O documento discute a farmacogenética e como variações genéticas entre indivíduos afetam a resposta a medicamentos. Polimorfismos em genes que codificam enzimas de metabolismo, como o citocromo P450, podem causar diferenças na taxa de metabolização de fármacos e levar a reações adversas ou eficácia reduzida. A farmacogenética busca personalizar tratamentos com base no genótipo individual.
2. Como um fármaco atuaComo um fármaco atua
• Maioria: interação com proteínas
carregadoras, transportadoras ou enzimas
de metabolização.
Proteínas: determinam a
absorção, distribuição,
excreção, a chegada ao sítio
de ação e a resposta
farmacológica.
3. • Resposta a determinados fármacos
varia em cada indivíduo.
Eficácia
Reações adversas
Interações medicamentosas
Segurança
Toxicidade do fármaco
Resposta de FármacosResposta de Fármacos
4. • Influenciadas por diversos fatores:Influenciadas por diversos fatores:
AmbientaisAmbientais
Estado de saúdeEstado de saúde
Característica genéticaCaracterística genética
Depende dos genes que codificam asDepende dos genes que codificam as
proteínas alvo ou enzimas metabolizadoras.proteínas alvo ou enzimas metabolizadoras.
Resposta de Fármacos
5. Problemas dos fármacos atuaisProblemas dos fármacos atuais
• Prescrição baseada:Prescrição baseada:
DiagnósticoDiagnóstico
Efeitos adversosEfeitos adversos
Algumas informações do pacienteAlgumas informações do paciente
Não é baseada em diferenças individuaisNão é baseada em diferenças individuais
relacionadas a fatores genéticos.relacionadas a fatores genéticos.
6. DadosDados
• Estados Unidos: 2 milhões eEstados Unidos: 2 milhões e
hospitalizações e 100.000 mortes por anohospitalizações e 100.000 mortes por ano
por causa de Reações Adversas apor causa de Reações Adversas a
Medicamentos (RAMs).Medicamentos (RAMs).
• 4% de medicamentos retirados do4% de medicamentos retirados do
mercado devido a RAMs.mercado devido a RAMs.
• 1/3 obtém benefícios de medicamentos1/3 obtém benefícios de medicamentos
prescritos.prescritos.
7. • 25% a 80% - taxa de eficácia.25% a 80% - taxa de eficácia.
• 20% de falha nas terapias mais efetivas.20% de falha nas terapias mais efetivas.
Dados
30% a 40% de pessoas que
tomam antidepressivos não
respondem adequadamente
ao tratamento inicial.
8. Surgimento da FarmacogenéticaSurgimento da Farmacogenética
• O termo “farmacogenética” foi então, emO termo “farmacogenética” foi então, em
1959, introduzido por Vogel na1959, introduzido por Vogel na
comunidade científica.comunidade científica.
• Primeiros relatos farmacogenéticosPrimeiros relatos farmacogenéticos
documentados durante a 2ª Guerradocumentados durante a 2ª Guerra
Mundial.Mundial.
• Resposta de fármacos influenciada pelaResposta de fármacos influenciada pela
genética.genética.
• Busca por uma maior individualizaçãoBusca por uma maior individualização
terapêutica para melhor eficácia.terapêutica para melhor eficácia.
9. O que é FarmacogenéticaO que é Farmacogenética
Área da farmacologiaÁrea da farmacologia
clínica que estuda asclínica que estuda as
bases genéticas dasbases genéticas das
variações individuaisvariações individuais
nas respostas anas respostas a
tratamentostratamentos
farmacológicos.farmacológicos.
10. • A Farmacogenética estuda as influênciasA Farmacogenética estuda as influências
genéticas sobre as respostas agenéticas sobre as respostas a
medicamentosmedicamentos
11. • Estas áreas da Farmacologia Clínica objetivam otimizar oEstas áreas da Farmacologia Clínica objetivam otimizar o
tratamento através da personalização terapêutica, conforme astratamento através da personalização terapêutica, conforme as
diferenças nas características genéticas dos indivíduos.diferenças nas características genéticas dos indivíduos.
• Particularmente, buscam identificar genes que:Particularmente, buscam identificar genes que:
• (A) predisponham às doenças;(A) predisponham às doenças;
• (B) modulem respostas aos medicamentos;(B) modulem respostas aos medicamentos;
• (C) afetem a farmacocinética e farmacodinâmica de(C) afetem a farmacocinética e farmacodinâmica de
medicamentos;medicamentos;
• (D) estejam associados a reações adversas à medicamentos(D) estejam associados a reações adversas à medicamentos
12. Farmacogenética XFarmacogenética X
FarmacogenômicaFarmacogenômica
• Farmacogenômica =Farmacogenômica =
farmacogenética + genômica +farmacogenética + genômica +
biotecnologia.biotecnologia.
Estudo do genoma humano
com o objetivo de identificar
genes individuais relevantes na
susceptibilidade a doenças e a
atuação dos fármacos, assim
como a descoberta de novos
alvos terapêuticos.
13. Polimorfismos genéticosPolimorfismos genéticos
• 99% do genoma humano idêntico entre99% do genoma humano idêntico entre
todos os indivíduos.todos os indivíduos.
• Diferenças no genoma humano.Diferenças no genoma humano.
• Polimorfismo X Mutações.Polimorfismo X Mutações.
14. • Freqüência de 1% ou superior.Freqüência de 1% ou superior.
• Variações comuns nas seqüências deVariações comuns nas seqüências de
nucleotídeos.nucleotídeos.
• Deleções, mutações, substituições deDeleções, mutações, substituições de
base única ou variações no número debase única ou variações no número de
Formas mais comum deFormas mais comum de
Polimorfismos genéticosPolimorfismos genéticos
15. • A indivíduos diferentes correspondem genomasA indivíduos diferentes correspondem genomas
diferentes e, por isso, podem responder dediferentes e, por isso, podem responder de
forma diferente a uma dose pré-definida comoforma diferente a uma dose pré-definida como
dose ideal (ou dose-padrão), não só porquedose ideal (ou dose-padrão), não só porque
poderão ter capacidades diferentes de absorçãopoderão ter capacidades diferentes de absorção
do fármaco, mas também porque poderão, pordo fármaco, mas também porque poderão, por
exemplo, ter ausente uma importante enzima doexemplo, ter ausente uma importante enzima do
metabolismo desse fármaco, ou poderão termetabolismo desse fármaco, ou poderão ter
variantes alélicas “normais”, os chamadosvariantes alélicas “normais”, os chamados
polimorfismos, com reflexo por exemplo nopolimorfismos, com reflexo por exemplo no
metabolismometabolismo
16. • As diferenças quanto às respostasAs diferenças quanto às respostas
terapêuticas entre os indivíduosterapêuticas entre os indivíduos
geralmente estão associadas comgeralmente estão associadas com
polimorfismos genéticos presentes empolimorfismos genéticos presentes em
genes que afetam a farmacocinética ou agenes que afetam a farmacocinética ou a
farmacodinâmicafarmacodinâmica
17. • 3 milhões de polimorfismos.3 milhões de polimorfismos.
• Podem afetar a seqüência de aminoácidosPodem afetar a seqüência de aminoácidos
da proteína e alterar a função da mesma.da proteína e alterar a função da mesma.
• Podem alterar a expressão e/ou a atividadePodem alterar a expressão e/ou a atividade
de sítios de ligação de medicamentos.de sítios de ligação de medicamentos.
• Podem modificar a estrutura conformacionalPodem modificar a estrutura conformacional
da proteínada proteína
Polimorfismos genéticosPolimorfismos genéticos
18. Polimorfismos que afetam oPolimorfismos que afetam o
metabolismo de medicamentosmetabolismo de medicamentos
• Medicamentos convertidos em metabólitosMedicamentos convertidos em metabólitos
mais solúveis facilitam sua excreção.mais solúveis facilitam sua excreção.
• Pode converter pró-fármacos em compostosPode converter pró-fármacos em compostos
terapêuticos ativos ou mesmo formarterapêuticos ativos ou mesmo formar
metabólitos tóxicos.metabólitos tóxicos.
19. • Metabolizadores lentos: deficiência no metabolismoMetabolizadores lentos: deficiência no metabolismo
– RAMs, toxicidade e diminuição da eficácia com– RAMs, toxicidade e diminuição da eficácia com
doses padrão.doses padrão.
• Metabolizadores intermediários (rápidos):Metabolizadores intermediários (rápidos):
metaboliza fármacos com eficiência.metaboliza fármacos com eficiência.
• Metabolizadores rápidos (ultra-rápidos): superMetabolizadores rápidos (ultra-rápidos): super
expressão da enzima – A dose padrão pode serexpressão da enzima – A dose padrão pode ser
insuficiente ou resultar em efeitos tóxicos.insuficiente ou resultar em efeitos tóxicos.
Polimorfismos que afetam oPolimorfismos que afetam o
metabolismo de medicamentosmetabolismo de medicamentos
20.
21.
22. • Genes que codificam enzimas queGenes que codificam enzimas que
participam do metabolismo podem afetarparticipam do metabolismo podem afetar
as reações de Fase I e Fase II.as reações de Fase I e Fase II.
• Fase I: oxidação, redução e hidrólise.Fase I: oxidação, redução e hidrólise.
• Fase II: reações de conjugação –Fase II: reações de conjugação –
acetilação, glucoronidação, sulfatação eacetilação, glucoronidação, sulfatação e
Polimorfismos que afetam oPolimorfismos que afetam o
metabolismo de medicamentosmetabolismo de medicamentos
23. • Enzimas do citocromo p450 (CIP):Enzimas do citocromo p450 (CIP):
responsáveis pelo metabolismo oxidativoresponsáveis pelo metabolismo oxidativo
de grande número de compostosde grande número de compostos
exógenos e endógenos relacionados.exógenos e endógenos relacionados.
• Mais de 30 famílias CIP metabolizadorasMais de 30 famílias CIP metabolizadoras
de fármacos em humanos e todasde fármacos em humanos e todas
possuem variações genéticas.possuem variações genéticas.
Fase I
25. • CIP2D6 - multiplicidade desse gene:CIP2D6 - multiplicidade desse gene:
Diferentes fenótipos de metabolização deDiferentes fenótipos de metabolização de
fármacos como a morfina.fármacos como a morfina.
Resposta terapêutica inadequada a algunsResposta terapêutica inadequada a alguns
fármacos – metabolismo ultra-rápido.fármacos – metabolismo ultra-rápido.
• Diidropirimidina desidrogenase: metabolizaDiidropirimidina desidrogenase: metaboliza
fluorouracil e pirimidinas endógenas.fluorouracil e pirimidinas endógenas.
Fase I
26. • Enzimas relacionadas nesse processo: N-Enzimas relacionadas nesse processo: N-
acetiltransferase, tipurina S-acetiltransferase, tipurina S-
metiltransferase (TPMT) e catecol O-metiltransferase (TPMT) e catecol O-
metiltransferase.metiltransferase.
• Existem 2 genes N-acetiltransferase emExistem 2 genes N-acetiltransferase em
humanos: NAT1 e NAT2.humanos: NAT1 e NAT2.
Fase II
27. • Acetiltransferase importante noAcetiltransferase importante no
metabolismo de diversos fármacos.metabolismo de diversos fármacos.
• NAT2: polimorfismo responsável pelaNAT2: polimorfismo responsável pela
variabilidade no metabolismo davariabilidade no metabolismo da
isoniazida – diferenças étnicas envolvidas.isoniazida – diferenças étnicas envolvidas.
Ioniazida: eliminação depende da acetilaçãoIoniazida: eliminação depende da acetilação
que envolve acetil Co-A e N-acetiltransferase.que envolve acetil Co-A e N-acetiltransferase.
Fase II
28. • TPMT: tiopurina S-acetiltransferase – S-TPMT: tiopurina S-acetiltransferase – S-
metilação catalizada.metilação catalizada.
Pouca atividade: pacientes podem ser tratadosPouca atividade: pacientes podem ser tratados
com fármacos tiopurínicos em pequenas doses.com fármacos tiopurínicos em pequenas doses.
Muita atividade: a eficácia de tiopurínicos éMuita atividade: a eficácia de tiopurínicos é
reduzida – rapidamente metabolizados.reduzida – rapidamente metabolizados.
Fase II
Tiopurinas: antimetabólicos purínicos
usados como imunossupressores.
29. • Acetilação lenta: efeitos tóxicosAcetilação lenta: efeitos tóxicos
relacionados à acumulação dosrelacionados à acumulação dos
fármacos.fármacos.
• Fenótipo acetilador lento ou rápido éFenótipo acetilador lento ou rápido é
controlado por um único gene recessivocontrolado por um único gene recessivo
associado a uma baixa atividade daassociado a uma baixa atividade da
acetiltransferase.acetiltransferase.
Fase II
30. Frequência doFrequência do
fenótipofenótipo
variantevariante
responsávelresponsável
pelopelo
metabolismometabolismo
lentolento
FármacosFármacos
metabolizadosmetabolizados
Efeito doEfeito do
polimorfismopolimorfismo
N-N-
acetiltransferase 2acetiltransferase 2
52% entre52% entre
americanosamericanos
brancosbrancos
17% de japoneses17% de japoneses
IsoniazidaIsoniazida
HidralazinaHidralazina
ProcainamidaProcainamida
Aumento do efeitoAumento do efeito
Tipurina S-Tipurina S-
metiltransferasemetiltransferase
~1 em 300~1 em 300
brancosbrancos
~1 em 2500~1 em 2500
asiáticosasiáticos
MercaptopurinaMercaptopurina
AzatiopurinaAzatiopurina
Aumento do efeitoAumento do efeito
(toxicidade)(toxicidade)
CatecolCatecol
O-O-
metiltransferasemetiltransferase
~25% dos~25% dos
brancosbrancos
LevodoptaLevodopta Aumento do efeitoAumento do efeito
Enzimas
metabolizadoras
32. Transportadores ativosTransportadores ativos
• Presentes na membrana celular.
• Importam e exportam compostos
endógenos, mantendo a homeostase celular.
• Localizados nas células intestinais e
hepáticas e no epitélio renal.
33. • Responsáveis pela absorção, biodisponibilidade
e eliminação
de vários medicamentos.
• Polimorfismo gênico: pode alterar a expressão
ou conformação dos transportadores afetando a
afinidade do mesmo pelo substrato, podendo
alterar a absorção e eliminação de
medicamentos.
Transportadores ativos na membranaTransportadores ativos na membrana
celularcelular
34. • A glicoproteína-P (GpP) é transportadora deA glicoproteína-P (GpP) é transportadora de
vários medicamentos.vários medicamentos.
• GpP é produto do gene ABC1.GpP é produto do gene ABC1.
• Foram identificados, 28 variantes genéticosForam identificados, 28 variantes genéticos
desse gene.desse gene.
• Variantes SNP: nos exons 21(G2677T) eVariantes SNP: nos exons 21(G2677T) e
26(C3435T) afetam a expressão e a função26(C3435T) afetam a expressão e a função
do transportador.do transportador.
Polimorfismo nos transportadoresPolimorfismo nos transportadores
35. • Homozigose do polimorfismo C3435T noHomozigose do polimorfismo C3435T no
exon 26 exibem diferença na expressão daexon 26 exibem diferença na expressão da
GpP no duodeno, placenta, leucócitosGpP no duodeno, placenta, leucócitos
periféricos e rins.periféricos e rins.
Polimorfismo nosPolimorfismo nos
transportadorestransportadores
36. • Polimorfismo nos exons 21 e 26 têmPolimorfismo nos exons 21 e 26 têm
sido associados com diferença de 25 asido associados com diferença de 25 a
35% na biodisponibilidade e na35% na biodisponibilidade e na
depuração renal da digoxina, umdepuração renal da digoxina, um
medicamento para insuficiênciamedicamento para insuficiência
cardíaca.cardíaca.
Polimorfismo nos transportadoresPolimorfismo nos transportadores
37. • Inibidores de protease utilizados noInibidores de protease utilizados no
tratamento do HIV são substratos da GpP.tratamento do HIV são substratos da GpP.
• Existe uma relação entre o perfil genético eExiste uma relação entre o perfil genético e
o aumento de CD4 nos pacientes HIVo aumento de CD4 nos pacientes HIV
positivos.positivos.
Polimorfismo nos transportadoresPolimorfismo nos transportadores
38. • Por exemplo, um estudo mostrou que apósPor exemplo, um estudo mostrou que após
6 meses de tratamento do HIV com6 meses de tratamento do HIV com
inibidores de protease, os pacientesinibidores de protease, os pacientes
responderam de forma diferente conforme oresponderam de forma diferente conforme o
genótipo para o polimorfismo do exon 26 dagenótipo para o polimorfismo do exon 26 da
ABC1.ABC1.
Polimorfismo nos transportadoresPolimorfismo nos transportadores
39. Pacientes com genótipo 3435TT:Pacientes com genótipo 3435TT:
• das células CD4das células CD4
• da carga viralda carga viral
Comparado a indivíduos portadores doComparado a indivíduos portadores do
genótipo 3435TC e 3435CC.genótipo 3435TC e 3435CC.
Polimorfismo nos transportadoresPolimorfismo nos transportadores
41. • Os genes que codificam os receptoresOs genes que codificam os receptores
também apresentam polimorfismo quetambém apresentam polimorfismo que
podem alterar a função e a expressãopodem alterar a função e a expressão
dessas moléculas em relação àsdessas moléculas em relação às
respostas medicamentosas.respostas medicamentosas.
• Exemplos:Exemplos:
Canais de sódio – SCN1Canais de sódio – SCN1
Receptores adrenérgicos –Receptores adrenérgicos – ββ22
Polimorfismo que afetamPolimorfismo que afetam
receptoresreceptores
42. Canais de sódio – SCN1Canais de sódio – SCN1
• Polimorfismo em íntrons destes canaisPolimorfismo em íntrons destes canais
podem alterar o receptor e estãopodem alterar o receptor e estão
relacionados com diferentes respostas àrelacionados com diferentes respostas à
carbamazepina, um anti-convulsivantecarbamazepina, um anti-convulsivante
usado em pacientes epiléticos.usado em pacientes epiléticos.
Polimorfismo que afetamPolimorfismo que afetam
receptoresreceptores
43. Receptores adrenérgicos –Receptores adrenérgicos – ββ2:2:
• Estes receptores interagem comEstes receptores interagem com
catecolaminas endógenas e várioscatecolaminas endógenas e vários
medicamentos.medicamentos.
Polimorfismo que afetamPolimorfismo que afetam
receptoresreceptores
44. Receptores adrenérgicos –Receptores adrenérgicos – ββ2:2:
• Duas substituições de base única (SNPs) noDuas substituições de base única (SNPs) no
gene do receptor que resultam na alteraçãogene do receptor que resultam na alteração
de aminoácidos:de aminoácidos:
ArgArg Gli – códon 16Gli – códon 16
GlnGln Glu – códon 27Glu – códon 27
Alterações comuns na população.Alterações comuns na população.
Polimorfismo que afetam receptoresPolimorfismo que afetam receptores
45. Pacientes homozigotos:Pacientes homozigotos:
• Para o 16Arg apresentam maiorPara o 16Arg apresentam maior
dessensibilização dos receptoresdessensibilização dos receptores ββ2 após infusão2 após infusão
contínua de isoproterenol.contínua de isoproterenol.
• Para o códon 16Arg e 27Gly sofreram reduçõesPara o códon 16Arg e 27Gly sofreram reduções
na venodilatação após 90 min de infusão dona venodilatação após 90 min de infusão do
medicamento. 16Gli e 27Gln não apresentarammedicamento. 16Gli e 27Gln não apresentaram
tais respostas.tais respostas.
Polimorfismo que afetamPolimorfismo que afetam
receptores adrenérgicosreceptores adrenérgicos ββ22
46. • Polimorfismo Arg/Gli no códon 16:Polimorfismo Arg/Gli no códon 16:
modula a resposta ao albuterol (ummodula a resposta ao albuterol (um
broncodilatador agonista de receptoresbroncodilatador agonista de receptores
ββ2-2-adrenérgicos) em pacientes asmáticos.adrenérgicos) em pacientes asmáticos.
Polimorfismo que afetamPolimorfismo que afetam
receptores adrenérgicosreceptores adrenérgicos ββ22
48. Métodos de estudos deMétodos de estudos de
polimorfismo genéticopolimorfismo genético
• A detecção direta de mutações eA detecção direta de mutações e
polimorfismo genético em SNPs é realizadapolimorfismo genético em SNPs é realizada
por métodos que permitem a identificaçãopor métodos que permitem a identificação
da seqüência de DNA alterada.da seqüência de DNA alterada.
49. • Polimorfismo de tamanhos de fragmentos dePolimorfismo de tamanhos de fragmentos de
restrição (RFLP).restrição (RFLP).
• Amplificação Alelo Oligonucleotideo-Amplificação Alelo Oligonucleotideo-
Específica (PCR-ASO).Específica (PCR-ASO).
• Arranjo de DNA.Arranjo de DNA.
• PCR em tempo real.PCR em tempo real.
Métodos de estudos de polimorfismoMétodos de estudos de polimorfismo
genéticogenético
50. Polimorfismo de tamanhos dePolimorfismo de tamanhos de
fragmentos de restrição (RFLP)fragmentos de restrição (RFLP)
• RFLP utiliza enzimas de restrição paraRFLP utiliza enzimas de restrição para
detecção de mutações e polimorfismos.detecção de mutações e polimorfismos.
• Enzimas de restrição reconhecem sítiosEnzimas de restrição reconhecem sítios
específicos na seqüência do DNA que éespecíficos na seqüência do DNA que é
clivada quando o sítio está presenteclivada quando o sítio está presente
gerando fragmentos de diferentes tamanhosgerando fragmentos de diferentes tamanhos
que são separados e analisados porque são separados e analisados por
eletroforese.eletroforese.
51. • Southern BlotSouthern Blot – Fragmentos de DNA separados– Fragmentos de DNA separados
por eletroforese em gel de agarose sãopor eletroforese em gel de agarose são
transferidos a uma membrana de nylon etransferidos a uma membrana de nylon e
hibridizados com sondas marcadas que contémhibridizados com sondas marcadas que contém
seqüências complementares ao loco gênico.seqüências complementares ao loco gênico.
Fragmentos hibridizados – identificados porFragmentos hibridizados – identificados por
autorradiografia ou outro sistema de detecção.autorradiografia ou outro sistema de detecção.
Polimorfismo de tamanhos dePolimorfismo de tamanhos de
fragmentos de restrição (RFLP)fragmentos de restrição (RFLP)
53. A farmacogenética em doençasA farmacogenética em doenças
• Os três tipos de genes que maisOs três tipos de genes que mais
apresentam polimorfismo:apresentam polimorfismo:
-- Genes que codificam proteínas envolvidasGenes que codificam proteínas envolvidas
na farmacocinética;na farmacocinética;
- Genes que codificam proteínas envolvidas- Genes que codificam proteínas envolvidas
na farmacodinâmica;na farmacodinâmica;
- Genes que codificam proteínas- Genes que codificam proteínas
envolvidas no desenvolvimentoenvolvidas no desenvolvimento
direto da doença;direto da doença;
54. PERSPECTIVAS FUTURAS EPERSPECTIVAS FUTURAS E
CONSIDERAÇÕES FINAISCONSIDERAÇÕES FINAIS
• Maior desafio a ser vencido:Maior desafio a ser vencido:
os marcadores genéticos;os marcadores genéticos;
• A farmacogenética é uma possibilidadeA farmacogenética é uma possibilidade
extremamente eficiente para desenvolvimento deextremamente eficiente para desenvolvimento de
novos medicamentos;novos medicamentos;
• Mas porém, há um grande problema.Mas porém, há um grande problema.
Questões éticas relacionadas comQuestões éticas relacionadas com
questões econômicas e sociais.questões econômicas e sociais.