Este documento resume la evidencia disponible sobre el momento óptimo para iniciar la terapia de deprivación androgénica (ADT) en diferentes etapas del cáncer de próstata. Revisa los estudios sobre el uso de ADT primaria, neoadyuvante, adyuvante y luego de una recaída bioquímica. Concluye que aunque la ADT precoz puede retrasar complicaciones, no mejora la sobrevida global, y que no hay consenso sobre el momento óptimo de iniciar el tratamiento en algunos escenarios clínicos

1. Timing of hormonal therapy
in prostate cancer
AUA Update series
Dr. Germán R. Albino
Cátedra de Clínica Urológica
Facultad de Ciencias Médicas
Universidad Nacional de Cuyo
Mendoza, octubre de 2011

2. Perspectiva historica
• La Terapia de Deprivacion Androgenica (ADT) ha
sido historicamente utilizada para el tratamiento
de la enfermedad:
– Metastasica.
– Localmente avanzada
• Recientemente, avances en el diagnostico y
estadificacion del cancer de prostata han
“permitido” el uso de ADT en etapas tempranas
dentro de la historia natural del cancer de
prostata.

3. Cual es la evidencia disponible para el
uso de ADT algunos puntos del
espectro de esta enfermedad?
• ADT primaria para cancer de prostata
localizado
• ADT neoadyuvante a la prostatectomia radical
• ADT adyuvante a la terapia radiante externa
• Momento de la ADT luego la falla bioquimica
post tratamiento local

4. Cual es la evidencia disponible para el
uso de ADT algunos puntos del
espectro de esta enfermedad?
• ADT primaria para cancer de prostata
localizado
• ADT neoadyuvante a la prostatectomia radical
• ADT adyuvante a la terapia radiante externa
• Momento de la ADT luego la falla bioquimica
post tratamiento local

5. ADT primaria para cancer de prostata
localizado
• Numerosos trabajos la postulan (CAPsure).
• Early Prostate Cancer (EPC). Supervivencia y QOL:
comparativo con Bicalutamida 150 mg vs. placebo
(1b).
– p=0.05 en enfermedad localizado.
– p= 0.001 en enfermedad localmente avanzada
• Prohibida en varios paises

6. Cual es la evidencia disponible para el
uso de ADT algunos puntos del
espectro de esta enfermedad?
• ADT primaria para cancer de prostata
localizado
• ADT neoadyuvante a la prostatectomia radical
• ADT adyuvante a la terapia radiante externa
• Momento de la ADT luego la falla bioquimica
post tratamiento local

7. ADT neoadyuvante a la
prostatectomia radical
• Auge entre 1999 y 2002
• Multiples estudios prospectivos (Soloway,
Haggman, etc): busqueda de infraestadiaje y
reclutamiento de micrometastasis.
• Resultados:
– Disminucion de margenes positivos.
– Similar recaida bioquimica
• Fracaso (Gomella et al 2003)

8. Cual es la evidencia disponible para el
uso de ADT algunos puntos del
espectro de esta enfermedad?
• ADT primaria para cancer de prostata
localizado
• ADT neoadyuvante a la prostatectomia radical
• ADT adyuvante a la terapia radiante externa
• Momento de la ADT luego la falla bioquimica
post tratamiento local

9. ADT adyuvante a la
terapia radiante externa
• Fundamentos:
– Reduccion del volumen tumoral.
– Radiosensibilizante
• Mejoria en los indices de recaida bioquimica vs. terapia
radiante solamente (RTOG 2003)(1b).
• Solo paciente de riesgo intermedio (D’Amico JAMA 2004 )
• No util en pacientes de bajo riesgo.

10. Cual es la evidencia disponible para el
uso de ADT algunos puntos del
espectro de esta enfermedad?
• ADT primaria para cancer de prostata
localizado
• ADT neoadyuvante a la prostatectomia radical
• ADT adyuvante a la terapia radiante externa
• Momento de la ADT luego la falla bioquimica
post tratamiento local

11. Momento de la ADT luego la falla
bioquimica post tratamiento local
• Controversia actual:
– Inicio precoz (asintomaticos)
– Tardio (metastasico o localmente avanzado
clinicamente evidente)

12. Momento de la ADT luego de
“fracaso” del tratamiento local
• Analizaremos:
– Falla bioquimica luego de tratamiento localizado.
– Adenopatias metastasicas luego de la
prostatectomia radical.
– Enfermedad metastasica asintomatica

13. Momento de la ADT luego la falla
bioquimica post tratamiento local
Falla bioquimica luego de tratamiento
localizado.
• Moul et al. J Urol 2004: Retropectivo. No hay diferencias
de impacto global en precoz vs. tardio.
• Cannon et al. Urology 2006: uso del PSA doubling time
(<12 meses).
• ADT precoz recomendado en pacientes con alto riesgo de
desarrollo de metastasis.

14. PSA doubling time in patients with
recurrences after radical prostatectomy
100
90
PSA - DT < 3 months
80
70 PSA - DT 3 - 8.9 months
60
P Ca Death (%)
50
40 PSA - DT 9 - 14.9 month
30
20
PSA - DT > 15 months
10
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Time After Biochemical Recurrence (years)
St.J. Freedland, P.C. Walsh, A.W. Patin et al., J Clin Oncol 25:1765-1771, 2007

15. Momento de la ADT luego la falla
bioquimica post tratamiento local
Adenopatias metastasicas luego de la
prostatectomia radical
• ADT precoz beneficios en sobrevida hasta recaida
clinica pero no en sobrevida global (Mayo Clinic,
retrospectivo, J Urol 2000)
• Beneficios claros (Messing et al J Urol 2002) (1b)
Critica : n pequeno.

16. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment
in patients with node-positive prostate cancer after radical
prostatectomy and pelvic lymphadenectomy
ECOG Trial
1.0
0.9
Immediate ADT n = 47
Overall survival
0.8
0.7
0.6
0.5
Deferred ADT n = 51
Proportion alive
0.4
0.3
0.2
Log-rank p = 0.04
0.1 Hazard ratio (95%Cl)=1.84 (1.01-3.35)
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Time (years)
Number at risk
Immediate ADT 47 47 47 46 43 42 41 41 36 35 33 25 14
Observation 51 51 49 48 45 38 35 32 31 30 25 17 10
E.M. Messing et al., Lancet Oncol 7:472-479, 2006

17. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment
in patients with node-positive prostate cancer after radical
prostatectomy and pelvic lymphadenectomy
ECOG Trial
1.0
0.9
Immediate ADT n = 47
0.8
0.7
Overall survival
0.6
0.5
Deferred ADT n = 51
Proportion alive
0.4
0.3
0.2
Log-rank p = 0.04
0.1 Hazard ratio (95%Cl)=1.84 (1.01-3.35)
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Time (years)
Number at risk
Immediate ADT 47 47 47 46 43 42 41 41 36 35 33 25 14
Observation 51 51 49 48 45 38 35 32 31 30 25 17 10
E.M. Messing et al., Lancet Oncol 7:472-479, 2006

18. Androgen Deprivation Therapy for Node-Positive
Prostate Cancer
1.0
0.8
Overall Survival (probability)
0.6
0.4
0.2
No ADT n = 522
ADT n = 209
0
0 2 4 6 8 10 12
No. of patients. at risk Time (years)
No ADT 522 493 425 344 247 107 1
ADT 209 196 175 137 94 44 1
Fig 1. Overall survival (Kaplan-Meier). ADT, androgen deprivation therapy
Y-N. Wong et al., J Clin Oncol 27:100-105, 2008

19. Androgen Deprivation Therapy for Node-Positive
Prostate Cancer
1.0
Prostate Cancer-Specific Survival
0.8
0.6
0.4
(probability)
0.2
No ADT n = 522
ADT n = 209
0
0 2 4 6 8 10 12
No. of patients. at risk Time (years)
No ADT 522 493 425 344 247 107 1
ADT 209 196 175 137 94 44 1
Fig 2. Prostate cancer–specific survival estimated from cumulative incidence.
Y-N. Wong et al., J Clin Oncol 27:100-105, 2008

20. Momento de la ADT luego la falla
bioquimica post tratamiento local
Enfermedad metastasica asintomatica
• Estudios famoso por el uso de DES. Se suspende por eventos
CVS (VACURG 1986).
• Otros estudios prospectivos randomizado refieren que el ADT
precoz proporciona (MRC J Urol 1999) (1b):
– <RTU-P
– <Fx patologicas
– <Fenomenos compresivos medulares
– <Obstruccion ureteral
– <Metastasis oseas
• Pero finalmente, no diferencias en sobrevida global.

21. Momento de la ADT luego la falla
bioquimica post tratamiento local
Enfermedad metastasica asintomatica (Studer)
– Estudio prospectivo randomizado precoz vs. tardio.
• Cuando iniciar tardio?
– Metastasis sintomaticas *
– Obstruccion ureteral*
– Nuevas metastasis sintomaticas o compromiso espinal*
– Riesgo de fracturas costales.
– Deterioro de dos puntos o mas del Perfomance Status
– El retraso en la instalacion de ADT fue de 3.2 anos.

22. Time to start deferred ADT
100
90
Died without ever
80 needing ADT 30.8%
70
No need yet 3.8%
60 Refusal 5.3% or lost/ineligible (5.9%)
50
40
At 10 years, only 52.8%
30 had started treatment
20
10
0 (years)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
O N Number of patients at risk :
275 493 326 199 129 76 38 14 7 1 Deferred ADT

23. Time to first objective progression
100
90 Deferred/immediate
80 HR=1.76 (95%CI: 1.43-2.17)
P<0.0001
70
60
Deferred ADT –
50 40.8% first objective progression
40
30
Immediate ADT –
20
27.2% first objective progression
10
0 (years)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
O N Number of patients at risk :
152 492 420 340 272 208 142 74 33 6 1 Immediate ADT
210 493 369 264 193 137 80 38 21 6 0 Deferred ADT

24. Prostate Cancer Mortality
100
90 Deferred/immediate
80
HR=1.17 (95%CI: 0.92-1.49)
P=0.19
70
60
50
40
22.2% (CI: 18.4-25.9%)
30
20
21.0% (CI: 17.3-24.7%)
10
0 (years)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
O N Number of patients at risk : Treatment
133 492 428 362 289 226 159 79 35 6 1 Immediate (P Ca)
136 493 433 336 250 187 115 48 25 6 0 Deferred (P Ca)

25. ADT. Efectos indeseables

33. Conclusiones
• Tres escenarios clinicos posibles:
– Enfermedad metastasica sospechada no
demostrable (Ej: Elevacion del PSA luego de
tratamiento radical o adenpatias positivas luego
de la PR)
– Enfermedad localizada avanzada o metastasica
asintomatica
– Enfermedad metastasica sintomatica

34. Conclusiones
• Recomendaciones para escenarios 1y2.
– No son claras segun paneles de expertos.
– Mensajes claros a los pacientes sobre
riesgos/beneficios de ADT.
– En caso de elegir tratamiento diferido, vigilancia
estrecha para el reconocimiento temprano de
complicaciones de esta enfermedad.