralmente atribuídos a distúrbios nas associações entre os quatro humores
corporais: sangue, bílis amarela, bílis negra e fleuma.
Idade Média
No período medieval, particularmente nas civilizações ocidentais, houve um
retorno às perspectivas moralistas ou supersticiosas do pré-clássico sobre o
comportamento psicótico. Os modelos clássicos da doença foram em gran-
de parte mantidos vivos por médicos árabes, que praticavam a medicina de
acordo com as ideias de Hipócrates, Aristóteles e Galeno. Essas concepções
clássicas de psicose permaneceram inalteradas até o Renascimento.

Renascimento
Nas culturas ocidentais, o Renascimento levou a um ressurgimento do in-
teresse no pensamento clássico, com um despertar para a conceituação de
doenças mentais, incluindo psicoses, como transtornos naturalistas. Os pri-
meiros hospitais psiquiátricos europeus foram estabelecidos durante esse pe-
ríodo. Os séculos XVII e XVIII assistiram a uma explosão de descobertas
sobre o funcionamento do corpo, o que levou a uma abordagem mais racio-
nal e científica das doenças e do estudo da mente. Etiologias orgânicas para
a doença mental foram adotadas e as descrições iniciais e classificações desses
distúrbios foram tentadas.
Século XIX
Na primeira parte do século XIX, as bases para o conceito moderno de esqui-
zofrenia foram estabelecidas (Tabela 1.1). Um sistema de diagnóstico inicial
foi proposto e várias doenças mentais foram descritas, incluindo epilepsia,
melancolia, mania, transtornos psicóticos associados à demência e, ainda,
a esquizofrenia e a paralisia geral do insano (PGI). No entanto, faltava uma
abordagem geral que integrasse as diversas manifestações da doença mental
em síndromes clínicas distintas. A situação foi complicada pela sobreposição
da apresentação clínica desses transtornos. Além disso, a apresentação clínica
da um indivíduo podia mudar com o tempo, e os pacientes com os mesmos
sintomas podiam evoluir com desfechos diferentes.
Tabela 1.1
Principais marcos no desenvolvimento do conceito da esquizofrenia
Haslam J, 1809 Publicou um tratado sobre um tipo de insanidade que ocorria em jovens
Esquirol JED, 1838 Descreveu o prognóstico e o curso de longo prazo de diferentes formas
de insanidade
Morel BA, 1860 Descreveu a dementia praecox (demência precoce), uma deterioração
progressiva que evolui rapidamente em indivíduos jovens
Kahlbaum KL, 1863 Descreveu uma forma de insanidade caracterizada por postura anormal:
“catatonia”
Continua

11História breve
Século XX
Dois acontecimentos levaram à eventual delimitação da esquizofrenia das
outras psicoses demenciais. Em primeiro lugar, as limitações das descrições
pontuais dos sintomas para a classificação de transtornos mentais levou ao
desenvolvimento de um novo sistema clínico baseado em causas unificadas,
correlações clinicopatológicas e no curso longitudinal e prognóstico presumi-
do dos transtornos. O outro avanço foi a identificação da espiroqueta como
o agente causal da paralisia geral do insano (Fig. 1.1). No século XIX, a PGI
era uma forma comum de demência. Suas manifestações sintomáticas eram
variadas e tinham extensa sobreposição com a sintomatologia esquizofrêni-
ca. A identificação da PGI como insanidade sifilítica ajudou Emil Kraepelin
(Fig. 1.2) a delinear os outros dois principais padrões de insanidade – psicose
maníaco-depressiva e demência precoce (ou demência do jovem: a esquizo-
frenia) – e agrupar sob o título de demência precoce as categorias de insa-
nidade anteriormente distintas, incluindo hebefrenia, paranoia e catatonia.
Na diferenciação entre demência precoce e psicose maníaco-depressiva,
Kraepelin enfatizou o início precoce e o que ele acreditava ser o inevitável
curso de deterioração da demência precoce, em comparação com o resultado
relativamente bom da doença maníaco-depressiva. Kraepelin também des-
creveu o que ele achava que eram os dois principais processos patológicos em
pacientes com esquizofrenia:
Hecker E, 1871 Descreveu uma forma de insanidade caracterizada por início na juventude,
evolução com sucessivos quadros afetivos, resultando, por último, em
estados de fraqueza psicológica e deficiência mental:“hebefrenia”
Kraepelin E, 1898-9 Agrupou como uma única doença a demência precoce e as entidades
anteriormente distintas: hebefrenia, catatonia e paranoia. Diferenciou a
demência precoce da insanidade maníaco-depressiva com base no curso
da doença e desfecho de longo prazo
Bleuler E, 1911 Reconheceu que pacientes com demência precoce nem sempre
deterioravam; cunhou o termo“esquizofrenia”e descreveu seus sintomas
fundamentais
Kasanin J, 1911 Introduziu o conceito de transtorno esquizoafetivo
Langfeldt G, 1939 Introduziu o conceito de transtorno esquizofreniforme
Schneider K, 1946
(traduzido em 1959)
Propôs a existência de sintomas patognomônicos ou de primeira ordem

“Por um lado, observa-se um enfraquecimento das atividades emocionais
que permanentemente formam as molas propulsoras da volição ... a atividade
mental e o instinto de ocupação como se silenciam. O resultado dessa parte
do processo é o embotamento emocional, uma falência das atividades men-
tais, com perda do domínio sobre a vontade, o esforço e a capacidade para a
ação independente. A essência da personalidade é assim destruída, a melhor
e mais preciosa parte do seu ser, como Griesinger uma vez disse, arrancada
de si...
O segundo grupo de transtornos... consiste na perda da unidade interior das
atividades do intelecto, da emoção e da vontade em si e na relação entre si.
Stransky fala de uma aniquilação da ‘coordenação intrapsíquica’ ... esse ani-
quilamento apresenta-se nas desordens de associação descritas por Bleuler,
numa incoerência do curso de pensamento, na mudança brusca de humor,
bem como em desorganização e descarrilamentos durante o trabalho prático
... as conexões próximas entre o pensar e o sentir, entre a deliberação e a
atividade emocional por um lado, e o trabalho de outro é mais ou menos
perdido. As emoções não correspondem às ideias.” (Demência Precoce e Pa-
rafrenia, 1919)
O processo anterior corresponde ao conceito atual de sintomas negativos
da esquizofrenia e o segundo, aos sintomas positivos.
Fig. 1.1. Micrografia mostrando espiroquetas, identificadas como agentes causais da mais
importante doença mental do século XIX – a paralisia geral do insano.

13História breve
Em 1911, Eugen Bleuler (Fig. 1.3), reconhecendo que a demência não
era uma característica necessária para a demência precoce, sugeriu o termo
“esquizofrenia” (cisão da mente) para o transtorno. Bleuler acreditava que
a esquizofrenia era uma síndrome que consistia de vários transtornos que
compartilhavam uma psicopatologia comum. Ele também introduziu o con-
ceito de primário e secundário para os sintomas da esquizofrenia; seus quatro
sintomas primários (os quatro “As”) eram:
•• associações anormais;
•• autismo – no comportamento e pensamento;
•• afetos anormais;
•• ambivalência.
Desses quatro sintomas, Bleuler via como central para a doença a perda
dos laços associativos do pensamento e destes com o pensamento, a emoção
e o comportamento.
Desde Kraepelin e Bleuler, houve relativamente poucas modificações na
descrição da esquizofrenia. As categorias diagnósticas dos transtornos esqui-
zofreniforme e esquizoafetivo foram introduzidas no século XX, mas essas
categorias representam apenas refinamentos na fronteira entre a esquizofre-
nia e os transtornos afetivos.
Fig. 1.2. Emil Kraepelin, psiquiatra alemão que
identificou a demência precoce (esquizofre-
nia). Alzheimer foi um de seus alunos.

Conceitualização atual
Atualmente, a esquizofrenia tem o status de uma síndrome resultante de
múltiplas causas genéticas e ambientais. Essas vias produzem distúrbios na
função normal do cérebro, dando origem aos sintomas positivos e negativos,
ao prejuízo cognitivo e à incapacidade funcional. Essas manifestações e sua
trajetória de longo prazo são utilizadas para diferenciar a esquizofrenia de
outras formas de psicose. No entanto, estudos recentes de neuroimagem,
neuropsicológicos e de biologia molecular trouxeram-nos, paradoxalmen-
te, de volta à questão que atormentou Kraepelin e Bleuler: esquizofrenia e
transtornos bipolares são doenças distintas ou representam extremos de um
continuum que inclui o transtorno esquizoafetivo e a depressão unipolar?
Fig. 1.3. Eugen Bleuler, psiquiatra suíço que
cunhou o termo“esquizofrenia”. Jung foi um de
seus alunos.
Pontos-chave – História breve
ff A esquizofrenia foi claramente definida na década de 1890.
ff Seus aspectos característicos eram um início precoce e o curso crônico.
ff Kraepelin descreveu dois processos psicopatológicos característicos.
ff Bleuler introduziu o conceito de sintomas primários e secundários.

15História breve
Referências importantes
Bleuler E. Dementia praecox or the group of schizophrenias (1911). Translated by
Zinken J. New York: International Universities Press; 1950.
Howells JG, ed. The concept of schizophrenia: historical perspectives. Washington,
DC: American Psychiatric Press; 1991.
Kraepelin E. Dementia praecox and paraphrenia (1919). Translated by Barclay RM.
Huntington, WV: Robert E Krieger; 1971.

2
Sintomas e diagnóstico
Critérios diagnósticos
Se a esquizofrenia pode ou não ser classificada como uma doença, tem sido
objeto de muitos debates. Num sentido estrito, a esquizofrenia é uma síndro-
me – um transtorno para o qual não há nenhum teste objetivo ou patologia,
mas que é identificado por um grupo característico de sintomas que duram
certo período de tempo. Na década de 1930, Kurt Schneider revisou as fichas
clínicas de muitos casos e listou oito sintomas que dariam o diagnóstico de
esquizofrenia. Esses tipos específicos de delírios e alucinações se tornaram
conhecidos como “sintomas de primeira ordem de Schneider” (Tabela 2.1),
embora eles também possam ocorrer ocasionalmente em outros transtornos
psiquiátricos graves.
O afrouxamento dos limites do diagnóstico da esquizofrenia tornou-se
uma preocupação no início dos anos 1970. Uma série de estudos mostrou
que os clínicos variavam muito quanto ao seu diagnóstico de esquizofrenia,
que era realizado duas vezes mais na América do Norte do que na Europa.
Como resultado, critérios diagnósticos operacionais, tais como os Critérios
Diagnósticos de Pesquisa de Endicott e Spitzer, foram desenvolvidos, ini-
cialmente para uso em pesquisa, para tentar padronizar o diagnóstico. Essa
abordagem dá uma lista de possíveis sintomas e especifica que um certo nú-
mero deve estar presente por uma duração mínima antes de um diagnóstico
poder ser feito.

Tabela 2.1
Sintomas de primeira ordem de Schneider
Inserção, retirada
ou transmissão do
pensamento
A experiência do pensamento de alguém ser inserido na cabeça de
outra pessoa, ou transmitido para outros. Coletivamente chamado
de“interferência do pensamento”
Experiência de
passividade
Experiência em que os pensamentos ou ações de alguém estão sendo
fisicamente controlados por uma força externa:“ações fabricadas”
Percepção delirante Percepção normal seguida repentinamente por delírio
aparentemente não relacionado. Raro
Eco do pensamento Alucinação de uma voz repetindo os próprios pensamentos
Comentários de execução Alucinações descrevendo as próprias ações
Alucinações auditivas em
terceira pessoa
Vozes descrevendo o paciente como“ele”ou“ela”
Desde 1994, os dois principais sistemas de classificação em uso no mun-
do são o Manual Estatístico e Diagnóstico de Transtornos Mentais, quarta edi-
ção (DSM-IV, com revisão do texto em 2000: DSM-IV-TR), da Associação
Americana de Psiquiatria, e a Classificação Internacional de Doenças, décima
edição (CID-10), da Organização Mundial da Saúde. A CID-10 é usada
principalmente fora da América do Norte. Em suas definições para esquizo-
frenia, os dois sistemas são similares (Tabelas 2.2 e 2.3). Ambas diagnosticam
esquizofrenia com uma confiabilidade entre entrevistadores de pelo menos
0,8, comparável aos resultados para outras condições médicas. Cada um es-
pecifica a presença de um ou dois sintomas de primeira ordem de uma lista
de sintomas positivos ou negativos.
A principal diferença é que o DSM-IV estabelece um mínimo de duração
dos sintomas, incluindo sintomas prodrômicos, de seis meses, e inclui deterio-
ração do funcionamento social, enquanto a CID-10 especifica apenas um mês
de sintomas. A classificação de uma forma aguda de esquizofrenia na CID-10
é equivalente a uma classificação de transtorno esquizofreniforme no DSM-IV.
Essas diferenças significam que, seguindo o DSM-IV, a esquizofrenia tem
menor incidência e prevalência de CID-10 e tem pior prognóstico como re-
sultado de um maior grau de cronicidade na sua definição. Como existe uma
ligeira tendência de a esquizofrenia ser mais crônica no homem, a proporção
entre os sexos mostra predominância do sexo masculino no DSM-IV, que é
menos aparente na CID-10.

19Sintomas e diagnóstico
Tabela 2.2
Critérios diagnósticos de esquizofrenia pelo DSM-IV
A. Sintomas característicos
Pelo menos dois dos seguintes, cada um presente por um espaço significativo de tempo
durante um período de um mês (ou menos, caso tratado com êxito):
(1) delírios
(2) alucinações
(3) discurso desorganizado (por exemplo, descarrilhamento frequente ou incoerência)
(4) comportamento totalmente desorganizado ou catatônico
(5) sintomas negativos (por exemplo, embotamento afetivo, alogia ou avolição)
(Nota: apenas um sintoma A é necessário se os delírios são bizarros ou as alucinações consistem
de uma voz mantendo um comentário sobre o comportamento ou pensamentos da pessoa ou
duas ou mais vozes conversando entre si)
B. Disfunção ocupacional/social
Durante um espaço significativo de tempo, desde o início do distúrbio, uma ou mais áreas
principais de funcionamento, como trabalho, relações interpessoais ou autocuidado,
encontram-se significativamente abaixo do nível atingido antes do início (ou quando o
início ocorre na infância ou na adolescência, com fracasso em atingir o nível esperado de
desempenho interpessoal, acadêmico ou ocupacional)
C. Duração
Sinais contínuos do distúrbio persistem no mínimo durante seis meses. Esse período de seis
meses deve incluir pelo menos um mês (ou menos se os sintomas tiverem sido tratados com
sucesso) com os sintomas que satisfazem o critério A (por exemplo, sintomas da fase ativa) e
podem incluir períodos de sintomas prodrômicos e/ou residuais. Durante esses períodos, os
sinais do distúrbio podem ser manifestados apenas por sintomas negativos ou por dois ou
mais sintomas listados no critério A presentes em uma forma atenuada (por exemplo, crenças
bizarras, experiências perceptuais incomuns)
D. Exclusão de transtorno esquizoafetivo e transtorno de humor
Transtorno esquizoafetivo e transtorno de humor com características psicóticas foram
descartados em virtude de:
(1) nenhum episódio significativo depressivo, maníaco ou misto ocorreu simultaneamente
com os sintomas da fase ativa ou
(2) se episódios de humor ocorreram durante o episódio psicótico, sua duração total foi breve
em relação à duração das fases ativa e residual
E. Exclusão de substância/condição médica geral
O distúrbio não é devido a efeitos fisiológicos diretos de uma substância (por exemplo, uma
droga de abuso, uma medicação) ou uma condição médica geral
F. Relacionamento com um transtorno invasivo do desenvolvimento
Se há história de transtorno autista ou de transtorno invasivo do desenvolvimento, o diagnós-
tico adicional de esquizofrenia é estabelecido apenas se delírios ou alucinações proeminentes
também se encontram presentes durante pelo menos um mês (ou menos, caso o tratamento
tenha êxito)
Reimpresso com permissão do Manual Estatístico e Diagnóstico de Transtornos Mentais.
Copyright © 2000 Associação Americana de Psiquiatria.

Tabela 2.3
Critérios diagnósticos para esquizofrenia segundo a CID-10
a) Eco de pensamento, inserção ou roubo de pensamento, ou irradiação de pensamento
b) Delírios de controle, influência ou passividade claramente relacionados a movimentos do
corpo ou membros ou pensamentos, ações ou sensações específicos; percepção delirante
c) Vozes alucinatórias fazendo um comentário contínuo sobre o comportamento do paciente
ou discutindo entre si sobre o paciente ou outros tipos de vozes alucinatórias vindas de
alguma parte do corpo
d) Delírios persistentes de outros tipos, culturalmente inapropriados e completamente
impossíveis, tais como identidade religiosa ou política, poderes e habilidades sobre-humanos
(por exemplo, ser capaz de controlar o tempo ou entrar em comunicação com seres
alienígenas)
e) Alucinações persistentes em qualquer modalidade, quando acompanhadas por delírios que
podem ser fugazes ou malformados, sem conteúdo afetivo claro ou quando acompanhadas
por ideias supervalorizadas persistentes, ou que ocorram diariamente por semanas ou meses
f) Quebras ou interpolação no curso do pensamento, resultando em incoerência ou discurso
irrelevante, neologismos
g) Comportamento catatônico, tal como excitação, postura inadequada ou flexibilidade cérea,
negativismo, mutismo e estupor
h) Sintomas“negativos”como apatia marcante, escassez de fala e embotamento ou
incongruência de respostas emocionais (deve estar claro que essas não são devidas à
depressão ou à medicação neuroléptica)
Diretriz diagnóstica
O requerimento normal para o diagnóstico de esquizofrenia é o mínimo de um sintoma claro (co-
mumente dois ou mais se menos claros) pertencente a qualquer dos itens (a) a (d), ou sintomas
de pelo menos dois dos grupos (e) a (h); os sintomas devem estar claramente presentes na maior
parte do tempo por um mês ou mais
AdaptadodeCID-10ClassificaçãoInternacionaldeDoenças–Transtornosmentaisecomportamentais.
Critériosparapesquisa,Genebra,OrganizaçãoMundialdeSaúde,1993.CID-10,ClassificaçãoEstatística
Internacional de Doenças e Problemas de Saúde Relacionados, décima edição.
Sintomas nucleares
Um grande número de estudos revelou que os sintomas da esquizofrenia
geralmente se agrupam em três complexos de sintomas semi-independentes
(Tabela 2.4). O modelo de três síndromes foi proposto pela primeira vez na
década de 1980 e confirmado em vários estudos subsequentes.
A presença e a gravidade dos sintomas negativos são mais críticas para o
desfecho da doença do que as alucinações ou delírios; os sintomas negati-
vos incluem alogia (quantidade reduzida de fala espontânea), achatamento
ou distanciamento afetivo, avolição (reduzida força de vontade) e anedonia
(perda da capacidade de sentir prazer). Os sintomas negativos podem se tor-
nar progressivamente mais graves e muitas vezes persistir em algum grau,
mesmo quando os sintomas positivos já melhoraram.

Tabela 2.4
O modelo de três síndromes para a esquizofrenia*
Síndrome Padrão sintomático
Alucinações e delírios Alucinações
Delírios
Sintomas negativos Alogia
Achatamento afetivo
Avolição
Anedonia
Desorganização comportamental Distúrbio no processo formal do pensamento
Afeto inapropriado
Comportamento bizarro
* Baseado em Buchanan e Carpenter, 1994.
É importante distinguir entre sintomas negativos primários e persisten-
tes, ou sintomas deficitários, que são indiscutivelmente parte da doença, e
os sintomas negativos secundários. Os últimos podem ser semelhantes em
qualidade, mas resultam da sobreposição de um humor ansioso ou deprimi-
do, de um ambiente empobrecido, sem estímulos, ou dos efeitos adversos da
medicação antipsicótica.
O terceiro complexo sintomático – desorganização comportamental
– refere-se a uma ruptura nas associações entre pensamento, afeto e com-
portamento. O afeto inapropriado é a perda de conexão entre o afeto e o
pensamento (por exemplo, o paciente que ri ao falar sobre a morte de um
ente querido). O prejuízo do processo formal do pensamento envolve uma
ruptura do uso normal da gramática e sintaxe durante a conversação, de tal
modo que as declarações se conectam de maneiras incomuns (pensamento
em “jogada de cavalo”* –, as palavras são usadas de forma idiossincrática
[parafasia] ou são inventadas [neologismos], ou o discurso é incoerente com
o conteúdo pouco informativo [pobreza de conteúdo do discurso]). O com-
portamento bizarro se refere à inadequação e à desorganização no comporta-
mento social frequentemente exibido por pacientes com esquizofrenia.
Além desses três complexos de sintomas, os pacientes com esquizofrenia
podem também apresentar sintomas afetivos, incluindo sintomas de ansie-
dade, depressão e mania.
* Nota do tradutor: alusão ao processo de descarrilhamento do pensamento, análogo ao movimento
descontínuo do cavalo, ou cavaleiro, no xadrez.

Escalas de avaliação
O uso de escalas de avaliação estruturadas para avaliar sintomas e funções
permite rastrear a mudança clínica ao longo do tempo e avaliar o desfecho.
Elas têm uma função cada vez mais importante na avaliação do serviço e do
tratamento.
O desfecho da esquizofrenia pode ser medido em termos de gravidade
dos sintomas, função cognitiva, desfecho social, ou relacionado a construtos
como a qualidade de vida ou satisfação do paciente (Tabela 2.5). As carac-
terísticas a procurar em uma escala de avaliação estão listadas na Tabela 2.6.
Tabela 2.5
Dimensões mensuráveis de desfecho e escalas de avaliação
Desfecho Escala
Sintomas Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)1
– Escala Breve de
Avaliação Psiquiátrica
Scales for the Assessment of Positive/Negative Symptoms
(SAPS/SANS)2
– Escalas para a Investigação de Sinto-
mas Positivos e Negativos
Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)3
– Escala
das Síndromes Positiva e Negativa
Calgary Depression Scale (CDS)4
– Escala de Depressão
de Calgary
Funcionamento social/comportamento/
ajustamento
Social Functioning Scale (SFS)5
– Escala de Funciona-
mento Social
Social Behavior Schedule (SBS)6
– Agenda de Compor-
tamento Social
Funcionamento global Global Assessment of Functioning (no DSM-IV)7
– Ava-
liação Global de Funcionamento
Qualidade de vida Quality of Life Interview (QOLI)8
– Entrevista sobre
Qualidade de Vida
Quality of Life Scale (QLS)9
– Escala para Qualidade de
Vida
Função/capacidade cognitiva UCSD Performance-Based Skills Assessment (UPSA)10
Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS)11
Satisfação com os serviços General Satisfaction Questionnaire12
Uso de serviços Dias de internação hospitalar
Ocupacional Dias em trabalho
1
Overall e Gorham 1961; 2
Andreasen et al. 1992; 3
Kay et al. 1987; 4
Addington et al. 1993;
5
Birchwood et al. 1990; 6
Wykes e Sturt 1986; 7
Jones et al. 1995; 8
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Dimensões mensuráveis de desfecho e as escalas de avaliação mais ampla-
mente usadas para avaliação são descritas a seguir.
Sintomas. A Escala das Síndromes Positiva e Negativa (PANSS) é agora a
mais utilizada das escalas de avaliação de sintomas. É composta por três subes-
calas que avaliam os sintomas positivos, negativos e gerais, respectivamente.
Demora cerca de 20 minutos para ser administrada. Pacientes sintomáticos
tipicamente pontuam entre 60 e 120, e uma redução na pontuação de 20%
é clinicamente útil. Alternativamente, a Escala Breve de Avaliação Psiquiátri-
ca (BPRS) e a Escala para Avaliação de Sintomas Positivo/Negativo (SAPS/
SANS) também podem ser usadas para medir alterações em sintomas positi-
vos, negativos e gerais. A Escala de Depressão de Calgary (EDC) é projetada
especificamente para avaliar os sintomas depressivos em pacientes com esqui-
zofrenia. A EDC demonstrou ser confiável e ter boa validade de construto.
Funcionamento social é uma medida de desfecho usada com menos fre-
quência, mas muito importante. A Avaliação de Limitações no Compor-
tamento Social (SBS) é provavelmente o melhor instrumento, embora a
administração do instrumento requeira um cuidador.
Funcionamento global pode ser estimado de forma muito simples usando
a Avaliação Global de Funcionamento (AGF). Com base em pontos de an-
coragem, dá uma pontuação única de 0 a 100, que depende de como está o
funcionamento de um indivíduo no geral.
Tabela 2.6
Quais as características para procurar em uma escala de avaliação?
•• Lógica e compreensível
•• Relevante para a população em estudo
•• Validade comprovada (mede aquilo a que se propõe a medir)
•• Confiabilidade comprovada, entre avaliadores e ao longo do tempo
•• Sensibilidade à mudança
•• Disponibilidade de manuais e/ou vídeos para treinamento

Qualidade de vida é um conceito cada vez mais importante, mas há contro-
vérsias sobre a melhor maneira de medi-la. A Escala de Qualidade de Vida
(QLS) é provavelmente a escala específica para esquizofrenia mais ampla-
mente utilizada. A QLS avalia quatro áreas: relações interpessoais, função de
uso instrumental, fundações intrapsíquicas e objetos e atividades comuns.
A Entrevista de Qualidade de Vida (QOLI) também tem sido amplamen-
te usada para avaliar a qualidade de vida dos pacientes com esquizofrenia.
A QOLI é uma entrevista estruturada para avaliar satisfação com a vida em
geral e qualidade objetiva e subjetiva de vida nas seguintes áreas da vida:
situação de moradia, relações familiares, relações sociais, atividades diárias,
finanças, problemas legais de segurança, trabalho e escola, e saúde.
Função/capacidade cognitiva. A avaliação da função e da capacidade cog-
nitiva tornou-se cada vez mais importante com o aumento do reconheci-
mento do papel que os prejuízos cognitivos desempenham para um desfecho
clínico desfavorável. A Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS) é uma
entrevista baseada em avaliação da função cognitiva. A Avaliação de Habi-
lidades Baseadas no Desempenho da UCSD (AHBD) é uma avaliação da
capacidade cognitiva baseada em performance, na qual os pacientes são con-
vidados a executar situações de role-play padronizadas.
Pontos-chave – Sintomas e diagnóstico
ff O Manual de Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, quarta edição
(DSM-IV), e a Classificação Internacional de Doenças, décima edição (CID-10),
são os dois principais sistemas de diagnóstico usados para diagnosticar pa-
cientes com esquizofrenia.
ff Existem três grupos de sintomas principais: alucinações e delírios, sintomas
negativos e desorganização comportamental.
ff Alterações cognitivas e sintomas negativos têm maior importância para o
prognóstico e para o desfecho funcional.
ff É importante avaliar objetivamente os resultados dos desfechos cognitivos,
sociais e comportamentais, bem como os sintomas.

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3
Epidemiologia
O conhecimento de como a esquizofrenia é distribuída dentro e entre cul-
turas é uma pista importante para possíveis teorias de causalidade e no pla-
nejamento de serviços de saúde mental. O desenvolvimento de definições
confiáveis e consensuais dos diagnósticos tem sido crucial para a pesquisa
epidemiológica. Desde a década de 1990, mudou o modo como se pensa a
distribuição geográfica da esquizofrenia. O estado atual do conhecimento é
descrito aqui.
Quão comum?
A incidência da esquizofrenia é o número de casos novos que aparecem, ex-
presso anualmente ou em risco durante a vida. A prevalência de esquizofrenia
é o número de casos em qualquer ponto do tempo. Esses números dependem
se o critério utilizado é o da Classificação Internacional de Doenças, décima
edição (CID-10), ou o do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos
Mentais, quarta edição (DSM-IV, ou o anterior, semelhante DSM-III-R).
Por causa do critério do DSM-IV de seis meses, em vez de um mês da CID-
10 (ver páginas 19 e 20), a incidência e a prevalência serão menores com os
critérios do DSM-IV do que com os da CID-10. Grandes pesquisas de base
comunitárias geraram estimativas de prevalência entre 0,2% e 0,7%. Estudos
de incidência de amostras epidemiológicas indicam que haverá cerca de dois
novos casos de esquizofrenia pela CID-10, ou um novo caso de esquizofrenia
pelo DSM-IV, para cada grupo de 10 mil habitantes a cada ano.

O quão global?
A esquizofrenia existe em todas as culturas e em todos os países. Os sintomas
são surpreendentemente similares ao redor do globo. Utilizando avaliadores
clínicos treinados para usar os mesmos critérios diagnósticos, a Organização
Mundial de Saúde mostrou, em dois grandes estudos de campo em 12 cen-
tros em 10 países desenvolvidos e em desenvolvimento, que a esquizofrenia
estritamente definida teve uma incidência semelhante em todos os países.
No entanto, existem várias diferenças importantes. Apesar de a esquizofrenia
estritamente definida ter sido registrada em taxas aproximadamente seme-
lhantes, a esquizofrenia, em sentido amplo, apresentou diferenças nas preva-
lências entre os países. Além disso, o desfecho da doença era substancialmente
melhor nos países em desenvolvimento do que nos países desenvolvidos. Por
que isso acontece é desconhecido. Possíveis explicações incluem diferentes
combinações de fatores etiológicos, ou diferenças de fatores conhecidos por
ajudar na recuperação, tais como o apoio familiar ou a estimulação ambien-
tal diminuída.
Idade, sexo e época de nascimento
A incidência da esquizofrenia é ligeiramente mais comum em homens. Os
homens também são mais propensos que mulheres a desenvolver sintomas
negativos duradouros. O pico de idade de aparecimento em homens é de 21
a 26 anos, enquanto nas mulheres é de 25 a 32 anos (Fig. 3.1).
Um achado bem replicado é que, em comparação com a população ge-
ral, as pessoas que desenvolvem esquizofrenia apresentam uma probabilidade
cerca de 8% maior de ter nascido no final do inverno ou início da primavera
(janeiro a março no hemisfério norte; julho a setembro no hemisfério sul).
As razões para esse fenômeno ainda não estão claras. As sugestões de que
isso é devido a um padrão sazonal de infecção intrauterina se correlacionam
melhor com um aumento dos nascimentos de verão, uma vez que o impacto
principal seria durante o primeiro trimestre. Uma explicação alternativa é
uma alteração no padrão sazonal normal de concepções (ligeiramente maior
no verão), em pais que carregam um gene da esquizofrenia.

29Epidemiologia
Migração e etnia
Tem sido reconhecido desde os anos 1990 que os grupos étnicos minoritários
têm taxas de psicose aumentadas. No Reino Unido, as taxas de esquizofrenia
e transtorno bipolar são mais elevadas em vários grupos étnicos, particular-
mente em negros vindos do Caribe, um achado também relatado em outros
países europeus. Este não é um artefato de diagnósticos equivocados, como
alegado inicialmente, mas está provavelmente ligado a experiências aversivas
psicossociais. Tem sido demonstrado que o tamanho de efeito depende do
meio cultural, com taxas maiores para indivíduos caribenhos negros vivendo
em áreas habitadas principalmente por brancos.
Vida urbana e esquizofrenia
Há muito que se sabe que as taxas de esquizofrenia são mais elevadas em
áreas urbanas que em áreas rurais. Os primeiros levantamentos pareciam
mostrar que isso se devia à mudança de pessoas para áreas urbanas após
20 30 06050401
Idade de início (anos)
Incidênciaanual
Homens
Mulheres
Fig. 3.1. Incidência anual de esquizofrenia por sexo.

o início da doença, em vez de maiores taxas de novos casos nas cidades.
No entanto, grandes estudos recentemente confirmaram que casos novos
surgem mais comumente nas cidades, com as taxas sendo proporcionais ao
grau de urbanização. Isso parece ter um tamanho de efeito inesperadamente
grande. O risco relativo para os moradores de cidades grandes comparado
com a dos residentes rurais é apenas duas a três vezes maior (ver Tabela
5.2, página 44), mas, como grande parte da população vive em cidades,
a proporção de esquizofrenia que pode ser explicada com base nesse fator
é de cerca de um terço. Ser criado numa cidade parece ser o fator crítico,
e o risco aumenta quanto mais anos da infância forem passados em um
ambiente urbano. Os fatores associados à vida da cidade que levam a essa
maior incidência devem ser esclarecidos. Os dados sugerem que aqueles
com maior vulnerabilidade genética estão em maior risco para os efeitos de
ser criado em meio urbano.
Curso e prognóstico
Os melhores estudos de desfecho/prognóstico são aqueles que seguem pros-
pectivamente uma coorte de pacientes no primeiro episódio, de preferên-
cia de uma área geográfica definida, durante pelo menos cinco anos. No
entanto, esses estudos são raros. Resumindo os melhores estudos de longo
prazo disponíveis, há um consenso de que 15%-20% dos pacientes terão
uma recuperação completa, sem recaídas. No outro extremo, cerca de 15%
efetivamente nunca se recuperarão de seu primeiro episódio, permanecendo
sintomáticos e necessitando de cuidados de longo prazo, com altos níveis de
suporte médico e social. Entre esses dois polos, a maioria dos pacientes se
recuperará pelo menos em parte do seu primeiro episódio, mas não retornará
ao seu nível pré-mórbido de funcionamento, ou vai sofrer recaídas futuras,
ou ambos (Fig. 3.2). No total, 5% dos pacientes cometem suicídio, mas é
difícil prever sua ocorrência. Os jovens nos primeiros três anos de doença
estão em maior risco.
Pistas para resultados em longo prazo podem ser obtidas a partir de fato-
res demográficos e do padrão do primeiro episódio. Preditores robustos do
prognóstico estão resumidos na Tabela 3.1.

31Epidemiologia
Tempo
Graudedéficitfuncional
Pré-doença Pródromo Psicose Recidiva Déficit
Fig. 3.2. Padrão típico do curso da esquizofrenia ao longo da vida.
Tabela 3.1
Preditores bem estabelecidos de desfecho
Fator Desfecho bom Desfecho pobre
Demográfico Sexo feminino
Casado(a)
Sexo masculino
Solteiro(a)
Genético História familiar de transtorno de
humor
História familiar de esquizofrenia
Início Bom ajustamento pré-mórbido
Início agudo
Evento de vida no início
Tratamento rápido
Traços esquizoides
Início lento
Longa duração de psicose não
tratada
Início antes dos 17 anos
Sintomas Sintomas afetivos Sintomas negativos
Obsessões
Delírios bizarros
Pobre noção de doença
Psicossocial Boa resposta ao tratamento Alto nível de emoções expressas
Abuso de substâncias
Pobre adesão ao tratamento
Sintomas psicóticos na comunidade
Pesquisas recentes têm mostrado que taxas inesperadamente elevadas de pes-
soas saudáveis na comunidade, talvez entre 5%-15%, relatam sintomas psi-
cóticos isolados, tais como ouvir uma voz de vez em quando. Tais sintomas

não os fazem sofrer ou buscar ajuda. Uma escola de pensamento conside-
ra que isso representa parte do fenótipo de esquizofrenia ou, pelo menos,
da psicose (Fig. 3.3), e que uma proporção desses indivíduos pode evoluir
para ter sintomas “prodrômicos”, descritos no Capítulo 11 (página 101), dos
quais uma proporção vai desenvolver esquizofrenia.
Responsabilidade
Sintomas isolados
Sintomas prodrômicos
Esquizofrenia
Númerodeindivíduos
Figura 3.3. Modelo de limiar de vulnerabilidade para esquizofrenia. Todos teriam um cer-
to nível de vulnerabilidade sublimiar – a soma de fatores de risco leves – distribuídos nor-
malmente na população. A esquizofrenia surgiria acima de um extremo de limiar. Limiares
menores provavelmente existem para estados prodrômicos e sintomas isolados.
Pontos-chave – Epidemiologia
ff A incidência de novos casos de esquizofrenia é de 1-2 por 10 mil habitantes
por ano.
ff A condição existe em todos os países e culturas, mas as taxas de prevalência
variam.
ff O início é geralmente na vida adulta; 20% dos indivíduos vão se recuperar
completamente.
ff Viver em ambientes urbanos durante a infância parece inesperadamente
importante como risco para a esquizofrenia.

33Epidemiologia
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4
Genética
A maior indicação que se tem sobre a causa da esquizofrenia é que muitas vezes
ela se agrupa em famílias. Embora essa observação tenha sido feita em primei-
ro lugar nos primeiros anos do século XX, até pouco tempo atrás era discutido
se esse agrupamento familiar era ou não um efeito realmente genético.
Estudos clássicos
Os estudos mais simples em genética de população são os estudos de família.
Geralmente, uma série de indivíduos esquizofrênicos, conhecidos como pro-
bandos ou casos-índice, é selecionada, e as taxas de esquizofrenia são avaliadas
em suas famílias biológicas. Essas taxas são comparadas com as taxas nas fa-
mílias de probandos controle, geralmente voluntários saudáveis. Para expres-
sar os resultados como taxas, o número de parentes afetados é dividido pelo
número total e a idade é corrigida para os familiares que são demasiadamente
jovens para ter a desordem ou ainda não estão na faixa etária de maior risco.
O risco de esquizofrenia em parentes depende em primeiro lugar do quão
próximo é o grau de parentesco relativo ao probando (Fig. 4.1). Os cônjuges
têm um ligeiro aumento do risco por causa do “acasalamento seletivo” (sele-
ção de parceiros semelhantes). O sistema de diagnóstico usado afeta o risco
de parentes da mesma maneira que faz com as taxas de prevalência e, des-
se modo, menos parentes serão diagnosticados com o critério do DSM-IV
para esquizofrenia do que com o critério da CID-10. Estudos recentes têm
mostrado um inesperado efeito do gênero. Parentes de probandos do sexo

feminino têm maiores taxas de esquizofrenia do que parentes de probandos
do sexo masculino. Estudos de famílias não fornecem uma prova conclusiva
dos efeitos genéticos, uma vez que a familiaridade pode ser devida a um fator
ambiental compartilhado.
No entanto, estudos de familiares têm mostrado que, se houver um efeito
genético, não segue um padrão mendeliano reconhecido autossômico do-
minante, tal como na doença de Huntington, ou recessividade, tal como na
fibrose cística.
Estudos em gêmeos e crianças adotadas
Estudos em gêmeos envolvem probandos com esquizofrenia que são idên-
ticos (monozigóticos: MZ) ou não idênticos (dizigóticos: DZ). As taxas de
concordância nos dois tipos de gêmeos são comparadas às taxas em que os co-
gêmeos também apresentam esquizofrenia. Os gêmeos monozigóticos (MZ)
compartilham 100% dos seus genes e os gêmeos dizigóticos (DZ), cerca de
50%. O consenso, a partir de estudos de base populacional, é que as taxas
de concordância são de cerca de 45% para cogêmeos MZ contra 15% para
cogêmeos DZ. O fato de a concordância ser inferior a 100% em gêmeos MZ
sugere que fatores ambientais não genéticos também estão envolvidos. No
entanto, os descendentes dos cogêmeos MZ afetados em pares discordantes
também parecem estar em risco aumentado de esquizofrenia, sugerindo que
os cogêmeos ainda carregam uma predisposição genética para a doença.
Estudos de adoção oferecem a evidência mais consistente para os efeitos
genéticos, com o ambiente familiar retirado da equação. Existem dois tipos
de estudo: os de seguimento, ou prospectivos, e os retrospectivos. Ambos os
métodos têm mostrado que é a filiação biológica, e não a filiação adotiva, que
predispõe à esquizofrenia.
Estudos de seguimento (follow-up) seguem os filhos biológicos de mães
portadoras de esquizofrenia que foram adotados por famílias normais ao nas-
cimento e comparam o número de filhos que desenvolveram esquizofrenia
com controles adotados por mães saudáveis.

37Genética
Fig. 4.1. Um genograma mostrando o risco de esquizofrenia em familiares. Probando
(preto); um gêmeo idêntico (vermelho) compartilha 100% dos genes, risco de 45%; um
parente de primeiro grau (azul) compartilha 50% dos genes, risco de 10%; um parente de
segundo grau (amarelo) compartilha 25% dos genes, risco de 3%.
Estudos retrospectivos (follow-back) partem de um grupo de adultos es-
quizofrênicos que se sabe terem sido adotados ao nascimento. Os pais bioló-
gicos são rastreados e suas taxas de doença são comparadas com as dos pais
biológicos de adotados de controles saudáveis.
O fenótipo estendido
Os resultados de estudos com gêmeos, famílias e adotados, quando submeti-
dos a critérios diagnósticos modernos, apoiam a noção de que uma propor-
ção dos parentes biológicos de probandos com esquizofrenia, embora não
tenha a doença franca, tem um grupamento de traços incomum. Isso foi
anteriormente chamado de esquizofrenia latente, mas hoje é chamado de
transtorno de personalidade esquizotípica. Um número de outros transtor-

nos do espectro da esquizofrenia é encontrado nas famílias de probandos
esquizofrênicos (Tabela 4.1).
As medidas de alterações cognitivas fornecem uma abordagem alternati-
va para a definição do fenótipo. Prejuízos na atenção, potenciais evocados,
como a onda P50, memória de trabalho e movimentos oculares de perse-
guição lenta e sacádicos são frequentemente vistos em pacientes e suas famí-
lias. Essas alterações cognitivas podem ser mais sensíveis do que as categorias
diagnósticas para indicar a presença de genes para a esquizofrenia. Elas po-
dem complementar a utilização de categorias diagnósticas em estudos gené-
ticos, aumentando a probabilidade de detectar esses genes.
Tabela 4.1
Transtornos encontrados em taxas maiores em familiares de probandos com
esquizofrenia
•• Esquizofrenia
•• Transtorno esquizoafetivo
•• Transtorno delirante
•• Transtorno esquizotípico
•• Psicose atípica
•• Depressão maior
•• Transtorno bipolar
Qual é o padrão de herança?
É evidente que a esquizofrenia não é transmitida de forma mendeliana. Ela
está em conformidade com o padrão de outras doenças “complexas”, tais
como a doença isquêmica do coração. Qualquer modelo, no entanto, deve
explicar por que a esquizofrenia é tão comum, com uma prevalência próxima
de 1% (ou seja, 20 vezes mais comum do que a mais comum desordem men-
deliana, a fibrose cística). Ele deve também explicar por que a esquizofrenia
persiste na população quando é acompanhada por uma óbvia desvantagem
biológica.

39Genética
O genoma
Clinicamente, a esquizofrenia varia amplamente em seus sintomas e seu cur-
so. Isso tem sido muitas vezes tomado como evidência de heterogeneidade
etiológica, seja por várias diferentes mutações, produzindo quadros clínicos
ligeiramente diferentes ou por formas familiares e não familiares. No entan-
to, vários mecanismos que podem alterar o grau em que um gene é expresso
são conhecidos. A penetrância parcial ou a expressividade variável podem
contribuir para que o mesmo gene possa produzir uma gama de efeitos, tais
como na neurofibromatose, em que o gene que produz o efeito “homem
elefante” em uma pessoa produz apenas algumas manchas de pele no outro.
A interação entre genes (epistasia) também ocorre. O tamanho e o po-
der dos estudos realizados indica que é improvável que qualquer gene isolado
confira um risco relativo para a esquizofrenia maior do que três vezes. Estu-
dos quantitativos genéticos excluíram a explicação de que seja uma coleção de
transtornos de gene-único. O quadro atual é de uma desordem poligênica com
fatores ambientais atuando na penetrância de vários genes de suscetibilidade.
A busca de genes em esquizofrenia é difícil por várias razões (Tabela 4.2).
A abordagem conhecida como análise de ligação foca em múltiplas linhagens
afetadas aparentemente envolvendo genes de maior efeito ou numa análise
de amostras grandes de pares de irmãos discordantes para o transtorno – os
chamados estudos de associação. A segunda abordagem é melhor para genes
de pequeno efeito e nos quais o modo de herança não é clara. A pesquisa
pode ser focada em genes chamados candidatos, tais como aqueles que codi-
ficam receptores para a dopamina ou o glutamato, ou então numa pesquisa
do genoma que pode ser feita quando marcadores genéticos conhecidos de
todo o genoma (polimorfismos) são utilizados para localizar o gene defeituo
so, uma técnica conhecida como clonagem posicional.
Por 15 anos, a busca por análise de ligação foi decepcionante, em parte
porque as amostras eram muito pequenas. Os avanços recentes na análise
do genoma têm feito a tarefa de clonagem posicional muito mais eficiente e
sensível estatisticamente. Resultados de ligação foram confirmados em meta-
nálises para regiões dos cromossomos 1q, 6p, 8p, 13q, 18p e 22q, apoiando
a noção de que há vários genes de suscetibilidade.

Tabela 4.2
Dificuldades na busca por genes na esquizofrenia
•• Os limites do fenótipo são bem compreendidos (por exemplo, os esquizotípicos deveriam ser
incluídos?)
•• O modo de herança não é claro e isso é importante para as análises de ligação, mas menos para
os estudos de associação
•• Não está claro quais os genes ou cromossomos são candidatos para a análise de ligação
•• Não se sabe se os resultados de estudos de famílias altamente afetadas por esquizofrenia se
aplicam à esquizofrenia como um todo
•• Os genes provavelmente têm um efeito individual pequeno, então amostras grandes são
necessárias
Desses, a evidência é mais forte para os genes da neuregulina (NRG1;
8p12), disbindina (DTNBP1; 6p22) e DISC1 (1q42) (Tabela 4.3). A ligação
para o DISC1 deriva da constatação de um família escocesa com uma trans-
locação equilibrada, 1;11. O gene da catecol-O-metiltransferase (COMT)
é central para o metabolismo da dopamina e tem sido estudado porque sua
localização é próxima da região 22q11. A rara, neurodesenvolvimental, sín-
drome velocardiofacial (SVCF) resulta de uma deleção do gene em 22q11,
e 25% dos pacientes com SVCF desenvolvem esquizofrenia. Uma mutação
com “troca de sentido” no gene COMT dá uma substituição valina para me-
tionina no códon 158, que produz uma enzima instável, que reduz a quebra
da dopamina. Indivíduos com esse polimorfismo tem a atividade do córtex
pré-frontal alterada durante tarefas de memória de trabalho. Os inibidores
da COMT melhoram a memória. O genótipo da COMT também tem de-
monstrado prever o grau de melhora na memória de trabalho e sintomas
negativos na esquizofrenia tratada com olanzapina.
A sobreposição com o transtorno bipolar
Enquanto os genes de predisposição à esquizofrenia estão sendo descobertos,
há interesse renovado na verdadeira associação entre esquizofrenia e transtor-
no bipolar. Há muito se sabe que nenhuma dessas doenças são “raças verda-
deiras”. Os filhos de mães esquizofrênicas têm risco seis vezes maior para o
transtorno bipolar, assim como um risco mais elevado para a esquizofrenia.

41Genética
Tabela 4.3
Genes de suscetibilidade para esquizofrenia
Gene Evidência
NRG1 Primeiro identificado numa amostra islandesa em 2002, codifica proteínas
com uma gama de funções ligadas à sinaptogênese e à mielinização
DTNBP1 Identificado inicialmente numa amostra irlandesa em 2002, parece atuar
na função glutamatérgica pré-sináptica
DISC1 Descoberto após o achado da família escocesa com translocação
cromossômica 1;11; provável ação na migração neuronal e transporte
intracelular
G30/DAO, G72/DAOA Primeiro identificados numa amostra russa em 2002; par de genes que
interagem, DAO ativa o receptor glutamatérgico NMDA
COMT Evidência ligeiramente menor para ligação; relação estabelecida entre o
alelo valina de maior atividade no códon 158 e desempenho reduzido em
tarefas frontais em sujeitos normais
RGS4, GRM3 Evidência mais fraca
COMT: catecol-O-metiltransferase; DAO: D-amino ácido oxidase; DAOA – ativador de DAO;
DISC1 – rompido em esquizofrenia 1; DTNBP1, disbindina-1; NMDA – N-metil-D-aspartato; NRG1,
neuro-regulina 1.
As estimativas sugerem que até 60% da variância genética para os dois
transtornos é compartilhada. Alguns genes, tais como DISC1 e NRG1, pa-
recem predispor a ambos os transtornos e, talvez, ter seu maior efeito no
transtorno esquizoafetivo.
O que parece particularmente caracterizar a esquizofrenia são os fatores
de risco neurodesenvolvimentais, tais como atraso nos marcos do desenvol-
vimento e complicações obstétricas, que não são encontrados em indivíduos
que mais tarde desenvolvem o transtorno bipolar.
Pontos-chave – Genética
ff Ter um parente próximo com esquizofrenia aumenta o próprio risco em 15
vezes.
ff Os gêmeos idênticos (MZ) mostram taxa de concordância de 45%.
ff Existem genes isolados de vulnerabilidade.
ff Os genes são de pequeno efeito individual e agem de forma aditiva.
ff Até agora, quatro a seis genes de suscetibilidade foram identificados,
alguns dos quais também predispõem ao transtorno bipolar.
ff Existem cerca de 15-20 genes no total.

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5
Teorias desenvolvimentais
e fatores ambientais
Há uma longa discussão sobre se a esquizofrenia é uma doença neurode-
generativa, como Kraepelin pensava inicialmente, ou se ela seria mais bem
definida como uma doença não progressiva.
Durante a década de 1990, foi dada muita atenção à “hipótese neurode-
senvolvimental” da esquizofrenia. Com base na gama de observações descri-
tas na Tabela 5.1, foi sugerido que uma lesão estática, seja de origem genética
ou ambiental durante o desenvolvimento do cérebro, expressa seus efeitos
como uma função do estágio da maturação do cérebro. No caso da esquizo-
frenia, os sintomas característicos surgem apenas durante os estágios finais do
desenvolvimento cerebral na adolescência, na fase em que a poda neuronal
normal ou eliminação das sinapses em excesso ocorre.
Tabela 5.1
Evidência para a esquizofrenia como um transtorno neurodesenvolvimental
•• Associação com complicações obstétricas levando a uma idade de início mais precoce
•• Trajetória de desenvolvimento alterada durante a infância, com prejuízos cognitivos e
comportamentais
•• Taxa aumentada de anomalias físicas menores
•• Anormalidades histológicas e morfológicas no exame post-mortem
•• Associação conhecida com doenças genéticas neurodesenvolvimentais (por exemplo, síndro-
me velocardiofacial)

Tabela 5.2
Fatores de risco ambientais para esquizofrenia
Fator de risco Aumento provável no risco
Infecções intrauterinas 1,2
Gravidez indesejada 4
Compatibilidade Rh 2
Complicações ao nascimento 4
Nascimento no inverno 1,1
Trauma craniano na infância 1,2
Encefalite na infância 7
Uso de maconha na adolescência 3
Infância em centro urbano 2,4
Minoria étnica 2–6
Fatores de risco neurodesenvolvimental
Fatores não genéticos provavelmente respondem por cerca de 30% do risco
de esquizofrenia. Alguns fatores de risco estabelecidos agem numa fase pre-
coce na vida (Tabela 5.2).
As complicações obstétricas, no geral, parecem aumentar o risco de es-
quizofrenia. Durante a gravidez, fatores de risco incluem rubéola e, provavel-
mente, influenza, infecções no primeiro ou segundo trimestre e hemorragia
pré-parto. Ao nascer, asfixia e baixo peso, especialmente com retardo de cres-
cimento intrauterino, são fatores de risco, assim como certos insultos cere-
brais e infecções na infância.
Atrasos precoces no desenvolvimento
Acompanhamentos longitudinais de grandes estudos de coortes de nasci-
mento têm mostrado que 1% a 2% da amostra que desenvolvem esquizofre-
nia na vida adulta apresentam discretos atrasos nos marcos motores, de fala e
intelectual, em comparação com o resto da coorte. Essas diferenças são sutis,
como um atraso de um a dois meses para andar.
Certos problemas, como os transtornos na linguagem receptiva, são par-
ticularmente ligados ao posterior desenvolvimento da esquizofrenia. Esses
atrasos de desenvolvimento não ocorrem no transtorno bipolar.

45Teorias desenvolvimentais e fatores ambientais
Esquizofrenias secundárias
As esquizofrenias chamadas secundárias se ajustam menos facilmente à hipó-
tese neurodesenvolvimental. Os sintomas psicóticos nesses casos parecem ser
causados por uma doença orgânica primária: uma doença física conhecida
ou uma lesão cerebral clinicamente insuspeita.
A Tabela 5.3 enumera as condições médicas em que uma clara ou possível
associação com transtornos semelhantes à esquizofrenia tem sido relatada.
Exames de rastreamento clinicamente recomendados são apresentados na
Tabela 5.4.
Tabela 5.3
Doenças físicas com risco aumentado para sintomas esquizofrênicos
•• Epilepsia de lobo temporal
•• Infecções
–– encefalite límbica; parencefalite esclerosante subaguda
–– neurossífilis
–– neurocisticercose
–– vírus da imunodeficiência humana
•• Trauma cerebral
•• Doença cerebrovascular (esquizofrenia de início tardio)
•• Doenças desmielinizantes
–– esclerose múltipla
–– doença de Schilder
–– leucodistrofia metacromática
•• Transtornos neurodesenvolvimentais
–– síndrome velocardiofacial
Tabela 5.4
Rastreamento clínico em pacientes em primeiro episódio psicótico
Primeira linha
•• Exame neurológico
•• Hemograma completo
•• Exames bioquímicos de rotina
•• Função tireoidiana
•• Função hepática
•• Eletroencefalograma
•• Rastreio de drogas (urina ou cabelo)
Segunda linha
•• Tomografia computadorizada/ressonância magnética
•• Autoanticorpos
•• Cálcio sérico
•• Sorologia para sífilis
•• Sorologia para HIV
•• Estudos cromossômicos
•• Cobre sérico
•• Arilsulfatase A
•• Exame de liquor
HIV: vírus da imunodeficiência humana.

Uso de drogas
O uso de maconha e drogas semelhantes à anfetamina tem sido identi-
ficado por ser um importante desencadeador da recaída, mas não por de-
sempenhar um verdadeiro papel causal na doença. Vários estudos de coorte
desde 2000 têm mostrado que o uso de maconha duplica o risco de desen-
volver esquizofrenia.
O risco é ainda maior se houver sintomas psicóticos preexistentes em
baixa intensidade e se o uso de maconha começar no início da adolescência.
Pesquisas subsequentes sugerem que esse efeito da maconha pode ser media-
do por um gene em particular. Aqueles com uma versão específica do gene da
catecol-O-metiltransferase gene (COMT), presente em cerca de um quarto
da população, parecem ser particularmente propensos à psicose depois do
uso da maconha. Delta-9-THC, o componente ativo da maconha, prejudica
a aprendizagem e a memória na esquizofrenia.
Fatores de risco psicossociais
Há novas evidências para o papel de fatores risco não biológicos em esquizo-
frenia, tais como os efeitos de crescer em centros urbanos e da etnia, como
descrito no Capítulo 3.
Pontos-chave – Teorias neurodesenvolvimentais e
fatores ambientais
ff Fatores neurodesenvolvimentais precoces, não genéticos, existem para a
esquizofrenia.
ff Complicações no parto aumentam em quatro vezes o risco de desenvolver
esquizofrenia numa fase posterior da vida.
ff Fatores de risco psicossociais estão sendo restabelecidos como importan-
tes fatores de risco.
ff O consumo de maconha parece aumentar o risco de esquizofrenia, bem
como o de recaídas.
ff Provas específicas de interações gene-ambiente estão começando a emergir.

47Teorias desenvolvimentais e fatores ambientais
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6
Neuroanatomia e imagem estrutural
Nosso conhecimento da neuroanatomia da esquizofrenia é derivado de qua-
tro fontes principais:
•• imagem estrutural;
•• neuropsicologia e imagem funcional;
•• psicofarmacologia;
•• investigações post-mortem neuroquímicas e estruturais.
A imagem estrutural tem sido o procedimento mais amplamente usado
para examinar os cérebros de pacientes com esquizofrenia.
Os primeiros estudos de imagem
Os primeiros estudos de imagem estruturais foram realizados utilizando a
pneumoencefalografia (PEG), uma técnica baseada no contraste, aos raios
X, do ar injetado no espaço subaracnoide, osso e tecido cerebral. Os estudos
de PEG documentaram uma série de anormalidades nos pacientes com es-
quizofrenia, incluindo o alargamento do sistema ventricular. No entanto, a
natureza invasiva do procedimento limitou a sua aplicação e, eventualmente,
levou ao abandono da sua utilização.
O próximo grande desenvolvimento em imagem estrutural foi a introdu-
ção da tomografia computadorizada (TC), uma técnica de raios X em vivo
que permite visualizar o cérebro. O advento da tomografia computadorizada
permitiu aos pesquisadores confirmarem a observação do alargamento ventri-

cular. Esse resultado foi reproduzido muitas vezes e representa um dos acha-
dos biológicos mais frequentemente observados em esquizofrenia. A outra
anormalidade importante revelada por tomografia computadorizada é um
alargamento dos sulcos corticais que separam os diferentes giros cerebrais.
Essas observações influenciaram fortemente a compreensão da fisiopatolo-
gia da esquizofrenia. Elas forneceram uma forte evidência de que uma propor-
ção substancial de pacientes com esquizofrenia é caracterizada por anomalias
estruturais no cérebro. Além disso, elas ajudaram a despertar o interesse pela
esquizofrenia como uma doença cerebral e combateram a visão predominante
na época de esquizofrenia sendo causada por fatores psicossociais.
Há, no entanto, duas grandes limitações para a tomografia computadori-
zada. Em primeiro lugar, a TC não permite resolução suficiente de áreas cor-
ticais e subcorticais da substância cinzenta (células nervosas, por exemplo)
e substância branca (ou seja, tratos de fibra branca ligando células nervosas
diferentes). A falta de resolução impede a avaliação morfológica de estruturas
corticais e subcorticais específicas. Em segundo lugar, apesar de o alargamen-
to ventricular e dos sulcos corticais sugerirem que pacientes com esquizo-
frenia podem ter relativamente menos tecido cerebral do que os controles
normais, essas não são medidas específicas e não se pode dizer em que lugar
do cérebro a perda de tecido ocorre ou se a diminuição do tecido é devida a
uma falha no desenvolvimento ou a processos neurodegenerativos.
Há um grande número de estruturas anatomicamente relacionadas com o
sistema ventricular, incluindo gânglios da base, estruturas do sistema límbico
(por exemplo, a amígdala e o hipocampo), tálamo e substância branca corti-
cal. O alargamento ventricular pode ser devido a anormalidades morfológi-
cas em cada uma ou numa combinação dessas estruturas. Do mesmo modo,
o alargamento dos sulcos pode ser devido a mudanças na substância cortical
cinza e/ou branca. Apenas a medição direta desses dois tipos de tecidos cor-
ticais permitiria determinar a causa do alargamento dos sulcos.
Ressonância magnética
O advento da ressonância magnética (RM) permitiu aos investigadores su-
perar as limitações da tomografia computadorizada. A ressonância magnética

51Neuroanatomia e imagem estrutural
produz imagens de alta qualidade com base na utilização de energia magné-
tica e do teor de água dos diferentes tipos de tecidos. Imagens de ressonância
magnética podem ser segmentadas em três diferentes tipos de tecidos ou
compartimentos:
•• substância cinzenta, tanto cortical como subcortical;
•• substância branca;
•• líquido cerefalorraquidiano.
Esses três compartimentos podem ser medidos isoladamente, e, pela
primeira vez, os investigadores poderiam examinar se os pacientes com es-
quizofrenia eram caracterizados por anormalidades morfológicas cerebrais
específicas. As imagens de RM também podem ser obtidas num formato
tridimensional, a partir do qual representações tridimensionais do cérebro
podem ser construídas (Fig. 6.1). Essas representações tridimensionais facili-
tam a avaliação morfológica de giros corticais específicos.
Fig. 6.1. (a) Representação tridimensional do cérebro construído por imagem de RM, com
(b) delimitações de sulcos dos giros pré-frontal medial e inferior assinaladas.
(a) (b)
Os estudos de RM foram capazes de confirmar os achados anteriores de
alargamento ventricular, com os pacientes apresentando aumento de cerca
de um terço do volume ventricular em comparação aos controles (Fig. 6.2)
e aumento da amplitude dos sulcos corticais (Fig. 6.3). Estudos de RM de-
monstraram pela primeira vez o envolvimento de estruturas de substância
cinzenta corticais e subcorticais. Especificamente, foi demonstrado que os
pacientes com esquizofrenia exibem diminuição do volume do neocórtex,
em cerca de 5%, com reduções específicas da substância cinzenta nos cór-

tex heteromodais pré-frontal, temporal superior e inferior e parietal. Essas
regiões do cérebro são o substrato neuroanatômico para os complexos com-
portamentos cognitivos que estão especialmente afetados em pacientes com
esquizofrenia. Além das reduções volumétricas nessas áreas, diversos estudos
têm mostrado que pacientes com esquizofrenia apresentam uma inversão ou
a perda da assimetria normal dessas estruturas.
Estudos de RM também documentaram diminuição do volume de estru-
turas do sistema límbico, tais como a amígdala, o hipocampo e o para-hipo-
campo (Fig. 6.4). Essas estruturas estão envolvidas na regulação das emoções
e várias formas de memória. A magnitude dessas alterações é relativamente
pequena (Tabela 6.1), mas as observações têm se mostrado altamente confiá
veis, especialmente para o hipocampo.
Fig. 6.2. Exames de RM no plano coronal de (a) controle normal e (b) paciente com esqui-
zofrenia mostrando ventrículos alargados.
(a)
(a)
(b)
(b)
Fig. 6.3. Exames de RM de (a) controle normal e (b) paciente com esquizofrenia mos-
trando alargamento dos sulcos cerebrais, que está associado com aumento do líquido
cerebroespinhal (mostrado nas áreas em destaque).

(a) (b)
Fig. 6.4. Exames de RM de (a) um controle normal e de (b) paciente com esquizofrenia
com hipocampo anormal em forma e volume (seta).
Tabela 6.1
Qual o tamanho das alterações na estrutura do cérebro na esquizofrenia?
Volume ventricular total Aumentado 20%–30%
Volume cranial total Reduzido 2%–4%
Volume cerebral total Reduzido 2%–4%
Córtex de associação heteromodal (pré-frontal, temporal
superior, parietal inferior)
Reduzido 5%–10%
Lobo temporal medial (por exemplo, hipocampo) Reduzido 4%–10%
Tálamo Reduzido 5%–10%
Finalmente, estudos de RM têm documentado uma redução no volu-
me de núcleos talâmicos específicos e no volume total do tálamo. Núcleos
talâmicos desempenham papel central no controle do fluxo de informações
para o córtex cerebral e para a regulação da ativação de áreas corticais especí-
ficas em resposta a estímulos ou sinais externos. Esses resultados da RM são
consistentes com os relatos de estudos post-mortem que documentaram uma
diminuição do volume de núcleos talâmicos dorsal medial e pulvinar.
Além de localizarem as áreas do cérebro afetadas pela esquizofrenia, estu-
dos de ressonância magnética também têm sido úteis para o estudo:
•• de modelos fisiopatológicos da esquizofrenia;
•• da neuroanatomia de alterações cognitivas e sintomas;
•• das consequências morfológicas de exposição a fatores de risco am-
biental;
•• das teorias etiológicas da esquizofrenia.

Uma série de estudos longitudinais envolvendo múltiplas RM avaliou
se a esquizofrenia seria um transtorno neurodesenvolvimental, com anor-
malidades morfológicas fixas, ou uma doença neurodegenerativa, com mu-
danças progressivas na estrutura do cérebro. Esses estudos, conduzidos em
populações com esquizofrenia de início na infância, em indivíduos em pri-
meiro episódio e em pacientes crônicos, demonstraram, consistentemente,
diminuições de 2% a 10% em volumes de substância cinzenta cortical e
subcortical e aumentos de 5% a 10% do volume ventricular. O quanto esses
resultados são aplicáveis a um subgrupo ou para todos pacientes com esqui-
zofrenia é desconhecido. Os resultados, no entanto, são consistentes com as
observações de incapacidade funcional e aumento progressivo dos prejuízos
neurocognitivos em uma proporção substancial de pacientes.
Exames de ressonância magnética também documentaram diferenças
entre os gêneros. Alguns, mas não todos, estudos com esquizofrenia, nos
pacientes do sexo masculino, têm encontrado maiores reduções no volume
tecidual, particularmente nos lobos temporais. Essas diferenças morfológicas
podem representar a interação do processo da doença com as diferenças se-
xuais normais no desenvolvimento do cérebro e estrutura e podem fornecer
uma explicação estrutural de por que o curso da esquizofrenia é frequente-
mente mais benigno em pacientes do sexo feminino.
Vários estudos têm observado uma associação entre a diminuição do vo-
lume de substância cinzenta do giro temporal superior (GTS) e alucinações
e delírios ou alterações do processo formal do pensamento. Alucinações e
delírios são mais frequentemente associados com diminuição do volume do
GTS anterior e as alterações do processo formal do pensamento, com a di-
minuição do volume do GTS posterior.
RM também tem sido utilizado para mostrar que os doentes com es-
quizofrenia têm perda da assimetria normal dos hemisférios cerebrais, espe-
cialmente do plano temporal, uma região do cérebro envolvida na audição
e linguagem. Essas observações levaram ao desenvolvimento de hipóteses
etiológicas sobre anormalidades no processo normal de lateralização cerebral.
Finalmente, uma questão básica que não foi adequadamente abordada
é qual o efeito, se houver, que os antipsicóticos têm sobre a estrutura do
cérebro. E, se eles têm um efeito, esse efeito difere entre antipsicóticos con-

vencionais e de segunda geração? Espera-se que exames de ressonância mag-
nética, em combinação com outras técnicas de imagem, sejam capazes de
responder a essas questões críticas.
Imagem do tensor de difusão (DTI)
A observação de múltiplas alterações morfológicas na substância cinzenta e
subcortical levanta a questão de se existe uma desordem nas fibras dos tratos
de substância branca que conectam essas regiões. Houve descrições anterio-
res de redução do volume de substância branca, mas tais alterações não foram
relatadas de forma consistente. Além disso, exames tradicionais de RM estru-
tural não são capazes de diferenciar feixes de fibras específicas.
A imagem do tensor de difusão se baseia na difusão da água através dos
tecidos cerebrais diferentes e permite a avaliação da integridade de substância
branca. Além disso, o DTI pode ser utilizado para identificar e medir feixes
de fibras específicas da substância brancas. Estudos DTI têm documentado
anormalidades na substância branca de pacientes com esquizofrenia, mas a
localização das anormalidades diferiu entre os estudos. A heterogeneidade de
achados pode refletir o desenvolvimento contínuo dessa metodologia. Pou-
cos estudos têm analisado feixes de fibras específicos. Explorar o completo
potencial do DTI aguarda novos aperfeiçoamentos nos procedimentos de
análise de imagens.
Resumo da patologia cerebral
A redução do volume e a espessura cerebral cortical observada por RM pa-
recem resultar de uma perda das células gliais de suporte, tais como astróci-
tos, levando a um aumento do empacotamento de neurônios (Tabela 6.2).
As células gliais, particularmente astrócitos, promovem a função sináptica.
Redução da complexidade sináptica e dendrítica também é observada. Essas
alterações podem resultar de anormalidades precoces do desenvolvimento,
de conexões anormais das fibras dos tratos ou de um aumento da poda sináp-
tica que normalmente ocorre na adolescência ou mesmo um processo mais
tardio, progressivo.

Pontos-chave – Neuroanatomia e imagem estrutural
ff Os doentes com esquizofrenia apresentam reduções de substância cin-
zenta nos córtices heteromodais pré-frontal, temporal superior e parietal
inferior.
ff Pacientes com esquizofrenia têm diminuição do volume de estruturas sub-
corticais, incluindo hipocampo, amígdala, para-hipocampo e tálamo.
ff Um subgrupo de pacientes pode apresentar alterações progressivas em es-
truturas do cérebro ao longo da sua doença.
ff Os portadores de esquizofrenia do sexo masculino parecem ter maiores
reduções de volume nos lobos temporais do que portadores do sexo fe-
minino.
ff Alucinações, delírios e alterações do processo formal do pensamento estão
associados com redução de volume do giro temporal superior.
Tabela 6.2
Achados histopatológicos no córtex cerebral na esquizofrenia
•• Densidade reduzida de células gliais
•• Aumento da densidade neuronal
•• Migração aberrante dos neurônios
•• Neurônios menores
•• Perda de sinapses
•• Perda de complexidade dendrítica
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7
Neuropsicologia e imagem funcional
O nome original para a esquizofrenia, demência precoce, reflete a valorização
que os primeiros pesquisadores atribuíam aos déficits cognitivos na esquizo-
frenia. No entanto, a exata natureza e a extensão desses prejuízos permane-
cem desconhecidas. Existem deficiências específicas, fundamentais, presentes
em todos os doentes e responsáveis pela vasta gama de alterações neurocog-
nitivas observadas na esquizofrenia, ou as múltiplas anormalidades refletem
o amplo envolvimento fisiopatológico do cérebro? Quando deficiências neu-
rocognitivas inicialmente se manifestam e em que circunstâncias elas pro-
gridem? Qual é a relação entre déficits neurocognitivos e outros aspectos da
esquizofrenia?
Déficits neurocognitivos
Qual é a sua natureza? Os pacientes com esquizofrenia apresentam uma
vasta gama de déficits neurocognitivos. Muitas dessas deficiências podem ser
detectadas por meio de avaliações neuropsicológicas tradicionais e incluem
anormalidades na velocidade de processamento, raciocínio e resolução de
problemas, aprendizagem e memória verbal e visual, memória de trabalho
e cognição social (Tabela 7.1). Esses prejuízos podem refletir anormalidades
em outras funções cognitivas básicas, que podem ser detectadas por meio da
utilização de paradigmas neurocognitivos sofisticados. Por exemplo, estudos
recentes sobre o processamento de informação visual têm demonstrado defi-

ciências sutis no processamento da informação sensorial precoce, que podem
contribuir para o desempenho deficiente em tarefas neuropsicológicas mais
complexas.
Além de prejuízos nas medidas neuropsicológicas do funcionamento
cognitivo, os pacientes com esquizofrenia também exibem deficiências em
funções cognitivas demonstradas por meio da utilização de procedimentos
de avaliação computadorizados sofisticados. Essas técnicas são capazes de de-
tectar alterações básicas no processamento de informação (referido acima),
no eye-tracking e no filtro sensorial. Existem dois tipos principais de altera-
ções no eye-tracking: um envolve o suave sistema de movimentos oculares
de busca e se reflete na incapacidade de rastrear objetos que se movem no
espaço, enquanto o outro envolve o sistema de movimentos sacádicos dos
olhos, que é usado para corrigir o olhar do indivíduo quando se move para
fora do alvo. Os pacientes com esquizofrenia são menos capazes de inibir
movimentos sacádicos oculares intrusivos inadequados em seus movimentos
oculares suaves de perseguição e são menos capazes de produzir movimentos
oculares sacádicos na direção oposta a um estímulo visual.
Tabela 7.1
Alterações cognitivas centrais na esquizofrenia
Domínio cognitivo Teste do domínio
Atenção/processamento de informações CPT – Teste Contínuo de Performance
Velocidade de processamento WAIS-III Span de dígitos, Trilhas A, Fluência de
Categorias
Raciocínio e resolução de problemas WAIS-III Blocos, Teste de Categorização de
Cartas Wisconsin, Torre de Londres
Aprendizagem e memória verbal WAIS-III Memória Lógica, Teste de
Aprendizagem verbal da Califórnia, Teste de
Aprendizagem Verbal de Hopkins
Aprendizagem e memória visual WMS-III Reprodução Visual, Teste Visuoespacial
breve
Memória de trabalho WAIS-III Sequência de Letras e Números
Teste de N-Back
Cognição social Teste de Reconhecimento Emocional da Penn
Teste de Acuidade Emocional da Penn
WAIS: Escala de Inteligência para adultos de Wechsler; WMS: Escala de Memória de Wechsler.

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