ANÁLOGOS DEL
5-FLUOROURACILO
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CARMEN GIMÉNEZ SABATER
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1. INTRODUCCIÓN
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 Al ser reconocido por ARN polimerasas actúa como U
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• Enzima metiltransferasa
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• Los inhibidores de la timidilato
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3.1 Síntesis 5-FU
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4. Metabolismo 5-FU
 Dos rutas tras entrar en la célula
 Ruta anabólica  metabolitos activos.
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 Compleja, varias reacciones
paralelas
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1. Formación del 5-FdUMP en 2 etapas.
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 Por vía iv, 80% 5-FU se degrada por esta
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5. Farmacocinética (I)
 Administración por vía tópica (gel o crema 2,5-5%) o parenteral, y en
pocos casos oral.
 Amplia ...
5. Farmacocinética (II)
 Administración intraperitoneal: fármaco absorbido primariamente por
circulación porta; pasa por ...
6. Uso terapéutico
• Adenocarcinoma de tubo digestivo
• Cáncer de mama
• Cáncer de ovario
• Cáncer de cuello uterino
• Cán...
6.1 Combinaciones terapéuticas
 5-FU + leucovorina/ácido fonílico: estabiliza complejo 5-FU—TS
 Aporta folinatos reducid...
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(levoleucovorina)
6.1 Combinaciones terapéuticas
 5-FU + brivudina o sorivudina:
 La brivudina/sorivudina inhibe la DPD (dihidropiridina d...
7.1 Capecitabina
 Usos: Cáncer de mama, colon y gástrico.
Pacientes que no responden a paclitaxel
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7.1 Capecitabina
(a) Hidrólisis por
carboxilesterasa hepática
(b) Desaminación por
citidina desaminasa
(c) Liberación espe...
7.1 Capecitabina
Síntesis
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8)
7.2 Doxifluridina
 Usos: en monoterapia o en combinación para
el cáncer de mama, colorrectal, gástrico, de
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7.2 Doxifluridina
 Contraindicaciones: en casos de
hipersensibilidad a doxifluridina o 5-
fluorouracilo
 Precaución en c...
7.3 Tegafur
Usos: Cáncer colorrectal, carcinoma gástrico,
de pulmón, y de piel en cabeza y cuello.
Mecanismo de acción: ...
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Bioactivación
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Síntesis
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7.4 UFT
 Usos: cáncer de mama, gastrointestinal,
páncreas e hígado. Vía oral, o en bolus i.v.
 Mecanismo de acción: el t...
7.5 Eniluracilo
 Usos: tratamiento de cáncer colorrectal o de
mama.
 Mecanismo de acción: inhibidor enzimático de
la DPD...
7.5 Eniluracilo
Síntesis
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7.6 Flucitosina
 Usos: sintetizado como antitumoral, sólo ha demostrado
efectos antifúngicos en infecciones sistémicas po...
7.6 Flucitosina
Síntesis
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Δ
7.7 Floxuridina
 Usos: Profármaco del 5-FU usado en cáncer
gastrointestinal, metastásico en riñón o hígado.
Vía parentera...
8. Esquema general
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14)
35
 C. Avendaño - Introducción a la química farmacéutica, 2ª ed.
(McGraw-Hill, 2001).
 C. Avendaño, J. C. Menéndez - Med...
10. Créditos imágenes
36
 1) Wikipedia: Timidilato Sintasa.
 2) y 7) Spectrum Pharmaceuticals. Fusilev: Mechanism of act...
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Análogos del 5-fluorouracilo

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Presentación sobre análogos del 5-Fluorouracilo, antimetabolito inhibidor de la Timidilato Sintasa para el tratamiento del cáncer.
Incluye síntesis químicas, metabolismo, usos terapéuticos y contraindicaciones de los fármacos y profármacos nombrados:
- Capecitabina
- Doxifluridina
- Tegafur
- UFT
- Eniluracilo
- Flucitosina
- Floxuridina

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Análogos del 5-fluorouracilo

  1. 1. ANÁLOGOS DEL 5-FLUOROURACILO MACARENA ACOSTA SÁNCHEZ CARMEN GIMÉNEZ SABATER MAR SÁNCHEZ MARCOS MARI FERNÁNDEZ SORIANO MIRI DEL VALLE ESCUDERO MARTA BOTÍA SAINZ DE BARANDA LUCÍA BERNABÉ
  2. 2. 1. INTRODUCCIÓN Historia del 5-Fluorouracilo  5-Fluoropirimidina-2,4-diona  Fue diseñado, sintetizado y patentado por Charles Heidelberger en 1957.  Descubrió que inhibía marcadamente los tumores en ratones.  Publicó su hallazgo en la revista Nature ese mismo año. 2
  3. 3. 1. INTRODUCCIÓN  Fluoronucleótido antimetabolito que imita al dUMP.  Al ser reconocido por ARN polimerasas actúa como U durante transcripción de ácidos nucleicos.  Inhibe de forma irreversible Timidilato Sintasa (TS)  detiene crecimiento células cancerosas (inhibidor suicida).  Al bloquear la TS, bloquea síntesis timidina. 3
  4. 4. • Enzima metiltransferasa homodimérica. • Los inhibidores de la timidilato sintasa intervienen en el mecanismo de la reacción estabilizando alguna de las etapas, impidiendo de este modo la formación de productos. • Estos compuestos son análogos al dUMP o al ácido fólico. 1.2 TIMIDILATO SINTASA 4 1)
  5. 5. 5 2)
  6. 6. Cataliza reacción de síntesis del timidilato (dTMP). Esta reacción es un paso fundamental en la formación de desoxitimidina 5'-trifosfato (dTTP), un metabolito necesario para la correcta síntesis y reparación del ADN. 2. MECANISMO DE ACCIÓN 6 3)
  7. 7. 3.1 Síntesis 5-FU 7 4)
  8. 8. 3.2 Otra síntesis de 5-FU 8 5)
  9. 9. 4. Metabolismo 5-FU  Dos rutas tras entrar en la célula  Ruta anabólica  metabolitos activos.  Ruta catabólica  eliminación fármaco. 9
  10. 10. 4.1 Ruta anabólica  Compleja, varias reacciones paralelas  3 alternativas: 1. Formación del 5-FdUMP en 2 etapas. Menos importante cuantitativamente. 2. Formación 5-FUMP previa formación 5-Furd. 3. Formación directa 5-FUMP. 2. y 3. Pasan después al 5-FUDP y luego el 5-FUTP puede incorporarse al ADN por polimerasas o conjugarse con azúcares. 10 6)
  11. 11. 4.2 Ruta catabólica (I)  Por vía iv, 80% 5-FU se degrada por esta ruta. 1ª etapa: rápida, dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), reducción a 5-FUH2. Limitante. 2ª: hidrólisis anillo 5-FUH2 por dihidropirimidinasa para dar FUPA. 3ª: formación FBAL, catabolito mayoritario,  Estudios recientes: otros metabolitos como F–, CFBAL, conjugados del FBAL con ácidos biliares y metabolitos del FBAL por transaminación. 11 6)
  12. 12. 4.2 Ruta catabólica (II) 12 6)
  13. 13. 5. Farmacocinética (I)  Administración por vía tópica (gel o crema 2,5-5%) o parenteral, y en pocos casos oral.  Amplia distribución del fármaco en el organismo. Atraviesa la barrera hematoencefálica.  Tras administración intravenosa, semivida de eliminación de 16 minutos dosis-dependiente.  Farmacocinética no lineal: a mayor dosis i.v., menor captación hepática y mayor F y AUC; Cl reducido por saturación metabolismo.  Eliminado inalterado por bilis y orina junto a metabolitos. 13
  14. 14. 5. Farmacocinética (II)  Administración intraperitoneal: fármaco absorbido primariamente por circulación porta; pasa por hígado antes de llegar a circulación sistémica.  No requieren ajuste de dosis pacientes con IR y actividad normal dihidropirimidina deshidrogenasa.  Reducir dosis en pacientes con IH (bilirrubina en suero > 5 mg/dL). 14
  15. 15. 6. Uso terapéutico • Adenocarcinoma de tubo digestivo • Cáncer de mama • Cáncer de ovario • Cáncer de cuello uterino • Cáncer de vejiga urinario • Cáncer de piel (cabeza y cuello) • Queratosis actínicas • Enfermedad de Bowen 15
  16. 16. 6.1 Combinaciones terapéuticas  5-FU + leucovorina/ácido fonílico: estabiliza complejo 5-FU—TS  Aporta folinatos reducidos.  Aumenta la eficacia al aumentar citotoxicidad 5-FU.  Puede aumentar efectos adversos  reducción de dosis.  Contraindicado en casos de mielosupresión severa o lesiones del tracto gastrointestinal graves. 16
  17. 17. 17 7) (levoleucovorina)
  18. 18. 6.1 Combinaciones terapéuticas  5-FU + brivudina o sorivudina:  La brivudina/sorivudina inhibe la DPD (dihidropiridina deshidrogenasa: implicada en el metabolismo del 5-FU).  Aumenta concentración plasmática del 5-FU  Aumenta toxicidad  Riesgo de muerte  evitar esta combinación. BRIVUDINA 18
  19. 19. 7.1 Capecitabina  Usos: Cáncer de mama, colon y gástrico. Pacientes que no responden a paclitaxel o antraciclinas. Vía i.v. u oral.  Mecanismo de acción: Profármaco del 5-FU. Bioactivación en tres pasos.  Contraindicaciones: ancianos, insuficiencia renal. 20
  20. 20. 7.1 Capecitabina (a) Hidrólisis por carboxilesterasa hepática (b) Desaminación por citidina desaminasa (c) Liberación específica por timidnina fosforilasa Bioactivación 21 7)
  21. 21. 7.1 Capecitabina Síntesis 22 8)
  22. 22. 7.2 Doxifluridina  Usos: en monoterapia o en combinación para el cáncer de mama, colorrectal, gástrico, de pulmón no microcítico y carcinoma de ovarios.  Mecanismo de acción: Profármaco que se activa por la acción de la timidina fosforilasa. 23 9)
  23. 23. 7.2 Doxifluridina  Contraindicaciones: en casos de hipersensibilidad a doxifluridina o 5- fluorouracilo  Precaución en casos de: varicela, infecciones, afecciones neurológicas como convulsiones, leucopenia o trombocitopenia, con agentes alquilantes y radioterapia previa habrá que ajustar posología.  En IR: evitar tratamiento o ajustar dosis. 24
  24. 24. 7.3 Tegafur Usos: Cáncer colorrectal, carcinoma gástrico, de pulmón, y de piel en cabeza y cuello. Mecanismo de acción: profármaco del 5-FU, bioactivación hepática por CYP2A6. Contraindicaciones: hipersensibilidad, embarazo y lactancia, disfunción hepática severa, déficit de CYP2A6. 25 10)
  25. 25. 7.3 Tegafur Bioactivación 26
  26. 26. Síntesis 27 11) 7.3 Tegafur
  27. 27. 7.4 UFT  Usos: cáncer de mama, gastrointestinal, páncreas e hígado. Vía oral, o en bolus i.v.  Mecanismo de acción: el tegafur se transforma en 5-FU y el uracilo inhibe competitivamente a DPD  eleva las concentraciones del fármaco en célula.  Contraindicaciones: embarazo, IH,deficiencia CYP2A6 y deficiencia del DPD. uracilo tegafur Proporción 4 :1 28
  28. 28. 7.5 Eniluracilo  Usos: tratamiento de cáncer colorrectal o de mama.  Mecanismo de acción: inhibidor enzimático de la DPD.  Contraindicaciones: pacientes con deficiencia endógena de DPD. Vigilar dosis para evitar toxicidad y permitir que niveles de DPD se regeneren. Tratamiento concomitante con otras fluoropiridinas. 29
  29. 29. 7.5 Eniluracilo Síntesis 30 12)
  30. 30. 7.6 Flucitosina  Usos: sintetizado como antitumoral, sólo ha demostrado efectos antifúngicos en infecciones sistémicas por Candida spp. y Cryptococcus neoformans. Vía oral.  Mecanismo de acción: Interfiere con la síntesis de ADN fúngico tras desaminación in vivo. Pasa a monofosfato de ácido 5-fluorodesoxiuridílico, que inhibe TS de forma no competitiva.  Contraindicaciones: hipersensibilización a la flucitosina. 31
  31. 31. 7.6 Flucitosina Síntesis 32 Δ
  32. 32. 7.7 Floxuridina  Usos: Profármaco del 5-FU usado en cáncer gastrointestinal, metastásico en riñón o hígado. Vía parenteral.  Mecanismo de acción: inhibe TS (inhiben metilación del ácido timidílico desoxiuracilo).  Contraindicaciones: desnutrición, depresión de médula ósea, infecciones sistémicas. 33 13)
  33. 33. 8. Esquema general 34 14)
  34. 34. 35  C. Avendaño - Introducción a la química farmacéutica, 2ª ed. (McGraw-Hill, 2001).  C. Avendaño, J. C. Menéndez - Medicinal chemistry of anticancer drugs (Elsevier, 2008).  Q. Ashton Acton - Issues in Cancer Drugs and Therapies, pág. 453 (ScholarlyEditions, 2013).  C.J. van Boxtel, B. Santoso - Drug Benefits and Risks: International Textbook of Clinical Pharmacology, 2ª ed. (IOS Press, 2008).  C. Webster - Clinical Pharmacology (Teton NewMedia, 2001).  A. Delgado. Introducción a la Química Terapéutica (2ª ed.).  A. Abad Esteve. Lo que hay que saber sobre el cáncer de colon y recto.  http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/f035.htm 9. Referencias bibliográficas
  35. 35. 10. Créditos imágenes 36  1) Wikipedia: Timidilato Sintasa.  2) y 7) Spectrum Pharmaceuticals. Fusilev: Mechanism of action (2014).  3) V. González Núñez (USAL). Biosíntesis de nucleótidos pirimidínicos (2010).  4) R. H. Hesse et al. Convenient synthesis of 5-fluorouracil. J. Org. Chem., 1972, 37 (2), pp 329–330  5) e-compounds: 5-FU Key Synthesis.  6) M. Malet-Martino. Clinical Studies of 3 Oral Prodrugs of FU (Capecitabine, UFT, S-1): A Review (2002).  8) S. Cabrera, A. Díez-Torrubia. Profármacos: Pasado, presente y futuro  9) J. B. Rodríguez et al. Procedimiento para la preparación de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento (2009).  10) Micromedex Solutions - Drug details.  11) Clinical cancer research.  12) Steffen 962: Synthesis of Tegafur, Wikimedia Commons. (2010)  13) Chem24h: Floxuridine Drug Synthesis  14) Nature reviews: 5-Fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies.

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