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PLAN DE LA CLASE <ul><li>Números recientes. </li></ul><ul><li>La evasión tumoral. </li></ul><ul><li>Declaración de guerra ...
<ul><li>Cerca del 12% de las defunciones de los 56 millones de personas en el 2000 se debieron a alguna patología neoplási...
Evasión tumoral frente al sistema inmune
MECANISMOS DE EVASION INMUNE MEDIADAS POR LOS TUMORES J. N. Blattman, P. D. Greenberg.  SCIENCE 135. 2004. Gilboa. The pro...
POSIBLES MECANISMOS SUPRESORES DE T REG  EN EL MICROAMBIENTE TUMORAL Weiping Zou. NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY. VOLUME 6. APR...
Evasión tumoral frente al sistema inmune II
War on cancer   (1971-  ) Se declaro el 23 de diciembre de 1971  National Cancer Act   Un centro de investigación en armas...
NO TODO TIENE UN PANORAMA SOMBRIO <ul><li>Los recursos terapéuticos curativos se fundamentan, en general, en la  extirpaci...
Pero  la realidad es esta: <ul><li>Aún No somos capaces de curar los canceres más frecuentes: próstata, mama, y pulmón. Ni...
El fracaso de las aproximaciones convencionales es evidente <ul><li>La mayoría de los tumores en los que no se consigue la...
Las células de un cáncer sufren evolución biológica <ul><li>Pese a los elementos de predisposición hereditaria los cancere...
Los tumores como las especies se adaptan o se extinguen <ul><li>Un tumor puede extinguirse cuando su propagación no esta e...
Respuesta inmune antitumoral y Evolución biológica del cáncer  <ul><li>La heterogeneidad de las células del tumor las hace...
Ley de Murphy  de la quimioterapia <ul><li>“ Las células que sobreviviran a la quimioterapia serán el germen de una varian...
La falta de especificidad provoca efectos adversos graves e impide la intensificación de la terapia <ul><li>El problema es...
Conflicto potencia-especificidad <ul><ul><li>Aproximación metabólica.  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Buscando dianas más ...
Conflicto potencia-especificidad <ul><li>Aproximación metabólica.  </li></ul><ul><ul><li>Buscando dianas más específicas y...
El carácter distintivo de la aproximación inmunoterapéutica <ul><li>Considera al tumor como algo que puede ser agredido po...
Por qué la estrategia inmune es mucho mas prometedora que la quimioterapéutica <ul><ul><li>Los tumores tienen maquinaria m...
Tipos de inmunoterapia <ul><li>La intervención inmunoterapéutica puede ser: </li></ul><ul><li>Directa sobre el tumor (inmu...
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Existe la autoinmunidad y la inmunidad antitumoral es una autoinmunidad benéfica:  melanoma-vitíligo
DIFERENTES ESTRATEGIAS DE TERAPIA ANTITUMORAL Weiping Zou. NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY. VOLUME 6. APRIL 2006.
5. Autoinmunidad secundaria a inmunoterapia eficaz Vitíligo concomitante en un paciente con melanoma sometido a inmunotera...
¿Cuál es la clave para romper la tolerancia? Presentación antigénica por APCs profesionales y priming <ul><li>Presentación...
Asociación  de péptidos antigénicos y moléculas de histocompatibilidad de clase I y II Vía cruzada Vía  endógena Vía exóge...
Priming y respuesta efectora <ul><li>Priming  </li></ul><ul><ul><li>APC profesional activa linfocitos T CD4 y CD8 </li></u...
Ruptura de tolerancia <ul><li>CTL cros Priming </li></ul><ul><ul><li>Proteínas de shock térmico Hsp </li></ul></ul><ul><ul...
V. Historia y logros actuales <ul><li>Antecedentes históricos </li></ul><ul><li>Terapia con moléculas </li></ul><ul><ul><l...
1. Antecedentes históricos. <ul><li>Regresiones espontáneas de tumores indican que e l sistema inmune puede frenar el desa...
Teoría de la inmunovigilancia ,  Lewis Thomas  y  MacFarlane Burnet (1957) . <ul><li>El sistema inmune está en alerta perm...
Inmunoterapias Celulares Adoptivas (Steven A Rosenberg)  <ul><li>Pionero e impulsor </li></ul><ul><li>Extracción TIL PBL, ...
Terapia con moléculas: Citocinas <ul><li>IFN  </li></ul><ul><ul><li>Melanoma, leucemia de células peludas, cáncer de vegi...
Terapia con moléculas:  Anticuerpos monoclonales “from magical bullets to smart bombs” <ul><li>Tecnología anticuerpos mono...
Disminución de la Inmunogenicidad de los anticuerpos <ul><li>Anticuerpos xenogénicos  estimulan la formación de antianticu...
El toque humano <ul><li>Anticuerpos quiméricos (1995-) </li></ul><ul><ul><li>Simulect rechazo </li></ul></ul><ul><ul><li>R...
Uso terapéutico de los anticuerpos <ul><li>Radioconjugados  </li></ul><ul><ul><li>Fósforo, Estroncio Yodo Ytrio I-antiCD45...
Terapias con moléculas: Antagonistas de citocinas y otros. <ul><li>Anticuerpos anticitocina  Anti-TNF   Chron Artritis re...
Manipulación de inmunidad humoral J. N. Blattman, P. D. Greenberg.  SCIENCE 135. 2004.
Anticuerpos sin conjugar <ul><li>Terapia selectiva </li></ul><ul><li>Anti CD52 Campath 1H 2001tumores de células B, enferm...
VI. Nuevas Aproximaciones <ul><li>Presentación de antígenos tumorales en un contexto estimulador  </li></ul><ul><ul><li>Pu...
Eliminación de inhibición por CTLA-4 <ul><li>En ratones con tumores los tratamientos que bloquean CTLA-4 provocan su regre...
Inmunoterapia para favorecer la presentación de antígenos tumorales <ul><li>Con proteínas de estrés </li></ul><ul><li>Aisl...
Papel de las proteínas de estrés  en la defensa antitumoral Presentación antigénica a CTL CD8+ (restrictos por MHC I) acti...
Terapia celular con DC <ul><li>I. Pulsación con antígenos  in vitro </li></ul><ul><ul><li>1 Aislamiento precursores de IDC...
Inmunidad antitumoral por CTLs Expresión del oncogen mutado o  en cantidad alterada Reconocimineto de oncoproteína  altera...
Terapia con células citotóxicas <ul><li>TIL Tumor infiltrating lymphocytes </li></ul><ul><li>LAK Lymphokine Activated Kill...
hsp72 muerte celular  de la célula  tumoral Reconocimiento  y liberación de gránulos con perforinas y granzimas célula NK ...
célula  tumoral muerta célula  tumoral Presentación antigénica a linocitos T activación y diferenciación de linfocitos rea...
Terapia celular adoptiva Activación Celular y demostración de Actividad antileucémica  in vitro Regresión esporádica  del ...
TERAPIA CELULAR ADOPTIVA Efectiva Supervivencia de clones celulares transferidos Buena respuesta al tratamiento
La IL-2 es la primera línea de tratamiento sistémica disponible para el cáncer metastásico de células renales (RCC). De 23...
TLR EN INMUNOTERAPIA TUMORAL Primeros logros en modelos murinos Éxito en pacientes resistentes a tratamiento quimio-radiot...
TLR EN INMUNOTERAPIA TUMORAL DE TERAPIA CELULAR ADOPTIVA REDUCIDA RESPUESTA ANTITUMORAL BUENA RESPUESTA ANTITUMORAL
APROXIMACIONES DE LA TCA
<ul><li>ALTAS DOSIS DE IL-2 </li></ul>
TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA TRAS LINFODEPLECION
TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA TRAS LINFODEPLECION
TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA TRAS LINFODEPLECION Regresión de metástasis tras terapia celular adoptiva
TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA TRAS LINFODEPLECION
INMUNOTERAPIA ADOPTIVA PARA EL CANCER. Importancia de la quimioterapia previa a al transferencia celular
INMUNOTERAPIA ADOPTIVA PARA EL CANCER. Importancia de las células efectoras terminales y su desarrollo desde precursor näive
Resumen de la clase <ul><li>I. Las terapias actuales contra el cáncer son insatisfactorias. </li></ul><ul><li>II. La inmun...
El futuro: Hasta donde puede llegar la inmunoterapia
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Clase de Inmunoterapia antitumoral. Inmunología. Umsa 2008

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  • Estado del arte y perspectivas de la terapia antitumoral. El objetivo de esta clase es el de poder conocer e interpretar el estado actual de la inmunoterapia antitumoral y sus principales avances en el campo de la aplicación clínica, es decir desde los estudios básicos hasta la aplicación clínica.
  • Inmunoterapia Antitumoral Inmunologia Umsa

    1. 1. INMUNOTERAPIA ANTITUMORAL Dr. Martin Villarroel Mareño Doctorando Inmunología Experto en Docencia Universitaria UAH - Alcalá de Henares, España Instituto Boliviano de Oncohematología Paolo Belli. Unidad de Biología Celular Facultad de Medicina. Universidad Mayor de San Andrés. La Paz – Bolivia Marzo de 2008 Contact me at: martin.vima@gmail.com
    2. 2. PLAN DE LA CLASE <ul><li>Números recientes. </li></ul><ul><li>La evasión tumoral. </li></ul><ul><li>Declaración de guerra contra el cáncer. </li></ul><ul><li>Inmunoterapia antitumoral. </li></ul><ul><ul><li>Estado del arte </li></ul></ul><ul><ul><li>TLR </li></ul></ul><ul><ul><li>Lecciones desde melanoma. </li></ul></ul>
    3. 3. <ul><li>Cerca del 12% de las defunciones de los 56 millones de personas en el 2000 se debieron a alguna patología neoplásica, en ese año murieron por cáncer 6 millones y desarrollaron algún tumor maligno 5.3 millones de hombres y 4.7 millones de mujeres. </li></ul><ul><li>Se calcula que para el 2020 habrá 15 millones de nuevos casos de neoplasia. </li></ul><ul><li>Las causas de cáncer más asociadas son: </li></ul>NUMEROS RECIENTES World Cancer Report 2003
    4. 4. Evasión tumoral frente al sistema inmune
    5. 5. MECANISMOS DE EVASION INMUNE MEDIADAS POR LOS TUMORES J. N. Blattman, P. D. Greenberg. SCIENCE 135. 2004. Gilboa. The promise of cancer vaccines. Nature reviews. 2004.4. 401-11
    6. 6. POSIBLES MECANISMOS SUPRESORES DE T REG EN EL MICROAMBIENTE TUMORAL Weiping Zou. NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY. VOLUME 6. APRIL 2006.
    7. 7. Evasión tumoral frente al sistema inmune II
    8. 8. War on cancer (1971- ) Se declaro el 23 de diciembre de 1971 National Cancer Act Un centro de investigación en armas biológicas (Fort Detrick, Maryland) se convirtio en el Frederick Cancer Research Center Aumentaron 100.000.000$ ¿Por qué? Segunda causa de muerte en Estados Unidos Roosevelt war on polio Salk vaccine, Kenedy man on the moon, Nixon Cure of cancer Are we winning? No, without immunotherapy Dedicada a mi mentor Alfredo Prieto
    9. 9. NO TODO TIENE UN PANORAMA SOMBRIO <ul><li>Los recursos terapéuticos curativos se fundamentan, en general, en la extirpación quirúrgica de la neoplasia. </li></ul><ul><li>La quimioterapia y radioterapia , han aumentado significativamente las medianas de supervivencia en los últimos años. </li></ul><ul><li>Nu evos fármacos y técnicas radioterapéuticas han prolongado la supervivencia de los pacientes afectados. </li></ul>
    10. 10. Pero la realidad es esta: <ul><li>Aún No somos capaces de curar los canceres más frecuentes: próstata, mama, y pulmón. Ni aquí, ni en Estados Unidos. </li></ul><ul><li>Pese a todos los progresos no hay todavía terapias que curen cáncer o lo conviertan en una enfermedad inofensiva. </li></ul>
    11. 11. El fracaso de las aproximaciones convencionales es evidente <ul><li>La mayoría de los tumores en los que no se consigue la eliminación quirúrgica completa de las células malignas, no son curados por los tratamientos “convencionales” que ralentizan el proceso, retrasan la progresión de la enfermedad, pero no la curan. </li></ul><ul><li>Tratamiento hormonal cáncer de próstata 3-4 años. </li></ul><ul><li>Quimioterapia y opiáceos en altas dosis eutanizan a los pacientes. </li></ul>
    12. 12. Las células de un cáncer sufren evolución biológica <ul><li>Pese a los elementos de predisposición hereditaria los canceres son resultado de alteraciones genéticas somáticas y frecuentemente sufren evolución somática que supone que en sus células ocurre diversificación compartimentalización y selección de determinadas variantes. </li></ul>
    13. 13. Los tumores como las especies se adaptan o se extinguen <ul><li>Un tumor puede extinguirse cuando su propagación no esta equilibrada con los recursos de su ambiente. </li></ul><ul><li>Cuando las condiciones cambian a otras menos permisivas puede producirse extinción o selección de alguna variante celular resistente. </li></ul><ul><li>De esta manera el tumor genéticamente heterogéneo se adapta a los mecanismos de defensa de su huésped y alas intervenciones terapéuticas como la quimioterapia o la inmunoterapia. </li></ul><ul><li>Esta adaptabilidad del tumor hace muy difícil desarrollar terapias eficaces </li></ul>
    14. 14. Respuesta inmune antitumoral y Evolución biológica del cáncer <ul><li>La heterogeneidad de las células del tumor las hace resistentes a los procesos selectivos. </li></ul><ul><li>El sistema inmune puede enfrentarse a la heterogeneidad tumoral y adaptarse a las nuevas variantes antigénicas. </li></ul><ul><li>La aparición de cáncer testifica el fracaso del sistema inmune y otros mecanismos supresores de tumores. </li></ul>
    15. 15. Ley de Murphy de la quimioterapia <ul><li>“ Las células que sobreviviran a la quimioterapia serán el germen de una variante tumoral refractaria a la misma” </li></ul><ul><li>“ El cáncer ha hecho mucho más por la inmunología que la inmunología contra el cáncer” (Alfredo Prieto) </li></ul><ul><li>Erradicar completamente al tumor es difícil. </li></ul><ul><li>Si es de un gramo (10 9 células): </li></ul><ul><li>Un 99% de eficacia lítica no vale sobreviven 10 7 , que tras ocho rondas de división son de nuevo 10 9 </li></ul><ul><li>Un 99.99% tampoco en quince divisiones estamos igual, </li></ul><ul><li>Ni siquiera vale un 99,9999999% si queremos curar. </li></ul><ul><li>Una estrategia ganadora (curativa) debe poder eliminar al 100% de las células tumorales sin producir daños colaterales en tejidos no tumorales. </li></ul><ul><li>Una estrategia que no consiga la erradicación completa perderá a medio plazo </li></ul><ul><li>¿Subimos la dosis? </li></ul>
    16. 16. La falta de especificidad provoca efectos adversos graves e impide la intensificación de la terapia <ul><li>El problema es que las células del tumor son metabólicamente muy similares a los tejidos que se regeneran </li></ul><ul><li>Se sube la intensidad hasta que es necesario interrumpirla por los efectos colaterales. </li></ul><ul><li>Trucos: terapia intensiva más trasplante de médula ósea para rescatar al paciente. </li></ul><ul><li>Se necesitan terapias mas especificas contra el tumor. </li></ul>
    17. 17. Conflicto potencia-especificidad <ul><ul><li>Aproximación metabólica. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Buscando dianas más específicas y combinado acción simultánea sobre varios de ellos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Conflicto entre Potencia –especificidad </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Cuanto más potente menos específico </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Cuanto más especifico menos potente, mecanismos redundantes pueden rescatar de la acción de un inhibidor muy específico </li></ul></ul></ul></ul>
    18. 18. Conflicto potencia-especificidad <ul><li>Aproximación metabólica. </li></ul><ul><ul><li>Buscando dianas más específicas y combinado acción simultánea sobre varios de ellos </li></ul></ul><ul><ul><li>Conflicto entre Potencia –especificidad </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cuanto más potente menos específico </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cuanto más especifico menos potente mecanismos redundantes pueden rescatar de la acción de un inhibidor muy específico </li></ul></ul></ul>
    19. 19. El carácter distintivo de la aproximación inmunoterapéutica <ul><li>Considera al tumor como algo que puede ser agredido por células y moléculas del sistema inmune. </li></ul><ul><li>Las células tumorales son entidades genéticas autónomas que proliferan dentro de nosotros igual que los patógenos la diferencia es que no se contagian. </li></ul><ul><li>Podemos establecer un paralelismo de quimioterapia e inmunoterapia con antibioterapia y vacunación. </li></ul>
    20. 20. Por qué la estrategia inmune es mucho mas prometedora que la quimioterapéutica <ul><ul><li>Los tumores tienen maquinaria metabólica eucariota. </li></ul></ul><ul><ul><li>Sin embargo presentan sutiles diferencias antigénicas especificas del tumor que pueden ser explotadas para dirigir la terapia específicamente contra ellas. </li></ul></ul>
    21. 21. Tipos de inmunoterapia <ul><li>La intervención inmunoterapéutica puede ser: </li></ul><ul><li>Directa sobre el tumor (inmunoterapia pasiva). </li></ul><ul><li>Indirecta actuando sobre el Sistema Inmune que toma un papel activo en la agresión al tumor (inmunoterapia activa). </li></ul>
    22. 22. Asociación entre inmunodeficiencia e incidencia aumentada de cáncer. <ul><li>Los individuos inmunodeficientes sufren una incidencia aumentada de neoplasias incluso sufren tipos de tumores que no se producen en individuos inmunocompetentes. </li></ul><ul><li>Aumentan sobre todo las neoplasias en cuya etiología interviene la infección viral. </li></ul>
    23. 23. Existe la autoinmunidad y la inmunidad antitumoral es una autoinmunidad benéfica: melanoma-vitíligo
    24. 24. DIFERENTES ESTRATEGIAS DE TERAPIA ANTITUMORAL Weiping Zou. NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY. VOLUME 6. APRIL 2006.
    25. 25. 5. Autoinmunidad secundaria a inmunoterapia eficaz Vitíligo concomitante en un paciente con melanoma sometido a inmunoterapia Reducción de metástasis en un paciente con melanoma sometido a inmunoterapia La autoinmunidad puede originarse en la inmunidad contra células tumorales
    26. 26. ¿Cuál es la clave para romper la tolerancia? Presentación antigénica por APCs profesionales y priming <ul><li>Presentación </li></ul><ul><ul><li>con coestimulación selecciona linfocitos efectores los activa contra el tumor. </li></ul></ul><ul><ul><li>sin coestimulación induce tolerancia. </li></ul></ul><ul><li>Primera presentación influye diferenciación linfocitaria hacia: </li></ul><ul><li>Células agresoras </li></ul><ul><li>Células supresoras de la agresión </li></ul>
    27. 27. Asociación de péptidos antigénicos y moléculas de histocompatibilidad de clase I y II Vía cruzada Vía endógena Vía exógena Co+ Co- DC Hsp Exosoma CD8 CTL CD4 TH Co- Co+
    28. 28. Priming y respuesta efectora <ul><li>Priming </li></ul><ul><ul><li>APC profesional activa linfocitos T CD4 y CD8 </li></ul></ul><ul><ul><li>Se convierten en efectores, </li></ul></ul><ul><li>Respuesta efectora antitumoral </li></ul><ul><ul><li>Los linfocitos T efectores localizan el tumor, lo infiltran. </li></ul></ul><ul><ul><li>CD4 producen IFN  promueven presentación antigénica e inflamación </li></ul></ul><ul><ul><li>CD8 producen IFN  y  TNF  y lisan las células tumorales. </li></ul></ul>
    29. 29. Ruptura de tolerancia <ul><li>CTL cros Priming </li></ul><ul><ul><li>Proteínas de shock térmico Hsp </li></ul></ul><ul><ul><li>Exosomas </li></ul></ul><ul><ul><li>Dendritic Cells </li></ul></ul><ul><li>Coestimulación </li></ul><ul><ul><li>CD28 (+) y CTLA-4 (-) </li></ul></ul><ul><li>Ruptura in vitro </li></ul><ul><ul><li>Modificación inmunogénica de células tumorales </li></ul></ul><ul><ul><li>Estimulación linfocitos T, selección y crecimiento de células efectoras con capacidad efectora y de promoción de la presentación antigénica. </li></ul></ul>
    30. 30. V. Historia y logros actuales <ul><li>Antecedentes históricos </li></ul><ul><li>Terapia con moléculas </li></ul><ul><ul><li>Citocinas </li></ul></ul><ul><ul><li>Anticuerpos monoclonales </li></ul></ul>
    31. 31. 1. Antecedentes históricos. <ul><li>Regresiones espontáneas de tumores indican que e l sistema inmune puede frenar el desarrollo de los tumores </li></ul><ul><li>William B. Coley (1886) describió la regresión de tumores mediante inmunoterapia </li></ul><ul><li>Paul Ehrlich (1908) propuso la existencia de antígenos tumorales , específicos de tumor, capaces de generar una respuesta inmune contra el tumor. </li></ul>
    32. 32. Teoría de la inmunovigilancia , Lewis Thomas y MacFarlane Burnet (1957) . <ul><li>El sistema inmune está en alerta permanente para destruir las células neoplásicas </li></ul><ul><li>Los tumores, serían el resultado de un fracaso producido en este mecanismo de vigilancia. </li></ul><ul><li>Cuando se detecta un tumor de un cm 3 tiene 1.000.000.000 de células . Su detección significa que </li></ul><ul><li>No ha sido atajado hasta aquí </li></ul><ul><li>Se originó hace tiempo </li></ul><ul><ul><li>Ej LLC-B </li></ul></ul>
    33. 33. Inmunoterapias Celulares Adoptivas (Steven A Rosenberg) <ul><li>Pionero e impulsor </li></ul><ul><li>Extracción TIL PBL, selección y expansión in vitro de células antitumorales </li></ul><ul><li>Pionero en el uso de citocinas (IL-2) y LAK cells </li></ul><ul><li>Pionero en el uso de CTL </li></ul><ul><li>Candidato a premio Nobel </li></ul>
    34. 34. Terapia con moléculas: Citocinas <ul><li>IFN  </li></ul><ul><ul><li>Melanoma, leucemia de células peludas, cáncer de vegiga, hipernefroma </li></ul></ul><ul><li>IL-2 </li></ul><ul><li>GM-CSF </li></ul><ul><ul><li>Adyuvante en vacunación antitumoral </li></ul></ul>
    35. 35. Terapia con moléculas: Anticuerpos monoclonales “from magical bullets to smart bombs” <ul><li>Tecnología anticuerpos monoclonales 1975. </li></ul><ul><li>Limitaciones de anticuerpos murinos </li></ul><ul><ul><li>Vida media corta en humanos </li></ul></ul><ul><ul><li>No interaccionan óptimamente con sistemas efectores humanos </li></ul></ul><ul><ul><li>Estimulan formación de antianticuerpos (reacciones anafilácticas) </li></ul></ul><ul><li>Anticuerpos humanizados </li></ul><ul><li>200 anticuerpos distintos en pruebas clínicas y a diferencia de antiangiogénicos están funcionando en humanos. </li></ul><ul><li>Estimulan activación complemento, ADCC, fagocitosis. </li></ul>
    36. 36. Disminución de la Inmunogenicidad de los anticuerpos <ul><li>Anticuerpos xenogénicos estimulan la formación de antianticuerpos. </li></ul><ul><li>Anticuerpos quiméricos regiones constantes humanas funciones efectoras. </li></ul><ul><li>Anticuerpos humanizados reemplazo de regiones marco originales por otras humanas para disminuir la inmunogenicidad. </li></ul>
    37. 37. El toque humano <ul><li>Anticuerpos quiméricos (1995-) </li></ul><ul><ul><li>Simulect rechazo </li></ul></ul><ul><ul><li>Remicade Crhon </li></ul></ul><ul><li>Humanizados </li></ul><ul><ul><li>Herceptin (1998) cáncer de mama metastático que expresa EGF receptor </li></ul></ul><ul><ul><li>Zenapax (1997) (CD25) </li></ul></ul><ul><ul><li>Campath antiCD52 </li></ul></ul><ul><ul><li>Xolair anti IgE asma alérgica </li></ul></ul><ul><ul><li>Efalizumab psoriasis </li></ul></ul>
    38. 38. Uso terapéutico de los anticuerpos <ul><li>Radioconjugados </li></ul><ul><ul><li>Fósforo, Estroncio Yodo Ytrio I-antiCD45 leucemias mieloides agudas </li></ul></ul><ul><ul><li>Zevalin antiCD20 de ratón vida corta Itrio 90 emisión  </li></ul></ul><ul><ul><li>Bexxar antiCD20 de ratón Iodo131 </li></ul></ul><ul><li>Quimioconjugados </li></ul><ul><ul><li>AntiCD33 Mylotarg conjugado con chaleomicinna (CMA-676) produce especies altamente reactivas que dañan el DNA e inducen apoptosis </li></ul></ul><ul><ul><li>Se emplea en leucemias mieloides agudas El antígeno CD33 se endocita al ser reconocido por el anticuerpo anti CD33 </li></ul></ul><ul><ul><li>AntiCD22 Conjugados con RNAsas se experimentan en linfomas </li></ul></ul><ul><li>Anticuerpos puros </li></ul><ul><ul><li>AntiCD40 induce AICD en linfomas </li></ul></ul><ul><ul><li>AntiCD20 mata células de linfomas y leucemias (depende de polimorfimo Receptores Fc) </li></ul></ul>
    39. 39. Terapias con moléculas: Antagonistas de citocinas y otros. <ul><li>Anticuerpos anticitocina Anti-TNF  Chron Artritis reumatoide efecto antiinflamatorio </li></ul><ul><li>Quimeras con región Fc. alargan vida media de la molécula asociada </li></ul><ul><li>Anticuerpos biespecíficos </li></ul><ul><li>Inmunoliposomas letales como transportadores de sustancias toxicas intracelulares ej. RNAasas </li></ul>
    40. 40. Manipulación de inmunidad humoral J. N. Blattman, P. D. Greenberg. SCIENCE 135. 2004.
    41. 41. Anticuerpos sin conjugar <ul><li>Terapia selectiva </li></ul><ul><li>Anti CD52 Campath 1H 2001tumores de células B, enfermedad mínima residual, rechazo de órganos e injerto contra huésped, enfermedades autoinmunes </li></ul><ul><li>AntiCD20 o rituximab para linfomas y Leucemias de células B </li></ul><ul><li>Eliminación de células indeseables de inóculos para trasplante de médula ósea. </li></ul><ul><li>Purgado de linfocitos T de inóculos alogénicos anti-CD3 </li></ul><ul><li>Purgado de células tumorales de inóculos autólogos. </li></ul>
    42. 42. VI. Nuevas Aproximaciones <ul><li>Presentación de antígenos tumorales en un contexto estimulador </li></ul><ul><ul><li>Pulsado antigénico </li></ul></ul><ul><ul><li>Coestimulación </li></ul></ul><ul><li>Estimulación de Células efectoras CTLs </li></ul>
    43. 43. Eliminación de inhibición por CTLA-4 <ul><li>En ratones con tumores los tratamientos que bloquean CTLA-4 provocan su regresión, demostrando que la eliminación de señales inhibitorias en la coestimulación linfocitaria estimula la inmunidad antitumoral. </li></ul><ul><li>La unión de CTLA-4 a CD80/CD86 no solo puede inducir anergia en linfocitos novatos, sino que también puede inducir apoptosis en linfocitos activados. </li></ul>
    44. 44. Inmunoterapia para favorecer la presentación de antígenos tumorales <ul><li>Con proteínas de estrés </li></ul><ul><li>Aislamiento de proteínas de estrés de las células tumorales e inyección con coadyuvantes. </li></ul><ul><li>Con GM-CSF </li></ul><ul><li>Se favorece la diferenciación de los monocitos en células dendríticas (DC) presentadoras de antígeno. </li></ul><ul><li>Con DC transgenizadas con IL-12 </li></ul><ul><li>Aumenta su capacidad para activar linfocitos T </li></ul>
    45. 45. Papel de las proteínas de estrés en la defensa antitumoral Presentación antigénica a CTL CD8+ (restrictos por MHC I) activación y diferenciación en linfocitos citotóxicos efectores Los CTL reconocen los péptidos chaperonizados en otras células tumorales aunque no estén estresadas Muerte celular de células tumorales por reconocimiento antígeno-específico Inducción de expresión de hsp en células tumorales Fagocitosis por macrófagos célula tumoral célula tumoral CTL CTL CTL célula tumoral muerta célula tumoral estresada
    46. 46. Terapia celular con DC <ul><li>I. Pulsación con antígenos in vitro </li></ul><ul><ul><li>1 Aislamiento precursores de IDC </li></ul></ul><ul><ul><li>2 Crecimiento y diferenciación in vitro en IDC </li></ul></ul><ul><ul><li>3 Pulsación con antígenos in vitro </li></ul></ul><ul><ul><li>4 Reinfusión </li></ul></ul>
    47. 47. Inmunidad antitumoral por CTLs Expresión del oncogen mutado o en cantidad alterada Reconocimineto de oncoproteína alterada o en cantidad anormal Procesamiento antigénico de oncoproteínas Presentación de péptidos procesados de la oncoproteína Lisis de la célula tumoral Linfocito T citotóxico Exocitosis de gránulos Inducción de apoptosis Célula tumoral Oncoproteína
    48. 48. Terapia con células citotóxicas <ul><li>TIL Tumor infiltrating lymphocytes </li></ul><ul><li>LAK Lymphokine Activated Killer cells </li></ul><ul><li>Precursores de CTL Cytotoxic T Lymphocytes </li></ul>
    49. 49. hsp72 muerte celular de la célula tumoral Reconocimiento y liberación de gránulos con perforinas y granzimas célula NK CTL restricto MHC I célula tumoral muerta célula tumoral ausencia de expresión de moléculas de histocompatibilidadclase I célula tumoral CTL no restricto por MHC I MHCI expresión de péptidos alterados en moléculas de histocompatibilidadclase I
    50. 50. célula tumoral muerta célula tumoral Presentación antigénica a linocitos T activación y diferenciación de linfocitos reactivos frente a péptidos abundantes en células tumorales <ul><li>2. Respuesta inmune al tumor </li></ul><ul><li>Los anticuerpos y las CTL reconocen los ag tumorales </li></ul><ul><li>en células tumorales autólogas estresadas y las atacan. </li></ul><ul><li>3. Retroalimentación </li></ul><ul><ul><li>La reacción inmune y la inflamación inducen expresión </li></ul></ul><ul><li>de moléculas de histocompatibilidad </li></ul><ul><li>y proteínas de estrés en células tumorales vecinas </li></ul><ul><li>El reconocimiento antigénico específico y el de las hsp </li></ul><ul><li>induce nueva agresión inmune. </li></ul>1. Reconocimiento inmune del tumor células tumorales o sus restos son fagocitadas por macrófagos célula tumoral macrófago linfocito T linfocito T célula tumoral estresada Célula NK
    51. 51. Terapia celular adoptiva Activación Celular y demostración de Actividad antileucémica in vitro Regresión esporádica del melanoma Dilucción de 10 9 en 10 12 1/1000 antitumoral No supera inmunoterapia con citocinas Extracción Celular TIL Administración Celular Mini auto trasplante IL-2 alta dosis
    52. 52. TERAPIA CELULAR ADOPTIVA Efectiva Supervivencia de clones celulares transferidos Buena respuesta al tratamiento
    53. 53. La IL-2 es la primera línea de tratamiento sistémica disponible para el cáncer metastásico de células renales (RCC). De 239 pacientes estudiados 23 con RC, 4 presentaron recurrencia y 19 con RC entre 2 y 18 años. Los pacientes deben ser informados que puede ser su única terapia a su enfermedad. Sorafenib y sunitinib podrían ser de segunda línea. UTILIDAD DE LA IL-2
    54. 54. TLR EN INMUNOTERAPIA TUMORAL Primeros logros en modelos murinos Éxito en pacientes resistentes a tratamiento quimio-radioterapia en melanoma Ventaja de los TLR en immunoterapia antitumoral 67 dias
    55. 55. TLR EN INMUNOTERAPIA TUMORAL DE TERAPIA CELULAR ADOPTIVA REDUCIDA RESPUESTA ANTITUMORAL BUENA RESPUESTA ANTITUMORAL
    56. 56. APROXIMACIONES DE LA TCA
    57. 57. <ul><li>ALTAS DOSIS DE IL-2 </li></ul>
    58. 58. TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA TRAS LINFODEPLECION
    59. 59. TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA TRAS LINFODEPLECION
    60. 60. TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA TRAS LINFODEPLECION Regresión de metástasis tras terapia celular adoptiva
    61. 61. TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA TRAS LINFODEPLECION
    62. 62. INMUNOTERAPIA ADOPTIVA PARA EL CANCER. Importancia de la quimioterapia previa a al transferencia celular
    63. 63. INMUNOTERAPIA ADOPTIVA PARA EL CANCER. Importancia de las células efectoras terminales y su desarrollo desde precursor näive
    64. 64. Resumen de la clase <ul><li>I. Las terapias actuales contra el cáncer son insatisfactorias. </li></ul><ul><li>II. La inmunoterapia es una aproximación terapéutica al cáncer con un carácter propio. </li></ul><ul><li>III. La inmunidad antitumoral y la inmunoterapia tienen sólidas bases moleculares y celulares. </li></ul><ul><li>IV. Los tumores alcanzan la tolerancia immune. La ruptura de tolerancia es la clave del éxito de la inmunoterapia. </li></ul><ul><li>V. Historia de la inmunoterapia antitumoral, logros actuales, terapias moleculares. </li></ul><ul><li>VI. Nuevas aproximaciones: terapias celulares adoptivas. </li></ul>
    65. 65. El futuro: Hasta donde puede llegar la inmunoterapia
    66. 66. <ul><li>PREGUNTAS </li></ul>

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