TECNOLOGIA FARMACEUTICA
Volumen I:
Aspectos fundamentales
de los sistemas farmacéuticos
y operaciones básicas
José Luis Vi...
p r e s t w «o
S E M A N A L
Tecnología farmacéutica
Volumen I:
Aspectos fundamentales de los sistemas farmacéuticos
y ope...
P r o y e c t o E D iT O R iA í,
SÍNTESIS I?ARMACIA
Direjctor;
César Nombela Cano
Tecnología farmocéytica
Volumen I;
Aspectos fundameníales de los sistemas farmacéuticos
y operaciones básicas
Editor;
José...
P rim era reim presión: m ayo 2001
© José lAiis Vila Jato (E ditor)
© E D IT O R IA L SÍN T ESIS, S, A.
V aileherm oso, 34...
Relación de autores
Alonso Fernández, M°José
Profesora liíuiar del Deparfamento de
f'Tjrmacia y Tecnología Farmacéutica en...
6 fECNOLOGÍA Farm ac éu tica
Polache Vengui, Ana
Profesora Tifular del Deparfanienfo de
Farmacia y Tecnología Farmacéutica...
Índice
INTRODUCCIÓN............ ....................................................... ........................ ............
SÓLIDOS PUL,VERULEN’rO S....................................................... 69
José Lm ís Gómez Amoza
2.1. Análisis gr...
3.4.3. Estimación de la solubilidad de electrólitos débiles............. 179
3.4.4. Estimación de la solubilidad de electr...
4,2.11. Emulsiones múltiples y rnicroemiilsiooes.....................................298
4.3. Suspensiones...................
Parte II
In d ic e
OPERACIONES BÁSICAS
EN TECNOLOGÍA EA.RMACÉUTICA
6. OPERACIONES CON SÓLIDOS PULyERULENTOS..................
7.3.2. Materiales porosos ................................................ 438
7.3.3. Tejidos y membranas....................
9. ESTERILIZACIÓN................................................................................ . 511
Santiago Torrado D...
9.11. Recintos de flujo de aire laminar......................................................... .573
Bibliografía ..........
La preparación y formulación de los medicamentos se consideró durante muchos
años como uo arte, y su estudio como discipli...
De acuerdo con el Profesor Caxiómiga, la proijteniática del medicamento, des­
de su génesis hasta ía consecucixSn. de una ...
pios de un oficio mexánico o arte industrial”. Si se le aplica el tém úno farmacéuti­
ca nos estam,os refiriendo al conjun...
-» Posibilitar la adiniiiistración de principios activos utilizados ea dosis tiiuy
reducidas.
• Proteger el principio acti...
ín tro d u c c ió n 19
LUGAR DE ADMINISTRACIÓN ESTADO FÍSICO FORMA DE DOSlFiCAClÓN
Orai Sólido
Líquido
Cápsulas, comprimid...
— Excipientes. Son sustancias o rne/xlas de sustancias carentes, por sí mismas, de
actidad farmacológica que se usan conju...
-— Sistemas farmacéuticos. Con frecuencia, en ei largo proceso de transforma­
ción de un principio activo en un medicament...
.... El desarrollo de numerosas técnicas útiles para la caraxterizacióii tanto de
los principios activos como de los excip...
La ¡ireparacióii de anticuerpos monoclonales, que perniitao. dirigir de forma
selectiva un principio activo o un sistema f...
va desde la que se contemple la forma de dosificación, la biodisponibiliciad se ha
convertido en un criterio determ inante...
1.1, Concepto de preforniolación
Cualquier principio activo que se pretenda comercializar para su utilización en
clínica d...
A io largo de este capítulo se van. a estudiar ios siguientes aspectos que afec­
tan el desarrollo de un medicamento:
.......
Los aspectos terapéuticos se deben tener siempre presentes en el desarrollo de
una formulación. Así, si el objetivo es el ...
tornas, facilitando la administración al enfermo, como se ha comentado anterior­
mente. Por otro lado, las características...
centraciones en plasma hasta que se alcanza el valor máximo de coiiceo,tración
(Crnax). El tiempo ai que se alcanza ese va...
Co ionea plasm áticas ((ig/riil)
801--
32 Parte ¡: A spectos fu n d a m e n ta i.b de lo s sistemas fa rm a c é u tic o s
...
tener presentes requerimientos de p li e isotonicidad que no sueleo ser tan estric­
tos en la administración tópica en la ...
34 Partí; I: Aspectos FUNOAMENmiis de ios sistemas farmacéuticos
concentraciones que se obtienen ciiiraate los primeros mo...
acuoso el factor limitante será la disolución del prÍD.cif)io activo. Eiii m edicam en­
tos en ios que se quiere prolongar...
Puede definirse la disgregación corno el proceso m ediante el cual el medí-
cameolo e:o. contacto con un medio acuoso pie-...
Capítu lo I ; Pe e f o r m u la c ió m 3 7
F-’artícuia en suspensión
Zona sobresaturadfi (C,)i
Disolvente ___
Figura 1.5. ...
Los excipientes que se utilizan en la elaboración de la formulación pueden afec-
ta:r a fas {aropiedades de solubilidad de...
ácido acetilsalicílico) y hacer más rápida la absorción. Otros excipientes pueden
interaccionar formando complejos de dist...
40 Parte I; A s p e c to s FUNDAMKNTAifs de lo s s istem as f a r m a c é u t ic o s
¡.3.7. Correlación in vitro/in vivo
C...
I.,a figura 1.7 muestra los resultados de un estudio de velocidaxi de, disoliicicSn
de tres formulaciones distintas de par...
pueden realizar en los ensayos de cesicSn in vitro (incorporación de tensioactivos
con principios activos muy poco soluble...
dos a las coridicion,es de tem peratura y presixSii artibieiitales. Los principios activos
al estado líquido son nienos ha...
Aspectos Fundamentales de los Sistemas Farmacéticos y Operaciones Básicas. José Luis Vila Jato
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  3. 3. P r o y e c t o E D iT O R iA í, SÍNTESIS I?ARMACIA Direjctor; César Nombela Cano
  4. 4. Tecnología farmocéytica Volumen I; Aspectos fundameníales de los sistemas farmacéuticos y operaciones básicas Editor; José Luis Vita Jato Catedrático de Tecnología Farmacéutica Facultad de Farmacia. Universidad de Santiago de Cornpostela Supervisión ediloriai: José Luis Lasares García Catedrático de Tecnología Farmacéutica Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid - f ..A v4-
  5. 5. P rim era reim presión: m ayo 2001 © José lAiis Vila Jato (E ditor) © E D IT O R IA L SÍN T ESIS, S, A. V aileherm oso, 34. 28015 M adrid T eléfono (91) 593 20 98 http://ww w .sintesis.com D epósito Legal: M. 17.434-2001 ISBN: 84-7738-537-8 ISBN (obra com pleta): 84-7738-539-4 Im preso en España. Printed in .Spain R eservados todos los derechos. Está prohibido, bajo las sanciones penales y el resarcim iento civil previsto en las leyes, reproducir, registrar o transm itir esta publicación, Integra o parcialm ente por cualquier sistem a de recuperación y por cualquier m edio, sea m ecánico, electrónico, m agnético, electroóptico, p o r fotocopia o p o r cualquier otro, sin la autorización previa por escrito de E ditorial Síntesis, S. A.
  6. 6. Relación de autores Alonso Fernández, M°José Profesora liíuiar del Deparfamento de f'Tjrmacia y Tecnología Farmacéutica en ic! Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Composíela. Blanco Méndez, José Profesor Titular del Deparfamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Urriversidad de Santiago de Composteb. Bustarnante Martínez, Pilar Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Alcalá de Henares. Delgado Charro, A/l®Begoña Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela. G il Alegre, Esfher Profesor Ayudante del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid. Gómez Amoza, José Luis Profesor Titular del Deparfamento de fecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela. Guzmán Navarro, Manuel Profesor Titular del Deparfamento de Farmacia y Tecnologío fxirmacéuíica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Alcalá de Henares. Herráez Domínguez, M arina Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia. Jiménez-Castellanos Ballesteros, M ° Rosa Catedrática de Tecnología Farmacéutica en el Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla. Monedero Perales, M ° del Carmen Colaboradora Honoraria del Departamen­ to de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Univer­ sidad de Sevilla. Muñoz Ruiz, Ángel Profesor Asociado del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla. Otero Espinar, Francisco Javier Profesor Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela. Pérez Marcos, M aría Belén Doctora en Farmacia por la Universidad de Santiago de Compostela.
  7. 7. 6 fECNOLOGÍA Farm ac éu tica Polache Vengui, Ana Profesora Tifular del Deparfanienfo de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia. Remuñán López, Carmen Profesora Titular del Departamento de l'^armacia y Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compóstela. Souto Pardo, Consuelo Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidod de Santiago de Compostela. Torrado Durán, Santiago Profesor Asociado del Departomento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid. Torrado Durán, Juan José Profesor Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid. Torres Labandeira, Juan José Profesor Titular del l.,)epar!amento de Farrnacio y Tecnología Farmacéutico en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela. Torres Suárez, Ana Isabel Profesora Titular del Departamento de Farmcjcia y Fecnoiogía Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de lo Universidad Complutense de Madrid. Veiga Ocboa, M r Dolores Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid. Velasco Antequera, M aría Victoria Becario de la CEE en el Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla.
  8. 8. Índice INTRODUCCIÓN............ ....................................................... ........................ ......... 27 Pa r t e I ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LOS SISTEMAS FARMACÉUTICOS L FREFORM ULACIÓN..............................................................................................27 M .“Dolores Veiga Ochoa, M.“Esther Gil Alegre y Juan Torrado Durán 1.1. Concepto de preform uiación......................................................... ................27 1.2. Consideraciones previas en el desarrollo del m edicam ento...................28 L3. Consideraciones biofarmacéuticas......................................................... .......30 L3.1. Biodisponibilidad............................... .............................. .......... .......30 L3.2. Características fisiológicas de la vía de administración...............32 L3.3. Factores limitantes de la absorción.......................................... .......34 L3.4. Características fisicoquímicas implicadas en la solubilidad. 37 L3.5. Factores de formulación que influyen en la solubilidad ...... 38 L3.6. Ensayos de velocidad de disolución in vitro..................................39 L3.7. Correlación in vitrolin vivo................................................................40 1.4. Consideraciones fisicoquímicas.................... ................................................ 42 1.4.L Descripción del estado físico...................... .....................................42 1.4.2. M icroscopía............................................ .............................................. 43 1.4.3. Tamaño de partícula............................................ ...............................43 1.4.4. Cristalinidad y polimorfismo.............................................................44 1.4.5. Punto de fusión.....................................................................................49 1.4.6. Solubilidad..............................................................................................50 1.4.7. Propiedades de flujo.................................................................... .......55 1.4.8. Estabilidad..... ........................................................................................57 1.4.9. Estudios de com patibilidad................. .............................................69 Bibliografía ............................................................ ......................................................73
  9. 9. SÓLIDOS PUL,VERULEN’rO S....................................................... 69 José Lm ís Gómez Amoza 2.1. Análisis graiiiilométrico............................................................... 69 2.1.1. Medida del tamaño de las partículas. Diámetros equiva­ lentes ......... ...................................................... 70 2.1.2. Distribución, de tam años..... ....................... . 79 2.1.3. Eitapas del análisis granulométrico...................... ................... 90 2.1.4. Técnicas de análisis granulométrico...................................... 94 2.1..5. Forma de las partículas................................................................ 115 2.2. Superficie específica........................................ ............... 118 2.3. Reoiogía de los sólidos pulverulentos..... .......... .............................. . 121 2.3.1. Propiedades de flujo................................................................ 122 2.3.2. Propiedades de deform ación...................................................... 135 2.3.3. Procedimientos tecnológicos para mejorar las propiedades reológicas.......................................................................................... 141 Bibliografía.................................................. ................................. ......................... 142 rECNOioGÍA Farm ac éu tica 3. DISOLUCIONES..................... ........................................................ 143 Pilar Bustamante Martínez y Manuel Guzmán Navarro 3.1. Conceptos teóricos.................................. ...................................... ............ 143 3.1.1. Definiciones y expresiones de la concentración................... 144 3.1.2. ¿Cómo se produce la disolución?........................................... . 147 3.1.3. Soluciones ideales y reales....................................................... 149 3.1.4. Soluciones regulares: ecuación de H ildebrand...................... 151 3.2. Factores c|ue influyen en la solubilidad.............................................. 154 3.2.1. Tem peratura...................................... ................................... 154 3.2.2. Naturaleza y polaridad del m edio............................................. 156 3.2.3. Influencia del pH ............................................................................ 158 3.2.4. Factores dependientes de las propiedades del soluto en estado sólido........................................................................ ........... 159 3.2.5. Interacciones en disolución........................................................ 167 3.2.6. Efecto de los aditivos.............................................................. . 170 3.3. Tipos de disolventes.................................................................................... 171 3.3.1. A gua................................................................................................... 172 3.3.2. Disolventes no acuosos e hidromiscibles................................. 173 3.3.3. Disolventes liposolubles.............................................................. 175 3.4. Estimación teórica de la solubilidad...................................................... 175 3.4.1. Estimación de la solubilidad en agua a partir del coeficiente de reparto.................... .............................................................. ...... 176 3.4.2. Estimación de la solubilidad en mezclas disolventes........... 178
  10. 10. 3.4.3. Estimación de la solubilidad de electrólitos débiles............. 179 3.4.4. Estimación de la solubilidad de electrólitos fuertes............. 181 3.5. Velocidad de disolución....................................... . 183 3.5.1. Ecuación de Noyes y Wbitney ........................... 184 3.5.2. Ecuación de Hixori y Crowell, o ley de la raíz cúbica.......... 187 3.5.3. Factores que afecían a la velocidad de disolución ........... . 189 3.6. Hidrosolubilizacióii de medicamentos........... ................... 195 3.6.1. Codisolveiites..................................... .......... ........................ 196 3.6.2. Formación de complejos.................................................... 197 3.6.3. Dispersiones sólidas ..................................................... 201 3.6.4. Solubilización m icelar............................................................. 202 3.6.5. Otros métodos..................................................... .......... ........... . 203 Bibliografía ............................................................... ...................................... . 205 4. SISTEMAS DISPERSOS HETEROGÉNEOS............................................. 207 M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez 4.1. Bases fisicoquímicas.................................... .............................................. 207 4.1.1. Concepto y aplicación sistemas dispersos..... .............. 207 4.1.2. Bases fisicoquímicas. Teoría molecular de la tensión superfi­ cial................................................ ................................................... . 211 4.1.3. Bases fisicoquímicas. Teoría molecular de la tensión interfa­ cial ..................................................................................................... 213 4.1.4. Bases fisicoquímicas. Agentes tensioactivos...................... 216 4.1.5. Interfaz sólido-líquido. H um ectación...................................... 223 4.1.6. Interfaces curvas. La ecuación de K elvin....................... 228 4.1.7. Bases fisicoquímicas: potencial electrocinético. Teoría de DLVO. 229 4.1.8. Bases fisicoquímicas: sedim entación............... ................. . 247 4.1.9. Reología............................................................................................ 249 4.2. Eimulsiones.................................................................. ............... ................ 260 4.2.1. Concepto de emulsión................................ ............................. 260 4.2.2. Selección del tipo de emulsión y de la fase oleosa .......... . 261 4.2.3. Estabilidad de em ulsiones............................ ........... ............... 261 4.2.4. Emulsiíicación y agentes em ulsificantes.................................. 267 4.2.5. Tipo de emulsión y agente emulsificante. Regla de Banero:ft. 272 4.2.6. La escala HLB y la tem peratura de inversión de fases. Su aplicación en la formulación de emulsiones............. .............. 274 4.2.7. Tipos de agentes em ulsificantes................ ........... .................. 281 4.2.8. Preparación de em ulsiones.......................................................... 286 4.2.9. Aditivos en em ulsiones.............. ....................................... :........ 290 4.2.10. Caracterización y control de em ulsiones................................ 290 In d ic e 9
  11. 11. 4,2.11. Emulsiones múltiples y rnicroemiilsiooes.....................................298 4.3. Suspensiones........................................... ........................................................... 299 4.3.1. Suspensiones farmacéuticas. Co'ocepto y aplicación............ 299 4.3.2. í'omiiiiacicSri de suspensiones. H um ectación.................... ..........300 4.3.3. Formulación y estabilidad de suspensiones. .Sedimentación.. 301 4.3.4. Formulación y estabilidad de siis|:)ensiones. Sistemas flocu.- lados y deflociiiados.............................................................................304 4.3..'). Formulación y estabilidad de suspensiones. Tamaño de par­ tícula y crecimiento de cristales........................................................307 4.3.6. Formulación y estabilidad de suspensiones. Reología..............309 4.3.7. Preparación de suspensiones...........................................................313 4.3.8. Caracterización y controles de suspensiones ...............................314 Bibliografía .......... ................................................ ......................................................316 10 Te c n o l o g ía Farm acéutica 5. ESTABILIDAD.........................................................................................................317 Juan José Torres Labanddra y M f Belén 'Pérez Marcos .5.1. Introducción.....................................................................................................317 5.2. Estabilidad de medicamentos en disolución......... ................ ..................318 ,5.2.1. A.spectos cinéticos..............................................................................318 5.3. Factores que afectan a la estabilidad de fármacos en disolución.... 330 .5.3.1. Tem peratura.... ........ ............................ ........... ...................... ...........330 5.3.2. pH............................................................ ........... ..................................333 5.3.3. Fuerza iónica y sales...... .................. ................................................336 5.3.4. Composición del medio de disolución................ . ■ 338 5.3.5. Presencia de tensoactivos................................................. .............. 338 5.4. Mecanismos de degradación de fárm acos.......... .................... ...................339 5.4.1. Hidrólisis........................ ......................... ........... ...............................339 5.4.2. Oxidación .................................... .......... ........... .................................339 5.4.3. Descomposición fotoquím ica...... .................................. .................341 5.4.4. Polim erización....................................................................................342 5.5. Estabilización de fármacos en disolución...................................................343 5.6. lístabilidad de fármacos en fase sólida........................................................346 5.6.1. Factores que afectan a la estabilidad de fármacos en fase sólida................................................................................................. .....347 5.7. Estabilidad física y biofarm acéutica.......................... ..................................349 5.8. Planificación de estudios de estabilidad............... ........... ................... ......3.50 5.8.1. Estudios de estabilidad en preform uladón.................................350 5.8.2. Estabilidad de formas de dosificación.................................... .....353 5.8.3. Aspectos legales............. ............................... ....................................360 B ibliografía....................................................................... ......... ................................362
  12. 12. Parte II In d ic e OPERACIONES BÁSICAS EN TECNOLOGÍA EA.RMACÉUTICA 6. OPERACIONES CON SÓLIDOS PULyERULENTOS....................365 Consuelo Souto Pardo 6.L Pulverización.... ......................................................... ..................................... 36.5 6.11. Introducción................................................................................. .....365 6.1.2. Teoría de la pulverización............................................................ .....365 6.1.3. Balance energético de la pulverización........................................371 6.1.4. Efecto de la pulverización sobre la distribución de tam a­ ños de partícula.............................................................. ....................372 6.1.5. Equipos de pulverización....................................................... ..........373 6.1.6. Criterios de selección del equipo de pulverización...................385 6.2. Separación de partículas en función de su tamaño ........... ......... ............385 6.2.1. Métodos de separación.... ...............................................................387 6.2.2. Criterios de selección del procedimiento de separación..... .....396 6.3. Mezclado de sólidos......................................................................;........... .....396 6.3.1. Introducción........................................................................................396 6.3.2. Mecanismo de mezclado............................................................ ......399 6.3.3. Mecanismos de segregación....................... ....................... .............400 6.3.4. índices de mezclado..........................................................................401 6.3.5. Velocidad de mezclado.....................................................................404 6.3.6. Equipos de mezclado....................................................................... 406 6.3.7. Criterios de .selección de equipos de mezclado......................... 413 Bibliografía ...................................... .........................................................................417 FILTRACIÓN............................................................................................................ 415 Manuel Guzmán Navarro y Pilar Bmtamante Martínez 7.1. Generalidades. Modalidades de filtración......... .......... ...........................415 7.1.1. Caracterización y objetivos de un proceso de filtración..... .... 416 7.1.2. Modalidades de filtración............................................................ ....419. 7.1.3. Mecanismos de retención de las partículas................................420 7.2. Teoría de la filtración.................................. ................................................423 7.2.1. Expresiones para el fujo de filtrado..............................................424 7.2.2. Factores que afectan a la velocidad de filtración.......................429 7.3. Medios filtrantes.............................................................................................. 433 7.3.1. Materiales filtrantes sueltos........................................................ .... 438
  13. 13. 7.3.2. Materiales porosos ................................................ 438 7.3.3. Tejidos y membranas..................................................... . 438 7.3.4. Coadyuvantes de la filtración................ ........ . 442 7.3.5. Criterios de seleccicSn del filtro ............................................... 443 7.4. Lfltrafiltración .............................................. . 444 7.4.1. Aplicaciones de la u.ltraíiitracióri............ 448 7..'). Filtración tangencial.................................................... 449 7.6. Dispositivos de filtración..... ..................... ....................... 451 7.6.1. .Filtración de laboratorio ...................................................... 451 7.6.2. Filtra.ción industrial....................... ................ . 455 7.6.3. Filtros para gases........................................... . 456 7.7. Controles del proceso de filtración............................. .......... ............... 458 7.7.1. Ensayos de integridad.................................................................. 458 7.7.2. Determinación del caudal..................... .................................... . 460 7.7.3. Resistencia a la coimatacióii (volumen máximo filtrable)... 461 7.7.4. Adsorción de componeD.tes de la formulación ......... 462 7.7.5. Extraíbles de la m em brana............................................. ........ . 464 Bibliografía ............. ...................... ............................................... ..................... 466 8. DESECACIÓN Y LIOFILIZACIÓN................................................... 467 Ángel Muñoz Ruiz, M f Victoria Velasco Antequera, M." Carmen Monedero Perales y M.“Rosa Jiménez-Castellanos Ballesteros 8.1. Introducción...................................... .......................................................... 467 8.2. Teoría del secado.............. ....................................................................... . 467 8.2.1. Higrometría o psicrom etría........................................................ 468 8.2.2. Comportamiento de los cuerpos con la hum edad......... 476 8.3. Cinética del secado....................................................................................... 478 8.3.1. Períodos de secado ......................................................................... 479 8.3.2. Mecanismos del secado................................................................ 481 8.4. Tipos de secaderos..... ............................................................................... 482 8.4.1. Sistemas de secado estático............... ......................................... 483 8.4.2. Sistemas de lecho en m ovim iento.................... ........................ 486 8.4.3. Sistemas de lecho fluido..... ......................... ..................... ........ 487 8.4.4. Sistemas neum áticos..................................................................... 491 8.5. Secadero m icroondas........................................................ ........................ 495 8.6. Liofilización............................................................................................... 496 8.6.1. Temperatura, calor y frío ..... ....................... ............................... 497 8.6.2. Estados físicos de la m ateria...... ................................................ 498 8.6.3. Determinación del punto eutéctico......................................... 500 8.6.4. Esquema de un liofilizador................. .............................. ........ 501 8.6.5. Etapas del proceso.................................................... ........... ....... 502 Bibliografía............................................................................................................. 510 12 Te c n o lo g ía Farm acéutica
  14. 14. 9. ESTERILIZACIÓN................................................................................ . 511 Santiago Torrado Durán y Ana Isabel Torres Suárez. 9.1. Concepto de esterilidad.......................................................... ......................511 9.2. Técnicas de esterilización. Clasificación......................................................,512 9..3. .Esterilización por calor húmedo......... .................. ......................................512 9.3.1. lotrodiiccióii.........................................................................................513 9.3.2. Estudio matemático ................................................................. 513 9.3.3. Equipos de esterilización por calor húm edo...............................516 9.3.4. Ventajas e inconvenientes de la esterilización por calor hiimedo. 518 9.3.5. Controles de la esterilización por calor húm edo.................. .520 9.4. Elsterilización por calor seco......................................................................... 522 9.4.1. Introducción............;...................... .....................................................522 9.4.2. Equipos............................................. ...................-..............................523 9.4.3. Esterilización y/o depirogenización del material de vidrio . 526 9.4.4. Controles de la esterilización por calor seco....................... ........527 9.4.5. Despirogenización.............................................................................529 9.4.6. Ventajas e inconvenientes de la esterilización por calor seco. 531 9.5. Esterilización por radiaciones...... .............................-.................................532 9.5.1. EsterilizaciÓD por radiación U V .....................................................532 9.5.2. Esterilización por radiaciones ionizantes .....................................534 9.6. Esterilización por filtración............................................................................540 9.6.1. Aplicaciones.................... ............................. ..................................... 541 9.6.2. Ventajas e inconvenientes.................................................. .............541 9.6.3. Equipos................... ........................................................................... 542 9.6.4. Proceso........................................................................ .................... .... .547 9.7. Esterilización por agentes químicos............................ .........................' 551 9.7.1. Óxido de etileno................................................................................ 552 9.7.2. Betapropiolactona............................................................................ 561 9.7.3. Vapor de agua a baja tem peratura y form aldehído...................561 9.8. Agentes conservantes............................. ........................................... 561 9.8.1. Espectro de actividad de los agentes conservantes..................563 9.8.2. Toxicidad de los agentes conservantes.................... ........... .........564 9.8.3. Factores de los que depende la actividad de un conservante 564 9.9. Control del producto acabado...................................................................567 9.9.1. Controles de materias primas .......................... .......... ...................568 9.9.2. Controles sobre el m aterial de envase prim ario...................., 568 9.9.3. Controles durante el proceso............. .......... ........... .....................569 9.9.4. Controles en el producto acabado.................................................569 9.10. Elaboración aséptica. Zonas limpias................. ........................................569 9.10.1. Zonas lim pias................................................................................. ....570 9.10.2. Material de envasado............................. ..................... .....................570 9.10.3. Productos que hay que esterilizar..................................................572 In d ic e 13
  15. 15. 9.11. Recintos de flujo de aire laminar......................................................... .573 Bibliografía ............................................... ....................................................................57.5 10. MICROENCAPSUl-ACIÓN DE M.EDICAM.ENTOS................................. .577 Carmen Remuñán López y M.'Iosé Alonso Fernández 10.1. IntroduccicSii........................................................................................... 577 10.2. Apiicacion.es de la microeiicapsulación de medicamentos............... 579 10.3. M ateriales utilizados en la microencapsulación..................................... 581 10.4. M étodos de microencapsulación........... .............................................. ...... 582 10.4.1. Coacervación o separación de fases.................................... ..........582 10.4.2.- Extracción-evaporación del disolvente........................................592 10.4.3. Polimerización interfacial...............................................................596 10.4.4. Atomización y atoinizacióii-coiigelación............................... 597 10.4.5. Suspensión en aire o recubrimiento en lecho fluido............. 600 10.4.6. Gelificación iónica................ .......... ................................................ 601 10.5. Caracterización de las microsferas.............................................................. 603 10.5.1. Características morfológicas, tamaño de partícula y estruc­ tura interna........................... ............................................. ..................603 10.5.2. Rendimiento de producción............................................................605 10.5.3. Eficacia de encapsulación y contenido en principio activo . 605 10.5.4. Estudio de liberación de la molécula activa.................................606 10.5.5. Estado físico e interacciones medicamento-polímero..............606 10.6. C riterios para la selección de m ateriales y procedim ientos de microencapsulación........................................................................................ 607 B ibliografía..... ....................................................... ..................................................609 11.' AGUA PARA USOS FA.RMACÉUTICOS........ ...............................................609 Marina Herráez Domínguez y Ana Polache Vengut 11.1. Aplicaciones del agua en Farm acia............................................................609 11.2. Tipos de ag u a.................................................................. .................................610 11.2.1. Agua potable................................. .....................................................610 11.2.2. Agua purificada........................... ...................................................... 610 11.2.3. A gua para la preparación de inyectables....................... ............610 11.3. M étodos de obtención de agua para uso farm acéutico.................... ....611 11.3.1. Destilación..........................................................................................611 11.3.2. Intercambio iónico o perm utación...............................................615 11.3.3. Osmosis inversa.............................................................................. ....618 11.4. Agua para inyectables...... .................... ............................................ ........ ....621 11.5. Almacenam iento del agua............................................................................ 622 11.6. Validación de sistemas de agua purificada y agua para inyectables....622 B ibliografía....................................................................................... .........................623 14 Te c n o i.o g ía Farm ac éu tica
  16. 16. La preparación y formulación de los medicamentos se consideró durante muchos años como uo arte, y su estudio como disciplina estaba constituido por una gran cantidad de conocimientos empíricos y descriptivos que se han transform ado, en la actualidad, en un conjunto de nociones de alto rigor científico y acelerado desa­ rrollo. La indicación, aún mantenida por tradición en prescripciones magistrales, de “Hágase según arte” debe ser sustituida por “Hágase segiín ciencia”, porque el horizonte intelectual y de preocupación científica se lia am pliado considerable­ m ente para el logro de unos objetivos que pueden resumirse en la obtención de unos preparados farmacéuticos eficaces, seguros y coste-efectivos. En este planteam iento se encuentran incluidos aspectos relacionados con el estudio de las formulaciones convencionales de administración de medicamentos al organismo, el diseño de nuevos sistemas de administración de medicamentos, el desarrollo de nuevas metodologías para el control de los preparados farm acéuti­ cos y el conocimiento de las variables que dependen del sujeto y del medio ambien­ te en cjue éste se desenvuelve. Todos ellos constituyen factores que pueden m odi­ ficar la respuesta terapéutica esperada. Este conjunto de elementos ha venido siendo estudiado en una disciplina deno­ minada Farmacia Galénica, cuyo fin primordial es la transformación de drogas y principios activos en medicamentos fácilmente administrables al organismo y que proporcionen una adecuada respuesta terapéutica. Su fin y razón de ser es el medi­ camento, en su aspecto técnico y, aunque este objetivo ha permanecido invariable a lo largo del tiempo, sin embargo resultan evidentes las profundas diferencias que se han ido produciendo, particularmente en lo que se refiere a los productos que manipula, a la metodología utilizada y a los términos concretos y específicos que per­ sigue.
  17. 17. De acuerdo con el Profesor Caxiómiga, la proijteniática del medicamento, des­ de su génesis hasta ía consecucixSn. de una respuesta farmacológica, se puede repre­ sentar según el siguiente esquema en el' que se señalan las fases más significativas; Ciénesis de un ......> Desarrollo ..... > Elaboración ...... > Administración ......i Respuesta m edicam ento (Producto natural o síntesis química) A la vista de este esquema, es fácil com prender que existen tres áreas de pro­ yección inmediata que configuran la preparación y manipulación de los medicamentos; Área Química, Área Tecnológica y Área Biológica. Tradicionalmente, y también en el actual plan de estudios, las asignaturas conducentes a la obtención del título de Licenciado en Farmacia se han encuadrado en alguna de las mencionadas áreas. A lo largo de los diferentes planes de estudio de la Licenciatura de Farmacia se lia que­ rido destacar cada área pero, si aceptamos que el farmacéutico debe ser un profe­ sional del medicamento, evidentemente adquieren cada vez mayor importancia las materias que se configuran en las áreas tecnológica y biológica. La Farmacia Galénica, en el esquema expuesto anteriormente, se enm.arcaría en las fases de desarrollo, elaboración y administración de los medicamentos con vistas a la obtención de una respuesta terapéutica. Confluyen en ella aspectos encua­ drados dentro del área química como del área biológica, ya que sería totalm ente ilógico realizar el desarrollo y elaboración de un medicamento sin conocer las carac­ terísticas físicas y químicas de los principios activos que intervienen, así como no tener en cuenta las circunstancias con las que se va a encontrar el medicam ento cuando se administra a un organismo para obtener una respuesta terapéutica. E n el actual plan de estudios de la Licenciatura en Farmacia, la Farmacia Galé­ nica se ha desglosado en una serie de disciplinas, tanto troncales como de libre con­ figuración, que se pueden englobar todas ellas en la Tecnología Farm acéutica, encuadrada en el Á rea Tecnológica, y Biofarm acia y Farmacocinética, pertene­ cientes al Á rea Biológica. Es indudable que la Tecnología Farmacéutica y la Bio­ farmacia y Farmacocinética tienen una entidad suficiente para justificar su estudio individualizado; sin embargo, la necesidad de recurrir a su conjunto para resolver ios problemas que les son propios determina que se mantenga el término de inves­ tigación galénica como aquella que se realiza para la resolución de un problem a terapéutico haciendo uso de los conocimientos que proporciona la Tecnología Far­ macéutica, la Biofarmacia y la Farmacocinética. 16 In t r o d u c c ió n Tecnología Farmacéuticas conceptos básicos D ebe entenderse por tecnología, de acuerdo con la definición dada por el Dic­ cionario de la Real Academia de la Lengua, el “conjunto de los conocimientos pro­
  18. 18. pios de un oficio mexánico o arte industrial”. Si se le aplica el tém úno farmacéuti­ ca nos estam,os refiriendo al conjunto de los conocimientos aplicables al arte, de elaborar medicamentos. 'En definitiva, la Tecnología F'arrnacéutica se ocupa de todos los aspectos relacionados con el diseño, la elaboración y evaluación de las formas de dosificación de ios medicamentos. Fil término tecnología n,o supone un desmerecimiento fren.te al de ciencia, ya que anibos términos acercan cada vez más sus posicion.es y, en im mundo industrial, se asocian cada vez con mayor firmeza. De forma alternativa una de ellas se adelanta respecto a la otra, pero ios progre­ sos que se producen en los dos ámbitos se condicionan mu,tuamente y su interde­ pendencia crece sin cesar. Así, del mismo modo que los procedimientos industria­ les se benefician de los avances de la ciencia, en ocasiones innovaciones importantes en el campo de ia tecnología, originadas niucíias veces por imperativos económicos, se sitúan a la vanguardia de la ciencia y actúan como estímulo de ésta. Üegados a este punto, es conveniente establecer el significado de algunos de los términos que ya aparecen en la definición de Tecnología Farmacéutica o que van a surgir a lo largo de los diferentes capítulos de este libro. — Medicamento. Todo producto que, convenientemente administrado al orga­ nismo, es capaz de prevenir, curar, paliar o diagnosticar un estado patoló­ gico. En esta definición se encuentran implícitos dos elementos caracterís­ ticos de todo medicamento. — Principio activo o fármaco. Es la sustancia responsable de la aparición de un efecto farmacológico que permite cumplir, después de adm inistrar un medicamento en una situación patológica, con la finalidad deseada. — Forma de dosificación. Está implícitamente incluido en la expresión “conve­ nientemente administrado”, ya que habitualmente es necesario dotar al prin­ cipio activo de unas características que lo hagan adecuado para su adminis­ tración al organismo. El concepto form a de dosificación ha evolucionado ampliamente hasta el concepto actual; durante muchos años se consideró sim­ plemente como la forma que había que dar a un fármaco o principio activo para su administración a un organismo, pero actualmente las exigencias son mayores, ya que la forma de dosificación debe contener el o los principios activos en las cantidades adecuadas, mantenerlos inalterados durante su con­ servación en las condiciones especificadas y garantizar que va a producir una respuesta terapéutica satisfactoria. Por ello la forma de dosificación se consi­ dera como el producto resultante del proceso tecnológico que confiere al medi­ camento características adecuadas para su administración, correcta dosifica­ ción y eficacia terapéutica. Aunque la denominación forma de dosificación recoge mejor la definición expuesta, sin embargo es también muy frecuente el empleo de form a farmacéutica, por lo que se pueden considerar ambas denominaciones como sinónimas. Los objetivos que se persiguen con la trans­ formación de un principio activo en una forma de dosificación son muy nume­ rosos; cabe señalar, como más habituales, los siguientes: In t r o d u c c ió n 17
  19. 19. -» Posibilitar la adiniiiistración de principios activos utilizados ea dosis tiiuy reducidas. • Proteger el principio activo de los agentes atmosféricos. • Proteger e! principio activo de los efecto.s destructivos del medio gástrico. ® M ejorar las características organolépticas del principio activo. • Proporcionar formas líquidas a partir de prii).cipios activos sólidos. ® Posibilitar la administración de principios activos a través de una deter­ minada vía. ® Controlar la absorción, de un principio activo. • Dirigir selectivamente el principio activo a determinados órganos o teji­ dos. Las posibilidades de administrar un medicamento a un organismo son actualmente muy numerosas, dado el elevado número de vías de adminis­ tración, algunas de las cuales se recogen en el siguiente cuadro: In t r o d u c c ió n LUGAR DE ADMINISTRACIÓN lll'O D I Al)MINi:')lRACIÓN Corazón Intracardiaca Arterias Intraarteriai Venas Infravenosa Boca Oral Tracto gastrointestinal Peroral Recto Rectal Uretra Infrauretral Vagina Vaginal Piel Cutánea Transdérmica Tejido subcutáneo Subcutánea Músculo intramuscular Cavidad nasal Intranasai Conjuntiva Conjuntival Pulmón Pulmonar Si se combina ei lugar de administración con el estado físico de la for­ ma de dosificación, se puede establecer la siguiente clasificación de las for­ mas de dosificación:
  20. 20. ín tro d u c c ió n 19 LUGAR DE ADMINISTRACIÓN ESTADO FÍSICO FORMA DE DOSlFiCAClÓN Orai Sólido Líquido Cápsulas, comprimidos, grageas, granulados Soluciortes orales, jarabes, elixires, suspensiones y emuisiones orales Recial Sólido Líquido Supositorios Enemas Parenferal i Sóíido líquido Comprimidos de implantación Soluciones inyectables, suspensiones y emulsiones inyectables Piel y mucosas Semisólido Líquido Gas Pomadas Colirios, gofas nasales y gotas óticas Aerosoles La administración de un principio activo a través de una vía alternativa, con­ trolar su absorción y fundamentalmente dirigirlo selectivamente, no es posible con las clásicas formas de dosificación que se acaban de exponer. Sin embargo el desarrollo del concepto sistema terapéutico y su aplicacióü a la práctica clínica ha supuesto un importante avance en el campo de las tecnología farmacéutica de tal forma que hoy día se habla de formas de dosificación convencionales y de nue­ vas formas de dosificación. ■Sistemas terapéuticos. Son formas de dosificación que liberan uno o más prin­ cipios activos de forma continua, bajo una pauta preestablecida y durante un período de tiempo determinado. La idea y posterior desarrollo se debe a Zaffaroni, el cual pensó hacer medicamentos de manera que su principio activo no se liberara de forma masiva en el organismo, tal como sucedía con las clásicas formas de dosificación, sino hacerlo a menor velocidad pero cons­ tante o, mejor aun, constantemente adaptada a las necesidades del mom en­ to. El término de sistema terapéutico no ha tenido mucho éxito; es más fre­ cuente hablar de sistemas de liberación controlada o bien de sistemas vectorizados en el caso en que el medicamento sea dirigido hacia un deter­ minado órgano o tejido. El proceso de transform ación de un principio activo en m edicam ento implica la incorporación de una serie de sustancias auxiliares, denominadas excipientes, y de una serie de procesos, más o menos complejos, que a su vez pueden estar constituidos por una serie de operaciones tipo, conocidas como operaciones unitarias u operaciones básicas.
  21. 21. — Excipientes. Son sustancias o rne/xlas de sustancias carentes, por sí mismas, de actidad farmacológica que se usan conjuntamente con el principio activo para facilitar la preparacicjn y empleo dei medicamento. En algunos casos la finali­ dad de un excipiente es posibilitar la obtención de una determinada forma de dosificaci(3n, como por ejemplo cuando a un, principio activo se le adiciona un excipiente que proporcione una mezcla apta para obtener un comprimido. En otros casos el excipiente tiene que ver más con el mantenimiento de la inte­ gridad del principio activo, no sólo durante las operaciones de obtención de una forma de dosificacióo., sino también durante el periodo de almacenamiento del medicamento hasta su administración a un organismo. El conocimiento del importante papel que los excipientes pueden desem­ peñar en la liberación de un principio activo y, por lo tanto, en la actividad terapéutica de un medicamento constituye uno de los avances más signifi­ cativos en el campo de la tecnología farmacéutica. La introducción de nue ­ vos excipientes que facilitan ios procesos de transformación de un fármaco en medicamento, así como el empleo de excipientes de tipo polimérico que, bien a través de procesos fisicoquímicos o bioquímicos, son capaces de con­ trolar la liberación de un-principio activo, perm iten vislumbrar el creciente interés de la tecnología farmacéutica por estas sustancias, que no deben ser consideradas, corno así ha sucedido durante muchos años, como meras sus­ tancias inertes, pues desem peñan un papel prim ordial en el diseño de las modernas formas de dosificación. Ello ha llevado a establecer que los exci­ pientes deben cumplir una serie de exigencias, tanto físicas como químicas, cuya aplicación sistemática ha hecho posible una estandarización cada vez más estricta de los mismos. — Operaciones básicas. La inclusión de un principio activo en una form a de dosificación puede ser un largo proceso que requiere un cierto número de manipulaciones, cada una de las cuales se conoce con el nombre de opera­ ción básica. Así por ejemplo, si querem os obtener un comprimido se po­ drían necesitar las operaciones de pulverización del principio activo hasta que tenga el tamaño de partícula adecuado, seguidamente se incorporaría el o los excipientes que se mezclarían con el principio activo y, finalmente, se realizaría la compresión de la mezcla obtenida. La pulverización, mezcla y compresión constituirían, en este ejemplo, las operaciones básicas utili­ zadas para la obtención del comprimido. Algunos autores prefieren denominar las operaciones básicas como ope­ raciones farmacéuticas porque son operaciones ejecutadas con el fin de obte­ ner una forma de dosificación. No obstante se debe tener en cuenta que muchas de las operaciones farmacéuticas son comunes a otras muchas actividades industriales, por lo que no es aconsejable adjetivar la denominación de ope­ ración básica, y sí en cambio se deben considerar como operaciones básicas en tecnología farmacéutica algunas operaciones como la esterilización o la purificación del agua para uso farmacéutico. 2 0 In t r o d u c c ió n
  22. 22. -— Sistemas farmacéuticos. Con frecuencia, en ei largo proceso de transforma­ ción de un principio activo en un medicamento, se obtienen productos inter­ medios que pueden dar lugar a diferentes formas de dosificación. Estos pro­ ductos intermedios se conocen con el nombre de sistemas farmacéuticos y la necesidad de producir medicamentos a escala industrial ha determinado un mayor coiiocimieiito de los asfsectos físicos y fisicoquírnicos de los mis­ mos. Como sistemas farmacéuticos podemos considerar los sólidos pulve­ rulentos, las suspensiones, emulsiones, etc. iNTRODUCClÓN 21 Desarrollo de la Tecnología Farmacéutica La Tecnología Farmacéutica ha experimentado un rápido desarrollo en laS dos últimas décadas, el cual se justifica por razones de muy diversa naturaleza. U na de las razones es de tipo económico, ya que en los últimos años han crecido de forma extraordinaria los costes asociados a la introducción en ei mercado farm.acéutico de uo nuevo principio activo, tal como se recoge en el presente cuadro: Gastos de investigación y productividad en la industria farmacéutica norteamericana 1960 1965 19/5 1990 Gastos de investigación (millones de dólares) <100 365 1.062 8.229 Productividad (n- medicamentos que recibieron su aprobación) 50 25 15 23 Eficiencia 15 71 358 Tiempo necesario para obtener una aprobación 2 - 10-15 > 12 El creciente coste de la investigación farmacéutica, el largo tiempo necesario para la comercialización de un nuevo medicamento y el reducido tiempo de que se dispone para la explotación de la patente de un medicamento determ inaron la necesidad de incorporar principios activos, ya conocidos, a nuevas formas de dosi­ ficación con el fin de obtener un mejor perfil terapéutico. La necesidad de producir m edicam entos de form a masiva ha determ inado importantes progresos en el campo de la tecnología farmacéutica, entre los que se pueden citar los siguientes: — La introducción de un gran mímero de nuevos excipientes, cuyas adecua­ das características hacen posible la elaboración, por procemientos relativa­ mente sencillos, de formas de dosificación de alta calidad como sucede con los denominados excipientes de compresión directa que facilitan, en algu­ nas ocasiones, la obtención de comprimidos que requerían largos procesos de elaboración.
  23. 23. .... El desarrollo de numerosas técnicas útiles para la caraxterizacióii tanto de los principios activos como de los excipientes implicados en la elaboración de formas de dosificación, cuya aplicación sistem ática ha perm itido una estandarización de los mismos. Eíii el campo de ios sólidos pulverulentos, la írplicación de técnicas como la microscopía electrónica o el procesado digi­ tal de imágenes ha permitido llegar en la caracterización a niveles insospe­ chados lio hace muchos años. ....El mejor conocimiento de los principios fisicoquímicos que rigen los fenó­ menos que tienen lugar en los sistemas dispersos. En este sentido los avan­ ces en el campo de la tecnología de las suspensiones y em ulsiones repre­ senta un buen exponente de la repercusión práctica de un profundo conocimiento de las bases teóricas sobre las que se asienta la elaboración de estos sistemas. — La profundización en el estudio de los fundamentos científicos de las ope­ raciones básicas que constituyen el entramado de los procesos industriales y la introducción de ciertas variantes en algunas operaciones clásicas, ha hecho posible la resolución de importantes problemas. En este campo, un buen ejemplo lo constituye la filtración cuya importancia en farmacia se ha visto reforzada con la aparición de técnicas de filtración que perm iten rea­ lizar la esterilización de preparados farmacéuticos termolábiles. — La generalización del uso de las técnicas de automatización que, además de una gran reducción en trabajo, tiempo y espacio, perm iten una autorregu­ lación de los procesos por medio de circuitos feed-back. En este sentido son los procesos de granulación y compresión los que están recibiendo una mayor atención, así como el em pleo de máquinas comprimir instrum entalizadas que interpretan las señales de fuerza de compresión en términos de la can­ tidad de material que se está comprimiendo y que, de m anera automática, permiten un rejusten de las condiciones del proceso. ..- La necesidad de diseñar formas de dosificación adecuadas para adm inis­ tración de medicamentos cuyos principios activos difieren en muchas de sus características de los que hoy en día son habituales. La mayor parte de estos nuevos principios activos son péptidos y proteínas, y su utilización en tera­ péutica depende de la capacidad de su producción a escala industrial y del desarrollo de formas de dosificación adecuadas que perm itan resolver los serios problemas de estabilidad que presentan. En este sentido la tecnolo­ gía del ADN recombinante y la preparación de anticuerpos monoclonales perm itirán, la prim era, producir moléculas complejas en cantidades sufi­ cientemente grandes y coste-efectivas para su utilización en terapéutica. El prim er producto de biotecnología comercializado fue la insulina humana, seguida de la hormona de crecimiento y del factor activador del plasminó- geno tisular; asimismo se encuentran varias moléculas más en diversas fases de investigación clínica. 2 2 INTRODUCCIÓN
  24. 24. La ¡ireparacióii de anticuerpos monoclonales, que perniitao. dirigir de forma selectiva un principio activo o un sistema farmacéutico hacia su lugar de acción, constituye un interesantísimo campo de investigación para rnuclios medicamentos y particularmente ios aiitineoplásicos, cuyos serios efectos adversos pueden que­ dar muy disminuidos al ir dirigidos específicamente a las células tiimorales. Otro aspecto relacionado con estos nuevos principios activos es el desarrollo de procedimientos de mejora de la difusión y transporte a traveís de mem branas biológicas, ya Cfue ello permitiría su iitilizacióo a través de vías alternativas a la vía parenteral y un mayor grado de cumplimiento por parte del paciente. En este sen­ tido, podemos citar la administración de moléculas polipeptídicas por vía nasal y los numerosos trabajos que se están realizando con, la finalidad de administrar la insulina por una vía alternativa a la subcutánea. La producción industrial de medicamentos y los retos que plantean los nuevos principios activos de la era biotecnológica, constituyen un motor importante de la investigación en tecnología farmacéutica, aunque también se deben considerar las crecientes exigencias en cuanto a la calidad que han de satisfacer los medicamen­ tos. Las condiciones de conservación de los m edicam entos fueron expresadas, durante muchos años, por las vagas normas oficiales de “consérvese en lugar fres­ co y seco”, pero con la introducción de los productos biológicos comienzan a vis­ lumbrarse, aunque todavía no asentadas con una base teórica y proyección prácti­ ca, los conceptos de estabilidad y caducidad que fueron desarrollados a partir de los años cincuenta. Se establece en esta década que principios activos, hasta enton­ ces considerados como estables, podían sufrir una pérdida de su actividad, por lo que los preparados farmacéuticos debían considerarse como sistemas fisicoquí- micos de vida limitada, lo que se traduce en la necesidad de establecer una pérdi­ da de actividad aceptable y fijar el tiempo transcurrido desde su preparación has­ ta alcanzar el límite establecido. Un cambio importante en cuanto a las exigencias que deben cumplir ios p re­ parados farmacéuticos comienza a producirse en la década de los años sesenta en la que se comienza a vislumbrar la posibilidad de que aparezcan problemas de ine­ ficacia terapéutica en formulaciones que cumplían con los criterios de calidad vigen­ tes hasta entonces. Los resultados de los estudios llevados a cabo en esta línea reve­ laron la insuficiencia de unas especificaciones, basadas exclusivamente en criterios analíticos y farmacotéenicos, por lo que se requiere una aproximación biológica al diseño y elaboración de las formas de dosificación. Fruto de esta aproximación es el nacimiento de la Biofarmacia y el fuerte impulso que experimenta la Farmaco- einética que, a su vez, marcan profundamente el desarrollo posterior de la Tecno­ logía Farmacéutica. Si, dentro de la complejidad de una evolución tan importante, hubiese que seña­ lar una idea como responsable en mayor medida de la misma, se señalaría el con­ cepto de biodisponibilidad, el cual se puede definir como la cantidad de principio activo contenido en una forma de dosificación que alcanza inalterado la circulación sistémica y la velocidad coa que se realiza este proceso. Sea cual sea la perspecti­ In t r o d u c c ió n 2 3
  25. 25. va desde la que se contemple la forma de dosificación, la biodisponibiliciad se ha convertido en un criterio determ inante para la evaluación de su calidad. Dados los numerosos factores, tanto tecnológicos como biofarmacéeticos, que coníliiyeQ en la obtención de una forma de dosificación, incluso en las más senci­ llas, resulta de importancia capital en su diseño el empleo de técnicas de optim i­ zación estadística adecuadas para que, con im reducido número de experiencias, se puedan desvelar aquellos factores que resulten más críticos en su desarrollo e identificar la foTmulaeión más adecuada. Finalmente, de acuerdo con la idea de que la calidad de un producto debe enten­ derse como algo que se genera a lo largo del proceso de elaboración, ha surgido la necesidad de delimitar los riesgos asociados a un determinado proceso y de reducir­ los en la mayor medida posible. Ello ha generado el concepto de validación de pro­ cesos definido por la FD A como un programa documentado C|ue proporciona un ele­ vado grado de seguridad de que un proceso específico conduce a la obtención de un producto con las especificaciones y los atributos de calidad previstos. A unque ini­ cialmente los protocolos de validación se aplicaron a ios procesos de esterilización, se han generalizado y se han convertido en habituales para la elaboración de cualquier forma de dosificación, materias primas, métodos analíticos, etc. La Tecnología Farmacéutica, en el momento actual, se encuentra en una posi­ ción excelente tras la resolución de los numerosos problem as que ia han llevado desde una ciencia artesanal hasta una ciencia con tina fuerte base científica. Su futu­ ro se presenta altam ente atractivo e ilusionante por los retos con los que se debe enfrentar, particularm ente con la introducción de los nuevos medicamentos obte­ nidos por biotecnología, cuya posibilidad de utiüzación terapéutica está fuerte­ mente condicionada a la obtención de adecuadas formas de dosificación. 2 4 In t r o d u c c ió n José Luis Vila Jato
  26. 26. 1.1, Concepto de preforniolación Cualquier principio activo que se pretenda comercializar para su utilización en clínica debe pasar por una serie de etapas encaminadas a la obtención de un medi­ camento seguro y eficaz. Para obtener el medicamento es necesario mucho traba­ jo multidisciplinar hasta que se obtiene la forma farmacéutica más adecuada para ese principio activo. Parte de los muchos aspectos a tener presentes en el desarro­ llo de un medicamento se muestran en el cuadro 1.1. Todos esos aspectos y características están relacionados entre sí, por lo que los trabajos a realizar se deben coordinar y en muchas ocasiones repetir varias veces hasta llegar a la formulación definitiva. Por ejemplo, las características de absor­ ción in vivo se estudian con el principio activo en una prim era fase de preformu- lación, y luego se repiten los estudios con las distintas formulaciones desarrolladas y que se pretenden comercializar. Si se cambia el tamaño de partícula del princi­ pio activo utilizado como materia prima, se debe estudiar su influencia en la absor­ ción. Lo mismo sucede si se detecta la presencia de polimorfos, si se utilizan dis­ tintas sales o ésteres del princio activo... Por todo ello no es de extrañar que los estudios de formulación de un medicamento puedan durar varios años. Incluso se considera al medicamento como “vivo” en el sentido cambiante, ya que con el tiem­ po varían sus propiedades (es preciso estudiar su estabilidad) y puede ser necesa­ rio realizar cambios de formulación, incluso después de haberse comercializado (estudios de reformulación) para mejorarlo, adaptarlo a nuevos requerim ientos del mercado evitar algunos inconvenientes que se manifiestan con el uso. El trabajo que abarca el conocimiento de las características básicas tanto biofar- macéuticas como fisicoquímicas que van a influir en la elección y desarrollo de la for­ ma farmacéutica final del medicamento se conoce como estudios de preformulación.
  27. 27. A io largo de este capítulo se van. a estudiar ios siguientes aspectos que afec­ tan el desarrollo de un medicamento: ....Coíisideraciooes prev