María CarpinteroCarlos MartínezAnna MestreMáster en Inmunología AvanzadaCurso de InmunodeficienciasMarzo 2013
Síndrome LinfoproliferativoAutoinmune (ALPS)• IDP por desregulación inmunológica: síndromes conautoinmunidad.• Enfermedad ...
IntroducciónApoptosisTrimerización de receptor FASpor unión a su ligandoCascada activación vía caspasas 8 y 10- Constricc...
ALPSCaracterísticas ClínicasLinfoproliferación Proliferación no maligna de linfocitos (100%) Linfoadenopatías (87%) Es...
ALPSClasificación• ALPS-FAS• ALPS-FASLG• ALPS-CASP10• ALPS-UMutaciones gen Fas: Disregulación de lahomeostasis de laspob...
ALPS-FASCriterios DiagnósticosGeneralmente presentes: Autoanticuerpos y autoinmunidadDatos adicionales que apoyan al dia...
Eomesodermina (Eomes)• Factor de transcripción familia T-box (parálogo a T-bet)• Expresado en células T CD8+ efectoras y d...
Antecedentes• Única deficiencia en Fas aumenta DN• DN podrían derivar de T CD8+ autoreactivas o hiporeactivas queescapan d...
Materiales y métodos• WT: control▫ FasWT Eomes+/+ Cd4-Cre-• Mutante de Fas: variaciónen la expresión de Eomes.▫ Faslpr• KO...
ResultadosExpresión de Eomes superior enlas células T mutantes de Fas queen las WT.Expresión de Eomes másdesregulada en la...
Resultados Expresión de Eomes en pacientes con ALPSLos pacientes con ALPS tienen laexpresión de hEomes aumentada,similar ...
Resultados Papel de Eomes en la patogénesis de ALPSLa deleción de Eomes en el mutante de Fas reduce el porcentajeporcenta...
Resultados Papel de Eomes en la patogénesis de ALPSLa deleción de Eomes en el mutante de Fas también reduce la masa y eln...
Resultados Papel de Eomes en la formación de autoanticuerpos anti-dsDNALas manifestaciones autoinmunes de ALPS no se ven ...
Resultados T-betDesregulación moderada de la expresión de T-bet en mutantes de Fas.La deleción de Tbx21 no afecta a la ac...
Resultados IL-15La deficiencia en IL-15aporta protecciónlimitada a los mutantesde Fas respecto laacumulación de células T...
Discusión• Desregulación de la expresión de Eomes particularmenteen células T DN.• Eomes fomenta proliferación de T DN Fas...
Discusión• No se descarta inducción de Eomes por citocinas enT DN.• Futuro: estudiar genes diana de Eomes.• Eomes es una p...
Bibliografía• Kinjyo, I.; Gordon, S. M.; Intlekofer, A. M.; Dowdell, K.; Mooney, E. C.; Caricchio, R.;Grupp, S. A.; Teache...
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  • Comoyahemoscomentado, se ve un aumento de la expresión de Eomesespecialmente en los limfocitos T doblenegativos. En células T doblenegativas Fas-deficientes, Eomesfavorece la proliferación en tejidoslinfoides. Se apreciaque, a mayor expresión de Eomes, másagresivaes la enfermedad. Evitar la expresión de Eomespara la limfoproliferación, perosiguehabiendoautoinmunidad, yaqueaúnesfuncional la red formadaporlimfocitos T CD4, limfocitos B y célulaspresentadoras de antígeno. También se ha observadoque la deleción de T-bet, parálogo a Eomes, no evita la linfoproliferación. Este papel, portanto, esexclusivo de Eomes. Las células con expresión de Eomesaumentada son mássensibles a la IL-15, pero la disregulación del factor de transcripción no es a causa de IL-15. Estascélulasdoblenegativascausantes de la linfoproliferaciónparecequetienensuorigen en CD8 positivasquedegeneran hasta un estado de supervivenciaautónoma.
  • Los investigadores no descartanquecitocinas u otrosfactoressolubles se encuentrenrelacionados con una mayor expresión de Eomes en T DobleNegativas Fas-deficientes. Para el futuro, los investigadorespretendenestudiar los genes sobre los queactúaEomes en células T DobleNegativas en estado de homeostasis, yaque no se creequesóloaumente la respuesta a IL-15. Porúltimo, esteartículodemuestraqueactuarsobreEomespuedeconstituirunadianaterapéuticaadecuadapara el tratamiento de ALPS.
  • ALPS

    1. 1. María CarpinteroCarlos MartínezAnna MestreMáster en Inmunología AvanzadaCurso de InmunodeficienciasMarzo 2013
    2. 2. Síndrome LinfoproliferativoAutoinmune (ALPS)• IDP por desregulación inmunológica: síndromes conautoinmunidad.• Enfermedad Autosómica Dominante (AD)• Posibles casos: Autosómica Recesiva (AR) y alteraciones somáticas• Mutación en elementos de la vía extrínseca de apoptosis
    3. 3. IntroducciónApoptosisTrimerización de receptor FASpor unión a su ligandoCascada activación vía caspasas 8 y 10- Constricción celular- Citoplasma denso- Agrupamiento de las organelas- Condensación de la cromatina- Formación de vesículas citoplásmicasy CA- Fagocitosis de las células o C- Ausencia de inflamación.•Mutación alteración y reducción del aprox.15% función normal del complejo Acúmulos celulares por alteración de la fase control
    4. 4. ALPSCaracterísticas ClínicasLinfoproliferación Proliferación no maligna de linfocitos (100%) Linfoadenopatías (87%) Esplenomegalia (90%) Hepatomegalia (75%)Autoinmunidad Anemia hemolítica autoinmune (53%) Trombocitopenia/ Neutropenia autoinmune (31-44%) Glomerulonefritis (8%) Hepatitis autoinmune (6%)Neoplasias Linfomas (Hodgkin y no Hodgkin) (9%) Carcinomas (tiroides, piel, hígado) (6%)
    5. 5. ALPSClasificación• ALPS-FAS• ALPS-FASLG• ALPS-CASP10• ALPS-UMutaciones gen Fas: Disregulación de lahomeostasis de laspoblaciones limfocitárias>70%casosIn 69 unrelated families, a total of 62 unique mutations have been reported.
    6. 6. ALPS-FASCriterios DiagnósticosGeneralmente presentes: Autoanticuerpos y autoinmunidadDatos adicionales que apoyan al diagnóstico: Historia familiar de ALPS. Ensayo de Apoptosis in vitro mediada por Fas defectuosa Hallazgos típicos histopatológicos en nódulos linfáticos o tejido linfoide LinfomaDiagnóstico Definitivo Mutaciones en genes que codifican proteínas de vía de apoptosisRequeridos: Acumulación crónica de LT no malignos. (linfoadenopatía +/-esplenomegalia) >2% de células T CD3+ CD4- CD8- (DN) TCR αβ+ en sangre periférica ocortes histológicos
    7. 7. Eomesodermina (Eomes)• Factor de transcripción familia T-box (parálogo a T-bet)• Expresado en células T CD8+ efectoras y de memoria y en NKs.Funciones:• Induce la secreción de citosinas• Capacidad citotóxica de las células T CD8+• Producción IFNγ (vía T-bet independiente)• Induce la expresión de CD122 (IL-15R)
    8. 8. Antecedentes• Única deficiencia en Fas aumenta DN• DN podrían derivar de T CD8+ autoreactivas o hiporeactivas queescapan de la selección Fas-dependiente• DN Fas-mutada aún producen IFN γ (T-bet independiente)• DN tienen sensibilidad aumentada a IL-15• Disregulación Eomes DN en animales  lpr/lprDN en pacientes  ALPSOBJETIVO DEL ESTUDIO:Posibles efectos de la ausencia deEomes en células T deficientes enFas.
    9. 9. Materiales y métodos• WT: control▫ FasWT Eomes+/+ Cd4-Cre-• Mutante de Fas: variaciónen la expresión de Eomes.▫ Faslpr• KO Eomes: rol de Eomes enla patogénesis de ALPS.▫ Faslpr EomesF/F Cd4-Cre-▫ Faslpr EomesF/F Cd4-Cre+ Ratones usados en el estudio• KO de Tbx21: rol de T-bet enla patogénesis de ALPS.▫ FasWT T-bet+/+▫ Faslpr T-bet+/-▫ Faslpr T-bet-/-• KO de IL-15: rol de IL-15 enla patogénesis de ALPS y ladesregulación de Eomes▫ FasWT IL-15+/+▫ FasWT IL-15-/-▫ Faslpr IL-15+/+▫ Faslpr IL-15+/-▫ Faslpr IL-15-/-
    10. 10. ResultadosExpresión de Eomes superior enlas células T mutantes de Fas queen las WT.Expresión de Eomes másdesregulada en las células T DN. Expresión de Eomes en el modelo murino
    11. 11. Resultados Expresión de Eomes en pacientes con ALPSLos pacientes con ALPS tienen laexpresión de hEomes aumentada,similar a las células memoria y lasNKs.Expresión de Eomes más desreguladaen las células T DN.El paciente con la enfermedad másagresiva (Pt5) tiene niveles dehEomes superiores a los otrospacientes.
    12. 12. Resultados Papel de Eomes en la patogénesis de ALPSLa deleción de Eomes en el mutante de Fas reduce el porcentajeporcentaje de células DN hasta niveles equivalente al ratón WT.
    13. 13. Resultados Papel de Eomes en la patogénesis de ALPSLa deleción de Eomes en el mutante de Fas también reduce la masa y elnúmero de células del bazo y los linfonodos.En el bazo podría existir un mecanismo independiente de Eomes queprovoca un exceso celular
    14. 14. Resultados Papel de Eomes en la formación de autoanticuerpos anti-dsDNALas manifestaciones autoinmunes de ALPS no se ven afectadas porla deleción de Eomes en las células T.
    15. 15. Resultados T-betDesregulación moderada de la expresión de T-bet en mutantes de Fas.La deleción de Tbx21 no afecta a la acumulación de células T DN.
    16. 16. Resultados IL-15La deficiencia en IL-15aporta protecciónlimitada a los mutantesde Fas respecto laacumulación de células TDN y la linfoadenopatía.IL-15 no interviene endesregulación de Eomes.
    17. 17. Discusión• Desregulación de la expresión de Eomes particularmenteen células T DN.• Eomes fomenta proliferación de T DN Fas-deficientes entejidos linfoides.• Correlación entre expresión de Eomes y agresividad de laenfermedad.• Deleción de Eomes evita linfoproliferación, noautoinmunidad. T-bet no afecta a linfoproliferación.• La disregulación de Eomes no depende de IL-15, peroEomes augmenta la respuesta a IL-15 por proliferaciónde DNs.• Las células DN proliferativas parecen provenir de CD8+que degeneran a un estado de supervivencia autonoma.
    18. 18. Discusión• No se descarta inducción de Eomes por citocinas enT DN.• Futuro: estudiar genes diana de Eomes.• Eomes es una posible diana terapéutica en ALPS.
    19. 19. Bibliografía• Kinjyo, I.; Gordon, S. M.; Intlekofer, A. M.; Dowdell, K.; Mooney, E. C.; Caricchio, R.;Grupp, S. A.; Teachey, D. T. et al. (2010). Lymphoproliferation Caused by FasDeficiency Is Dependent on the Transcription Factor Eomesodermin. The Journal ofImmunology.• Intlekofer, A. M.; Takemoto, N.; Wherry, E. J.; Longworth, S. A.; Northrup, J. T.;Palanivel, V. R.; Mullen, A. C.; Gasink, C. R. et al. (2005). Effector and memoryCD8+ T cell fate coupled by T-bet and eomesodermin. Nature Immunology• David T. Teachey, Alix E. Seif, Stephan A. Grupp (2009). Advances in themanagement and understanding of autoimmune lymphoproliferative syndrome(ALPS). British Journal of Haematology, 148, 205–216• Waleed Al-Herz et. al. (2011) Primary immunodeficiency diseases: an update on theclassification from the International Union of Immunological Societies ExpertCommittee for Primary Immunodeficiency. Frontiers in immunology.• Inmunología celular y molecular. Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai.s.l. : Elsevier España, 2012.

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