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DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

     Tratamiento farmacológico de la hemorragia digestiva
     por úlcera péptica                                                                                                                  119.506


     Javier P. Gisbert
     Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid. España.




     Se define como hemorragia digestiva alta la que se origina                   además fluctuante del pH intragástrico20-23. Los IBP, sin em-
     en una lesión situada por encima del ángulo de Treitz. Clíni-                bargo, tienen una mayor potencia antisecretora, por lo que,
     camente se manifiesta en forma de hematemesis de sangre                      como a continuación se revisará, podrían desempeñar un
     fresca o en «poso de café», de melenas o, con menor fre-                     papel más relevante en el tratamiento de la hemorragia di-
     cuencia, como hematoquecia. La úlcera péptica gastroduo-                     gestiva por úlcera péptica.
     denal es la etiología más frecuente de la hemorragia digesti-
     va alta no varicosa, y es la causa de alrededor del 40-70%
                                                                                  Potencia antisecretora de los inhibidores de la bomba
     de los casos1-6. Esta complicación representa una urgencia
                                                                                  de protones
     médica frecuente, con una incidencia anual que oscila en-
     tre los 50 y 150 casos por 100.000 habitantes, lo que se                     Como se ha comentado previamente, el ácido gástrico es
     traduce en un elevado número de ingresos anuales y un                        capaz tanto de deteriorar los mecanismos de formación del
     consumo muy alto de recursos sanitarios1,3,7.                                coágulo como de favorecer su destrucción, y los antagonis-
                                                                                  tas H2 no son capaces de incrementar el pH intragástrico lo
                                                                                  suficiente como para no interferir con esos procesos hemos-
     Base racional del tratamiento farmacológico
                                                                                  táticos. Por el contrario, la capacidad alcalinizante de los
     en la hemorragia digestiva
                                                                                  IBP es considerablemente superior a la de los antagonistas
     La hemorragia que ocurre como complicación de una úlce-                      H2, lo que les permite reducir la acidez intragástrica hasta
     ra péptica se produce cuando ésta alcanza una estructura                     cifras de pH superiores a 6 y optimizar los mecanismos he-
     vascular. Ello pone en marcha una serie de mecanismos                        mostáticos en la lesión ulcerosa8,24-31. La ventaja terapéutica
     hemostáticos destinados a detener la hemorragia de forma                     de los IBP frente a los antagonistas H2, en cuanto al incre-
     inmediata y permanente1,3,8,9. El ácido gástrico y la pepsina                mento del pH intragástrico, se ha demostrado no sólo en
     alteran el mecanismo normal de formación del coágulo en                      sujetos sanos, sino también, específicamente, en pacientes
     la lesión sangrante y aceleran el proceso de fibrinólisis8,10-14.            con hemorragia digestiva32. Además, se ha descrito que el
     Un valor de pH gástrico de 6 prolonga el tiempo de forma-                    omeprazol cicatriza el 96% de las úlceras resistentes a rani-
     ción del agregado plaquetario y del coágulo de fibrina,                      tidina23 y se han publicado varios casos clínicos en los que
     mientras que a un pH inferior o igual a 5 estos procesos he-                 la administración de este fármaco por vía intravenosa ha
     mostáticos están completamente abolidos10-13. El empleo de                   sido capaz de controlar la hemorragia digestiva secundaria
     fármacos antisecretores se basa en su capacidad de au-                       a lesiones pépticas que no habían respondido previamente
     mentar el pH intragástrico –de forma ideal a un valor de pH                  al tratamiento con ranitidina33-37.
     superior a 6 de forma sostenida– para optimizar los meca-
     nismos hemostáticos en la lesión ulcerosa1,3,8,9. La necesi-
                                                                                  Eficacia clínica de los inhibidores de la bomba
     dad de alcanzar este objetivo se basa no sólo en observacio-
                                                                                  de protones
     nes realizadas in vitro, sino también en que algunos
     estudios han demostrado que la tasa de recidiva hemorrági-                   A continuación se revisan los estudios que evalúan el efecto
     ca en pacientes con hemorragia digestiva por úlcera péptica                  de los IBP en el episodio agudo de hemorragia digestiva, la
     tratados con antisecretores es mayor en los que el valor me-                 prevención de su recurrencia, la necesidad de cirugía y la
     dio de pH intragástrico es inferior a 615.                                   mortalidad. Puesto que la demostración de un pequeño be-
     Por tanto, con intención de alcalinizar el pH intragástrico y                neficio en una entidad clínica tan frecuente e importante
     controlar el episodio hemorrágico, se ha administrado diver-                 como la hemorragia digestiva puede ser relevante, los meta-
     sos fármacos antisecretores, entre los que destacan los an-                  análisis, que combinan los diferentes estudios e incremen-
     tagonistas H2 y los inhibidores de la bomba de protones                      tan por tanto la potencia estadística de éstos, tienen aquí un
     (IBP). Aunque los antagonistas H2 se han empleado clásica-                   interés especial. Debido a que la mayoría de los ensayos clí-
     mente en el tratamiento de la hemorragia digestiva alta, re-                 nicos que comparan IBP con placebo o antagonistas H2 tie-
     almente no hay evidencia científica sólida que demuestre                     ne un tamaño muestral relativamente pequeño –por lo que
     que tengan un efecto beneficioso en el control o la recidiva                 carecen de la potencia necesaria para demostrar diferen-
     hemorrágica, la necesidad de cirugía o la mortalidad16-19, lo                cias estadísticamente significativas entre las comparaciones
     que podría deberse a que la administración intravenosa de                    efectuadas–, la aglutinación de los resultados de todos los
     estos fármacos causa un aumento que es sólo discreto y                       estudios en un metaanálisis nos puede proporcionar una
                                                                                  estimación más precisa sobre el efecto terapéutico de estos
                                                                                  antisecretores.
     Esta revisión se ha realizado en parte gracias a una beca concedida por el
     Instituto de Salud Carlos III (C03/02).                                      Inhibidores de la bomba de protones frente a placebo
     Correspondencia: Dr. J.P. Gisbert.
     Playa de Mojácar 29. Urb. Bonanza.                                           Recientemente se ha publicado una revisión sistemática y
     28669 Boadilla del Monte. Madrid. España.                                    un metaanálisis llevado a cabo por la Colaboración Cochra-
     Correo electrónico: gisbert@meditex.es                                       ne38,39 en que se han incluido todos los ensayos clínicos ale-
     Recibido el 17-6-2005; aceptado para su publicación el 14-12-2005.           atorizados en los que se comparaba el tratamiento con IBP

66     Med Clin (Barc). 2006;127(2):66-75
GISBERT JP. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR ÚLCERA PÉPTICA




                                                IBP             Control                       OR                     Peso              OR
       Estudios                                (n/N)             (n/N)                   (IC del 95%)                (%)          (IC del 95%)
      01 IBP frente a antagonistas H2
      Corragio 1998                         5/24              5/24                                                   4,19      1,00 (0,25-4,03)
      Desprez 1995                          0/38              3/38                                                   0,13      0,13 (0,01-2,64)
      Duvnjak 2001                          1/31              4/31                                                   1,90      0,23 (0,02-2,14)
      Fried 1999b                           6/66            10/67                                                    5,99      0,57 (0,19-1,67)
      Labenz 1997                           3/20              2/20                                                   2,54      1,59 (0,24-10,70)
      Lanas 1995                            6/28              9/23                                                   5,00      0,42 (0,12-1,45)
      Lin 1997                              4/26              5/13                                                   3,58      0,29 (0,06-1,36)
      Lin 1998                              2/50            12/50                                                    3,54      0,13 (0,03-0,63)
      Michel 1994                           8/38            11/37                                                    6,16      0,63 (0,22-1,80)
      Pérez Flores 1994                     0/38              1/43                                                   0,98      0,37 (0,01-9,30)
      Sheu 2002                             5/86            13/89                                                    5,97      0,36 (0,12-1,06)
      Villanueva 1995                      11/45              9/41                                                   6,52      1,15 (0,42-3,14)
      Subtotal (IC del 95%)                  490              476                                                   47,51      0,53 (0,35-0,78)
      Episodios totales: 51 (IBP), 84 (control)
      Prueba de la heterogeneidad χ   2 = 10,23, gl = 11 (p = 0,51), l2 = 0%


      02 IBP frente a placebo
      Daneshmend 1992                     58/246           70/257                                                   13,17      0,82 (0,55-1,23)
      Hasselgren 1997                      5/159            4/163                                                    4,47      1,29 (0,34-4,90)
      Javid 2001                           6/82             18/84                                                    6,70      0,29 (0,11-0,77)
      Kaviani 2003                         2/71             9/78                                                     3,49      0,22 (0,05-1,07)
      Khuroo 1997                         10/110           37/110                                                    8,77      0,20 (0,09-0,42)
      Lau 2000                             8/120           27/120                                                    8,00      0,25 (0,11-0,57)
      Schaffalitsky 1997                   9/130           17/135                                                    7,89      0,52 (0,22-1,20)
      Subtotal (IC del 95%)                  918              947                                                   52,49      0,41 (0,23-0,72)
      Episodios totales: 98 (PPI), 182 (control)
      Prueba de la heterogeneidad χ  2 = 18,66, gl = 6 (p = 0,005), l2 = 67,8%


      Total (IC del 95%)                   1.408          1.423                                                     100,0      0,46 (0,33-0,64)
      Episodios totales: 149 (IBP), 266 (control)
      Prueba de la heterogeneidad χ2 = 28,91, gl = 18 (p = 0,05), l2 = 37,7%

                                                                             0,1 0,2 0,5        1    2      5 10
                                                                               Mejor IBP            Mejor control


Fig. 1. Metaanálisis de los estudios que comparan inhibidores de la bomba de protones (IBP) con antagonistas H2 (panel superior) o con placebo (panel infe-
rior) en la prevención de la recidiva hemorrágica por úlcera péptica. OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza.



frente a placebo. Se incluyó 7 estudios que cumplieron es-                     tagonistas H2. Al analizar conjuntamente los 11 estudios in-
trictamente los prerrequisitos establecidos, con un total de                   cluidos25-27,31,33,50-55 se constató la persistencia o la recurren-
1.865 pacientes evaluados40-46. En resumen, como se repre-                     cia de la hemorragia en el 13% de los pacientes tratados
senta gráficamente en la figura 1 (panel inferior), el trata-                  con antagonistas H2 y tan sólo en el 6,7% de los que reci-
miento con IBP se asoció con una reducción de la tasa de                       bieron IBP (OR = 0,4; IC del 95%, 0,27-0,59). El empleo de
recidiva hemorrágica (el 1,7 frente al 19,2% con placebo;                      IBP se asoció igualmente con una disminución en la necesi-
odds ratio [OR] = 0,41; intervalo de confianza [IC] del 95%,                   dad de cirugía y en la mortalidad, aunque en estos casos
0,23-0,72). De igual modo, también se demostró una me-                         las diferencias no alcanzaron significación estadística.
nor necesidad de cirugía (el 8,7 con IBP frente al 13,5%                       Más recientemente, el metaanálisis publicado en la Librería
con placebo; OR = 0,52; IC del 95%, 0,32-0,84). Sin em-                        Cochrane previamente mencionado38,39 ha actualizado estos
bargo, no se pudo demostrar efecto alguno en la mortali-                       resultados, incluido un total de 1.050 pacientes, en los que
dad. Otros metaanálisis18,47, uno de ellos publicado en el                     se comparó IBP y antagonistas H225-27,31,33,50,53-60. De nuevo,
año 2005, han confirmado la superioridad de los IBP frente                     no se pudo demostrar diferencias significativas entre los dos
al placebo en cuanto a la reducción de la recidiva hemorrá-                    grupos al evaluar la mortalidad y la necesidad de cirugía,
gica y la necesidad de tratamiento quirúrgico48.                               pero el empleo de IBP sí que se asoció con una menor tasa
                                                                               de hemorragia (el 10 frente al 18% con antagonistas H2; OR
                                                                               = 0,53; IC del 95%, 0,35-0,78), como se representa gráfi-
Inhibidores de la bomba de protones frente
                                                                               camente en la figura 1 (panel superior). Otros metaanáli-
a antagonistas H2
                                                                               sis47, el último de ellos publicado en 200548, han confirma-
Se han publicado diversos estudios aleatorizados en los que                    do estos resultados.
se ha comparado el tratamiento con IBP y con antagonistas                      A pesar de su indudable utilidad, es conveniente señalar
H2, con resultados contradictorios. Hasta época muy recien-                    que todos los metaanálisis previamente mencionados pre-
te, no se había llevado a cabo un metaanálisis que valorara                    sentan importantes limitaciones metodológicas. En primer
conjuntamente estos estudios. Así, Gisbert et al49 realizaron                  lugar, la notable variabilidad existente entre los estudios in-
en 2001 una revisión sistemática y un metaanálisis de los                      cluidos hace que la combinación de sus resultados no sea
ensayos clínicos aleatorizados que comparaban IBP con an-                      sencilla. Por ejemplo, hay una importante heterogeneidad

                                                                                                                     Med Clin (Barc). 2006;127(2):66-75       67
GISBERT JP. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR ÚLCERA PÉPTICA




     en diversas variables clínicamente relevantes, como la defi-        el momento del diagnóstico67. La clasificación endoscópica
     nición de recidiva hemorrágica, la comparación con placebo          de la úlcera péptica basada en los estigmas de hemorragia
     o con antagonistas H2, la localización de la úlcera (gástrica       –generalmente evaluados mediante la clasificación de Fo-
     o duodenal), la dosis y el esquema de administración de los         rrest68– podría ser útil para seleccionar qué pacientes se be-
     IBP (bolos o perfusión continua), la clasificación endoscópi-       neficiarían más del tratamiento con IBP. Así, los pacientes
     ca de la úlcera sangrante o el empleo de tratamiento endos-         con lesiones de bajo riesgo (úlceras con fondo fibrinoso o
     cópico adyuvante. En segundo lugar, el número de estudios           con coágulo negro «embebido», es decir, Forrest IIc o III)
     relativamente reducido (y de pacientes en cada estudio) in-         suelen evolucionar favorablemente aun sin tratamiento es-
     cluido en los metaanálisis impide la realización fiable de su-      pecífico y tienen, por tanto, un riesgo de resangrado muy
     banálisis en función de algunas variables. Por último, la de-       bajo que no es probable que ningún tratamiento pueda re-
     ficiente calidad metodológica de algunos estudios incluidos         ducir todavía más. Es en las lesiones de alto riesgo de re-
     en los metaanálisis hace que las conclusiones finales de és-        sangrado en las que es más probable que el tratamiento an-
     tos deban tomarse con cautela.                                      tisecretor potente desempeñe un papel más relevante. En
     En resumen, a partir de los estudios previamente revisados          este sentido, en uno de los metaanálisis previamente men-
     se puede concluir que los IBP son más eficaces que el pla-          cionados49 se observó que el beneficio de los IBP frente a
     cebo y que los antagonistas H2 para prevenir la recidiva he-        los antagonistas H2 era mayor cuando únicamente se consi-
     morrágica de la úlcera péptica o para evitar la cirugía. Sin        deraban las lesiones endoscópicas de alto riesgo, es decir,
     embargo, cabe destacar que los IBP no hayan demostrado              las clasificadas como Forrest Ia, Ib y IIa (hemorragia activa
     una reducción de la mortalidad8,18,38,39,47-49,61. En este senti-   o vaso visible no sangrante). De modo similar, en otro meta-
     do, una reciente revisión cualitativa sobre los estudios aleato-    análisis se comprobó el beneficio de los IBP únicamente en
     rizados que han comparado la eficacia de los IBP con diver-         las lesiones ulcerosas clasificadas como de alto riesgo de
     sos tratamientos (antagonistas H2, somatostatina y otros) o         resangrando48. No obstante, un metaanálisis adicional ha
     placebo en pacientes con hemorragia digestiva debida a úl-          demostrado que la ventaja terapéutica de los IBP (frente al
     cera péptica evidenció que 4 de los 16 estudios incluidos           placebo o a los antagonistas H2) parece mantenerse incluso
     demostraban una reducción significativa en la tasa de recidi-       en las lesiones con un menor riesgo de recidiva hemorrági-
     va hemorrágica, 4 estudios constataron también una reduc-           ca38,39.
     ción en la necesidad de cirugía, pero ninguno de ellos pudo         En resumen, las úlceras clasificadas endoscópicamente
     demostrar una disminución significativa en la mortalidad62.         como de alto riesgo de resangrado son las que con más
     La ausencia de efecto en la mortalidad de los pacientes con         probabilidad se beneficiarán del tratamiento con IBP, mien-
     hemorragia digestiva puede deberse sencillamente a la esca-         tras que la ventaja terapéutica de estos fármacos en las le-
     sa potencia estadística (y el consiguiente error tipo beta),        siones de bajo riesgo (que suelen evolucionar favorable-
     consecuencia del reducido tamaño muestral de los estudios.          mente de forma espontánea) es más controvertido.
     Así, debido en parte al limitado número de pacientes inclui-
     dos en cada estudio y a la reducida incidencia del episodio
                                                                         Asociación de tratamiento endoscópico e inhibidores
     –mortalidad–, es posible que diferencias pequeñas pero clí-
                                                                         de la bomba de protones
     nicamente relevantes en esta variable no alcancen significa-
     ción estadística. De este modo, se ha estimado que un estu-         Al plantearse la existencia de una sinergia entre el tratamien-
     dio debería incluir al menos 1.000 pacientes de alto riesgo         to endoscópico y los IBP es importante tener en cuenta el
     (en el grupo de tratamiento y en el grupo control) para poder       efecto de confusión que puede existir si no se valora separa-
     demostrar diferencias estadísticamente significativas en la         damente la influencia de la gravedad de la lesión endoscópi-
     mortalidad63. Apoyando esta hipótesis, Barkun et al64 han re-       ca y la del tratamiento endoscópico hemostático; aunque ac-
     visado el registro canadiense de pacientes con hemorragia           tualmente este último se emplea rutinariamente en los casos
     digestiva alta y el de endoscopia, con un total de 1.869 pa-        de alto riesgo, esto no era así hace relativamente poco tiem-
     cientes incluidos, y han demostrado que el consumo de IBP           po5,69,70. A modo de ejemplo, en el estudio de Villanueva et
     y el tratamiento endoscópico hemostático se asocian de for-         al53 se realizó el tratamiento endoscópico en las lesiones de
     ma independiente con un descenso en la mortalidad; este             alto riesgo (Forrest Ia, Ib y IIa) y no se logró demostrar un
     último estudio es especialmente interesante porque tiene la         beneficio del omeprazol frente a los antagonistas H2, lo que
     particularidad de evaluar en la práctica –en el mundo real–         contrasta con los hallazgos descritos por otros autores (en
     la utilización y los beneficios de los IBP64.                       los que no se había realizado un tratamiento endoscópico
     Por último, es posible que la mortalidad dependa funda-             adyuvante). Así, algún otro estudio ha puesto de manifiesto
     mentalmente de la edad y de la comorbilidad del paciente,           que la adición del tratamiento farmacológico con IBP a la es-
     como se ha demostrado en múltiples estudios3,65,66. Así, se         clerosis endoscópica no se asocia con beneficio alguno71.
     ha estimado que más de dos tercios de las muertes de los            Más aún, la ventaja terapéutica de los IBP frente a los anta-
     pacientes con hemorragia digestiva se deben a las enferme-          gonistas H2 demostrada en uno de los metaanálisis previa-
     dades asociadas, mientras que tan sólo un tercio sería con-         mente mencionados se observó fundamentalmente en au-
     secuencia de la recurrencia hemorrágica per se48. De este           sencia de esclerosis endoscópica concomitante, por lo que
     modo, algunos autores han demostrado que el tratamiento             se ha llegado a sugerir que cuando se realiza tratamiento en-
     con IBP se asocia con una disminución de la mortalidad de-          doscópico la eficacia de éste es tan alta que deja poco mar-
     bida específicamente a las complicaciones hemorrágicas de           gen de mejora adicional al tratamiento antisecretor49.
     la úlcera péptica, aunque este efecto no es suficiente para         Sin embargo, otros autores han evaluado el efecto de los IBP
     modificar la mortalidad global de los pacientes48.                  frente a los antagonistas H2 o del placebo en pacientes con
                                                                         hemorragia digestiva por úlcera péptica tras conseguir la he-
                                                                         mostasia con el tratamiento endoscópico y han demostrado
     Clasificación endoscópica de la lesión y eficacia
                                                                         una disminución significativa en la incidencia de recidiva he-
     de los inhibidores de la bomba de protones
                                                                         morrágica26,45,46 y en la necesidad de cirugía45,46. De este
     El factor pronóstico más importante para predecir el resan-         modo, al efectuar un subanálisis a partir de la revisión siste-
     grado de una úlcera péptica es su aspecto endoscópico en            mática de la Colaboración Cochrane38,39,48, y considerar úni-

68     Med Clin (Barc). 2006;127(2):66-75
GISBERT JP. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR ÚLCERA PÉPTICA




camente los estudios en los que se había aplicado algún tipo      Teniendo en cuenta que estas bombas de protones se acti-
de tratamiento endoscópico, se pudo demostrar igualmente          van continuamente y que la vida media plasmática de estos
una reducción significativa en la tasa de resangrado y de in-     fármacos es corta, teóricamente sería necesario mantener
tervenciones quirúrgicas. En este sentido, como se ha men-        una administración continuada del fármaco para conseguir
cionado previamente, algunos autores han revisado el regis-       un aumento marcado y sostenido del pH intragástrico1,8.
tro canadiense de pacientes con hemorragia digestiva alta y       Así, diversos estudios farmacológicos llevados a cabo en in-
han demostrado que el consumo de IBP y el tratamiento en-         dividuos sanos y en pacientes con enfermedad ulcerosa
doscópico hemostático se asocian de forma independiente           han evidenciado que, en lo que se refiere a la capacidad
con un mejor pronóstico del episodio hemorrágico64.               antisecretora, la infusión continua de IBP es superior a su
Una de las pruebas más sólidas de la eficacia del tratamien-      administración en forma de bolos30,74-76, si bien algún estu-
to complementario con IBP, tras el tratamiento endoscópico        dio ha indicado que se puede obtener cifras similares de pH
de la hemorragia por úlcera gastroduodenal, es el estudio         intragástrico con ambas pautas de omeprazol28.
publicado recientemente por Lau et al45. En él se incluyó a       Como se ha comentado previamente, si tenemos en cuenta la
240 pacientes con hemorragia activa o vaso visible no san-        base racional para el tratamiento farmacológico de la hemo-
grante que, tras conseguir la hemostasia mediante inyec-          rragia digestiva, nuestra meta debe ser conseguir un aumento
ción de adrenalina asociada a termocoagulación, se los            rápido y mantenido del pH gástrico hasta valores superiores a
aleatorizó a recibir omeprazol (bolo inicial de 80 mg seguido     6. Diversos estudios han confirmado que el omeprazol pauta-
de infusión intravenosa continua de 8 mg/h durante 3 días)        do en forma de un bolo intravenoso seguido de una infusión
o placebo a doble ciego. Se observó una menor incidencia          continua consigue un pH superior a 6 durante más del 90%
de recidiva hemorrágica en el grupo tratado con omeprazol         del tiempo de administración23,29,31,77-80. Sin embargo, la pauta
(el 4,2 frente al 20%), lo que se asoció a una menor necesi-      intravenosa de bolos repetidos de omeprazol ocasiona un au-
dad de transfusión y de cirugía, así como a una menor mor-        mento variable y oscilante del pH que difícilmente alcanza va-
talidad (aunque esta última diferencia no alcanzó significa-      lores superiores a 4 durante 24 h79,81-86.
ción estadística). Por su parte, Sung et al72 aleatorizaron a     Además, la administración de IBP en forma de bolos pauta-
un grupo de pacientes con hemorragia digestiva por úlcera         dos se ha asociado con marcadas variaciones individuales
péptica con estigmas endoscópicos de alto riesgo de recidi-       en la respuesta del pH intragástrico81,83,87,88. Por el contrario,
va (vaso visible no sangrante o coágulo adherido «protru-         la perfusión continua parece compensar la variación interin-
yente») a recibir omeprazol por vía intravenosa a altas dosis     dividual en la masa de células parietales y la oscilación cir-
o este mismo tratamiento asociado a hemostasia endoscópi-         cadiana de estas células por el efecto de la acetilcolina, lo
ca, y demostraron que esta última estrategia se seguía de         que permite asegurar, prácticamente en todos los indivi-
una menor tasa de recidiva hemorrágica.                           duos, un pH superior a 4 en cerca del 90% del día2,8. En un
En resumen, los datos previamente mencionados indican que         estudio dosis-respuesta que comparaba diversos regímenes
los IBP reducen la incidencia de recidiva hemorrágica tanto       de omeprazol intravenoso, se observó que la mejor pauta,
en los pacientes a los que no se realiza tratamiento endoscópi-   entre las ensayadas, para reducir la secreción ácida gástrica
co adyuvante como en los que precisan hemostasia endoscó-         era la que incluía un bolo inicial de 80 mg seguido de una
pica por tener una úlcera péptica con alto riesgo de recidiva.    perfusión continua a 8 mg/h, con la que se logró aumentar
                                                                  el pH gástrico a más de 6 en 20 min y mantenerlo así du-
                                                                  rante más del 80% del día24. Otros autores han demostrado
Administración oral frente a intravenosa de los inhibidores
                                                                  que la administración de un bolo de omeprazol o pantopra-
de la bomba de protones
                                                                  zol seguido de su infusión continua es más eficaz que la
En el metaanálisis publicado en la Librería Cochrane previa-      prescripción de estos fármacos en bolos repetidos para
mente mencionado38,39, se realizó un subanálisis en función       mantener el pH gástrico por encima de 6 más allá de las
de la vía de administración de los IBP, y se demostró que el      primeras 12 h79,89. En consonancia con lo anterior, un meta-
tratamiento oral –y no sólo el intravenoso– se asociaba tam-      análisis que comparaba IBP con antagonistas H2 para el tra-
bién con una reducción significativa en la tasa de resangra-      tamiento de la hemorragia digestiva demostró, en uno de
do y de intervenciones quirúrgicas, observación que se ha         sus subanálisis, que cuando ambos fármacos se prescribían
confirmado en otros dos metaanálisis48,73. Por ello, se ha su-    en forma de bolos seguía observándose una cierta ventaja
gerido que en las áreas geográficas donde no esté disponible      de los primeros fármacos frente a los segundos en cuanto a
la presentación intravenosa de los IBP, su administración         la prevención de la recidiva hemorrágica, aunque esta dife-
oral podría representar una alternativa válida38,39. También se   rencia ya no alcanzaba significación estadística49.
ha propuesto que podría ser apropiado el uso oral de los IBP      Por otra parte, sin embargo, algún ensayo clínico aleatoriza-
en los pacientes en los que la endoscopia demuestre la pre-       do ha comparado directamente la administración de IBP
sencia de signos endoscópicos de bajo riesgo de recidiva y        mediante perfusión continua y en forma de bolos y ha cons-
que, por tanto, no requieran tratamiento endoscópico he-          tatado resultados comparables con ambas estrategias90,
mostático38,39. En resumen, la recomendación de administrar       aunque es preciso destacar que en este estudio el 25% de
IBP por vía intravenosa en todos los casos parece excesiva,       los pacientes incluidos tenía estigmas endoscópicos de bajo
pero, puesto que aún no hay estudios publicados en forma          riesgo (lo que podría dificultar la demostración de diferen-
completa que comparen directamente ambas vías de admi-            cias estadísticamente significativas). En este sentido, un re-
nistración, no conocemos todavía con precisión cuándo pue-        ciente metaanálisis ha demostrado que el efecto beneficioso
de ser suficiente el empleo de estos fármacos por vía oral.       –sobre el resangrado, la necesidad de cirugía o la mortali-
                                                                  dad– era semejante independientemente de la forma de ad-
                                                                  ministración (perfusión continua o bolos)91.
Bolos frente a perfusión continua de inhibidores
                                                                  Estos resultados contradictorios probablemente indican que
de la bomba de protones
                                                                  la administración de IBP en perfusión continua no es siem-
Tras su administración oral o intravenosa, los IBP se unen        pre necesaria. Más bien, esta forma de administración po-
de forma irreversible a las bombas de protones que están          dría reservarse para los casos en que fuera crítico conseguir
activas en ese momento en las células parietales gástricas.       un efecto antisecretor potente, como en los pacientes de

                                                                                                  Med Clin (Barc). 2006;127(2):66-75   69
GISBERT JP. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR ÚLCERA PÉPTICA




     alto riesgo de resangrado; éste sería el caso, por ejemplo,       mayor efecto antisecretor en presencia de este microorga-
     de los pacientes con hemorragia activa o un vaso visible no       nismo98,99. Por último, ciertos polimorfismos del citocromo
     sangrante visualizado durante la gastroscopia, o con una          P450 que caracterizan a los metabolizadores lentos de los
     puntuación elevada en el sistema de clasificación predictivo      IBP se han descrito con más frecuencia entre la población
     que se haya empleado (p. ej., el de Rockall65,66). De este        asiática100.
     modo, la pauta de perfusión continua de IBP se utilizaría en
     tan sólo aproximadamente un tercio de los pacientes con
                                                                       Experiencia con otros inhibidores de la bomba
     hemorragia digestiva por úlcera péptica.
                                                                       de protones, diferentes de omeprazol, administrados
     En resumen, aunque múltiples estudios farmacológicos han
                                                                       por vía intravenosa
     demostrado una mayor potencia antisecretora con la infu-
     sión continua de IBP en comparación con su administra-            Hasta hace relativamente poco tiempo, el único IBP dispo-
     ción en forma de bolos, el beneficio clínico –en cuanto a la      nible para su administración por vía intravenosa era el ome-
     prevención de la recidiva hemorrágica– de la primera pauta        prazol, pero más recientemente se han publicado diversos
     con respecto a la segunda no se ha establecido claramente.        estudios que confirman la potencia antisecretora y los bue-
     Por el momento, una opción razonable consistiría en reser-        nos resultados con otros IBP administrados por esta vía,
     var la administración en perfusión continua para los pacien-      como lansoprazol86,101,102, pantoprazol79,103-110 o esomepra-
     tes con alto riesgo de resangrado.                                zol111,112. A modo de ejemplo, y en pacientes con hemorra-
                                                                       gia digestiva en concreto, algunos autores han empleado
                                                                       pantoprazol con una pauta de administración en perfusión
     Dosis recomendada de inhibidores de la bomba
                                                                       continua similar a la evaluada previamente con el omepra-
     de protones
                                                                       zol107. Por su parte, Hsu et al110 incluyeron en su estudio a
     Como se ha comentado previamente, la pauta de IBP más             pacientes con hemorragia digestiva (y hemorragia activa o
     eficaz para reducir la secreción ácida gástrica consiste en       signos endoscópicos de alto riesgo) y, tras lograr la hemos-
     un bolo inicial de 80 mg de omeprazol seguido de una per-         tasia endoscópica, administraron aleatoriamente pantopra-
     fusión continua a 8 mg/h24. Sin embargo, no está bien esta-       zol o ranitidina y demostraron una mayor reducción de la
     blecido que el empleo de estas dosis tan elevadas suponga         tasa de recidiva hemorrágica con el primero.
     un beneficio desde el punto de vista clínico. Así, por ejem-
     plo, en el metaanálisis de la Colaboración Cochrane38,39 se
                                                                       Coste-beneficio de la administración de inhibidores
     demostró que tanto las dosis elevadas referidas como otras
                                                                       de la bomba de protones en la hemorragia digestiva
     más bajas se asociaban con una reducción de la recidiva
     hemorrágica, si bien el beneficio en la necesidad de cirugía      Diversos estudios han demostrado que la administración de
     sólo se observó con las dosis más altas de IBP. Por tanto, se     IBP por vía intravenosa y a dosis elevadas es una estrategia
     podría concluir que, aunque la ventaja de emplear dosis al-       coste-efectiva para reducir la recurrencia de hemorragia y la
     tas de IBP –típicamente en perfusión continua a 8 mg/h tras       necesidad de cirugía en pacientes con hemorragia digestiva
     un bolo inicial de 80 mg– no está definitivamente aclarada,       por úlcera péptica, tras haber obtenido la hemostasia ini-
     la evidencia proveniente de los estudios farmacodinámicos         cialmente por métodos endoscópicos113-116. En otro estudio
     y el posible beneficio en alguna de las variables evolutivas      en el que se comparó diversas estrategias terapéuticas en la
     (como la necesidad de cirugía) constituyen argumentos a           hemorragia digestiva se demostró, a partir de un modelo de
     favor de su empleo, al menos en los pacientes con un ma-          análisis de decisión, que la administración de tratamiento
     yor riesgo de recidiva hemorrágica.                               intravenoso con IBP (tras conseguir la hemostasia con mé-
                                                                       todos endoscópicos) era una estrategia coste-efectiva, a
                                                                       condición de que la tasa de recidiva hemorrágica con estos
     Duración del tratamiento con infusión continua
                                                                       fármacos fuera menor del 9% y el coste del tratamiento no
     de inhibidores de la bomba de protones
                                                                       sobrepasara los 10 dólares al día117.
     Puesto que la mayoría –entre el 80 y el 97%– de las recidi-       Por último, diversos estudios han evaluado la relación coste-
     vas hemorrágicas tienen lugar durante los primeros 3 días         beneficio de administrar sistemáticamente IBP (por vía in-
     tras el episodio de hemorragia inicial45,92, y que pasadas las    travenosa) ante un episodio de hemorragia digestiva, antes
     primeras 96 h el riesgo residual de recidiva es menor del         incluso de realizar una gastroscopia y confirmar con ella
     1%93, parece sensato mantener, en los casos en que la le-         que la causa de la hemorragia es una úlcera péptica118. Es
     sión causante de la hemorragia sea de alto riesgo, la perfu-      ésta una práctica frecuente entre los médicos que atienden
     sión continua de IBP durante 3 días.                              las urgencias hospitalarias, entre otros motivos porque la ex-
                                                                       ploración endoscópica no está siempre disponible en el mo-
                                                                       mento inmediato, por lo que en no pocos casos debe diferir-
     Efecto de la etnia en la eficacia antisecretora
                                                                       se unas cuantas horas119,120. Parecería que, al menos
     de los inhibidores de la bomba de protones
                                                                       teóricamente, esta actitud no estaría claramente justificada,
     La realización de subanálisis en función del origen étnico de     ya que la úlcera péptica es la causa aproximadamente de
     los pacientes ha permitido demostrar que los estudios lleva-      sólo el 50% de los episodios de hemorragia digestiva y, de
     dos a cabo en países asiáticos evidencian un mayor benefi-        éstos, sólo un tercio tendrá estigmas endoscópicos de alto
     cio de los IBP que los realizados en Europa, e incluso se ha      riesgo3. Por tanto, a priori, menos de la mitad de los pacien-
     llegado a observar una reducción de la mortalidad en los          tes que experimentan una hemorragia digestiva se benefi-
     primeros, a diferencia de los segundos38,39,94. Esta observa-     ciarían del tratamiento intravenoso con IBP. A pesar de ello,
     ción se ha pretendido explicar por la menor masa de células       diversos estudios han demostrado que esta estrategia de
     parietales gástricas de los pacientes asiáticos95, lo que per-    prescripción temprana de IBP es coste-eficaz118,121, lo que
     mitiría una inhibición ácida (con los IBP) más profunda que       apoya la recomendación de administrar empíricamente es-
     la observada en los europeos32,95-97. Por otra parte, la preva-   tos fármacos por vía intravenosa a todo paciente con hemo-
     lencia de infección por Helicobacter pylori es más elevada        rragia digestiva, especialmente cuando la gastroscopia no
     en Asia que en Europa y, como se sabe, los IBP inducen un         pueda realizarse tempranamente o el paciente sea de alto

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GISBERT JP. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR ÚLCERA PÉPTICA




riesgo (por la edad, la comorbilidad o la cantidad de la he-       la luz, no han sido capaces de demostrar beneficio alguno
morragia)3,5,8,122,123. Más adelante, una vez practicada la ex-    del octreótido como tratamiento adyuvante –tras la obten-
ploración endoscópica, y en función de sus hallazgos, se           ción de la hemostasia por métodos endoscópicos– en pa-
decidirá si debe mantenerse la vía intravenosa, se puede           cientes con hemorragia activa o con estigmas de alto riesgo
emplear ya la vía oral o si incluso es adecuado suspender          de recidiva hemorrágica148. En otro estudio se concluyó que
los IBP por no estar indicados. En este sentido, es impor-         la somatostatina era más efectiva que la ranitidina para con-
tante recalcar que el mantenimiento de los IBP, cuando tras        trolar el episodio de hemorragia en los pacientes con hemo-
la realización de la gastroscopia se demuestra que no están        rragia activa, pero no se asociaba con efectos beneficiosos
claramente indicados, es una de las causas fundamentales           en aquellos con lesiones clasificadas como Forrest II149.
del uso inapropiado de estos fármacos, por lo que debe evi-        En resumen, la utilidad de la somatostatina en el tratamien-
tarse119,120.                                                      to de la hemorragia por úlcera péptica gastroduodenal es
                                                                   controvertido150, por lo que antes de poder recomendar su
                                                                   utilización de forma sistemática deberíamos disponer de
Somatostatina y octreótido
                                                                   más estudios controlados y aleatorizados que incluyan un
La somatostatina se ha utilizado en el tratamiento de la he-       número suficiente de pacientes y nos permitan obtener con-
morragia digestiva por úlcera péptica por sus potenciales          clusiones válidas.
efectos beneficiosos desde el punto de vista fisiopatológico.
Así, la somatostatina es un péptido endógeno con acción
                                                                   Agentes antifibrinolíticos
antisecretora y vasoconstrictora de la circulación esplácni-
ca, es capaz de inhibir la secreción ácida y la motilidad gás-     El ácido tranexámico es un inhibidor del plasminógeno, y se
trica, y tiene un efecto citoprotector124-128. El octreótido, un   ha descrito la presencia de activadores del plasminógeno en
análogo sintético de larga duración de la somatostatina, po-       la mucosa gástrica y duodenal151. Por otra parte, el ácido
see un perfil terapéutico similar129-132. Algunos estudios pu-     tranexámico tiene la capacidad de inhibir la acción fibrinolí-
blicados hace ya unos años han demostrado un efecto be-            tica de la pepsina152. Un metaanálisis153 publicado hace ya
neficioso de la somatostatina, ya sea por conseguir el             más de 15 años evaluó seis estudios aleatorizados en los
control de la hemorragia133-139 o por reducir la necesidad de      que el ácido tranexámico se comparaba a placebo en el tra-
cirugía136,140 y transfusión134,137,139. No obstante, la mayoría   tamiento de la hemorragia digestiva alta154-159. La mayoría de
de ellos se caracterizan por incluir un número reducido de         los pacientes incluidos en este metaanálisis tenía una úlcera
pacientes y por presentar importantes limitaciones metodo-         gástrica o duodenal como causa de la hemorragia. Este tra-
lógicas, lo que dificulta la obtención de conclusiones váli-       tamiento se asoció con un 20-30% de reducción en la tasa
das. Otros estudios, con un número adecuado de pacientes           de recidiva hemorrágica, un 30-40% de disminución en la
o publicados más recientemente, no han mostrado diferen-           necesidad de cirugía y un 40% de reducción en la mortali-
cias entre la somatostatina y el placebo o los antagonistas        dad153. No obstante, los estudios incluidos en el menciona-
H2141-143. En este sentido, Somerville et al141 publicaron en      do metaanálisis fueron bastante heterogéneos, lo que limita
1985 el estudio que ha incluido un mayor número de pa-             considerablemente sus conclusiones. Por ejemplo, el ácido
cientes evaluables, de los que se trató a 265 con somatosta-       tranexámico se administró, dependiendo de cada estudio, a
tina y 269 recibieron placebo. Los autores no pudieron de-         una dosis que oscilaba entre 3 y 6 g/día por vía intravenosa
mostrar diferencias significativas en la incidencia de             durante 2-3 días, seguido de su prescripción por vía oral
recidiva hemorrágica entre ambos grupos (el 23 frente al           durante 3-5 días más153. Además, es posible que los resul-
30%).                                                              tados de este metaanálisis estén sesgados (a favor del ácido
En el año 1997 se publicó un metaanálisis de los 14 estu-          tranexámico) por la inclusión de un estudio con un elevado
dios controlados y aleatorizados133-146, que incluían un total     número de pacientes en el que la mortalidad en el grupo
de 1.829 pacientes, que comparaban la somatostatina o el           control fue sorprendentemente alta, lo que plantea la posibi-
octreótido, por una parte, con el placebo o los antagonistas       lidad de que las diferencias encontradas pudieran deberse
H2, por otra, en el tratamiento de la hemorragia digestiva         meramente al azar158. En este último estudio, el empleo de
por úlcera péptica gastroduodenal147. Este metaanálisis de-        ácido tranexámico se asoció con una disminución en la
mostró un efecto beneficioso de la somatostatina, pues ésta        mortalidad del 50%, pero, curiosamente, no se demostró
disminuyó la persistencia o recurrencia de la hemorragia,          una reducción paralela en la tasa de recidiva hemorrágica
con un riesgo relativo de 0,53 (IC del 95%, 0,43-0,63) en          ni en la necesidad de tratamiento quirúrgico158.
comparación con el tratamiento de control. Por otra parte, el      Un inconveniente del ácido tranexámico es su ausencia de
análisis de subgrupos puso de manifiesto que la eficacia de        efecto en la cicatrización ulcerosa, de modo que requeriría la
la somatostatina quedaba limitada a la hemorragia debida a         administración concomitante de un fármaco antisecretor con
úlcera péptica (en cuyo caso el riesgo relativo era de 0,48,       este fin. Por otra parte, su perfil de seguridad no está bien
con un IC del 95%, 0,39-0,59)147. Es preciso destacar, no          establecido, y se ha indicado que podría facilitar la aparición
obstante, que los resultados del mencionado metaanálisis           de fenómenos tromboembólicos (en pacientes con hemorra-
fueron heterogéneos y que la calidad metodológica de mu-           gia subaracnoidea se ha asociado a la aparición de infarto
chos de los estudios incluidos fue deficiente. A modo de           cerebral160).
ejemplo, la duración de la infusión de somatostatina osciló        En resumen, es evidente que se precisan más estudios y
entre las 48 y las 120 h, según los diferentes protocolos.         que se diseñen mejor antes de poder recomendar el empleo
Por otra parte, al realizar un subanálisis en función de la ca-    del ácido tranexámico como tratamiento sistemático de la
lidad metodológica, se observó que, cuando únicamente se           hemorragia digestiva por úlcera péptica.
incluían los estudios con un diseño doble ciego, la eficacia
de la somatostatina para prevenir la recidiva hemorrágica
                                                                   Resumen y recomendaciones prácticas
era menor (aunque todavía era estadísticamente significati-
va) y el efecto en la necesidad de cirugía no era ya demos-        El empleo de fármacos antisecretores se basa en su capaci-
trable. Finalmente, algunos estudios publicados muy recien-        dad de aumentar el pH intragástrico para optimizar los me-
temente, después de que el mencionado metaanálisis viera           canismos hemostáticos en la lesión ulcerosa. Los antagonis-

                                                                                                  Med Clin (Barc). 2006;127(2):66-75   71
GISBERT JP. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR ÚLCERA PÉPTICA




                                                                                     recidiva hemorrágica. Puesto que la mayoría de las recidi-
                                                                                     vas hemorrágicas tienen lugar durante los primeros 3 días
                              Hemorragia digesiva alta                               tras el episodio de sangrado inicial, parece lógico mantener,
                                                                                     en los casos en que la lesión causante de la hemorragia sea
                                                                                     de alto riesgo, la perfusión continua de IBP durante este pe-
                                                                                     ríodo. Otros IBP diferentes de omeprazol, como lansoprazol,
                              IBP i.v. empíricamente1                                pantoprazol o esomeprazol, se han empleado también por
                                                                                     vía intravenosa y han demostrado una potencia antisecreto-
                                                                                     ra similar.
                                                                                     La administración de IBP (por vía intravenosa y a dosis ele-
                                                                                     vadas) es una estrategia coste-efectiva para reducir la recu-
                                    Gastroscopia
                                                                                     rrencia de hemorragia y la necesidad de cirugía en pacien-
                                                                                     tes con hemorragia digestiva por úlcera péptica, tras haber
                                                                                     obtenido la hemostasia inicialmente por métodos endoscó-
                                                                                     picos. La administración empírica de IBP (por vía intraveno-
           Riesgo de hemorragia                       Riesgo de nueva                sa) ante un episodio de hemorragia digestiva, antes incluso
                reducido2                           hemorragia elevado3              de realizar una gastroscopia y confirmar que la causa de la
                                                                                     hemorragia es una úlcera péptica, es también una estrate-
                                                                                     gia coste-efectiva, lo que apoya la prescripción sistemática
                  IBP v.o.                        Tratamiento endoscópico            de IBP en todo paciente con hemorragia digestiva, especial-
       (y alta hospitalaria temprana)                   hemostático                  mente cuando la gastroscopia no pueda realizarse precoz-
                                                             +
                                                          IBP i.v.                   mente o el paciente sea de alto riesgo.
                                                                                     En la figura 2 se resume la estrategia de tratamiento farma-
                                                                                     cológico ante una hemorragia digestiva. Tras la prescripción
     Fig. 2. Estrategia de tratamiento farmacológico ante una hemorragia digestiva   empírica de IBP se debería realizar una gastroscopia lo an-
     no varicosa. IBP: inhibidores de la bomba de protones.                          tes posible, para así poder establecer con precisión el ori-
                                                                                     gen de la hemorragia y el riesgo de recidiva hemorrágica. Si
                                                                                     en la endoscopia se identifica una úlcera péptica y se esta-
     tas H2 no parecen ser suficientemente eficaces en el control                    blece que el riesgo de resangrado es muy bajo, tanto por
     de la acidez intragástrica y, por tanto, en el tratamiento de                   criterios endoscópicos (al tener estigmas de bajo riesgo,
     la hemorragia digestiva secundaria a úlcera péptica. Sin                        como un fondo ulceroso con fibrina o con coágulo negro
     embargo, la capacidad alcalinizante de los IBP es conside-                      «embebido») como clínicos (según el método de puntua-
     rablemente superior a la de los antagonistas H2, lo que esta-                   ción predictivo empleado), podría ser suficiente la adminis-
     blece la base racional para que estos fármacos sí puedan                        tración oral de IBP y el alta hospitalaria temprana o incluso
     ser eficaces en el tratamiento de la hemorragia digestiva.                      inmediata. Puesto que los estudios que han empleado IBP
     Así, diversos metaanálisis han confirmado la superioridad                       orales han utilizado estos fármacos a dosis más elevadas
     de los IBP frente al placebo y a los antagonistas H2 en                         que las habitualmente prescritas en la enfermedad ulcerosa
     cuanto a la reducción de la recidiva hemorrágica y la nece-                     no complicada, se recomienda que en caso de emplear la
     sidad de tratamiento quirúrgico. Aunque los IBP no han de-                      vía oral se prescriban los IBP a dosis doble. Por otra parte,
     mostrado, en general, una reducción de la mortalidad en los                     en el subgrupo de pacientes con elevado riesgo de resan-
     pacientes con hemorragia digestiva, esto puede deberse al                       grado (úlcera con hemorragia activa, vaso visible no san-
     reducido tamaño muestral de los estudios realizados o a                         grante o coágulo adherido «protruyente»), tras el tratamien-
     que la mortalidad dependa fundamentalmente de la edad y                         to endoscópico hemostático parece adecuado administrar
     de la comorbilidad del paciente.                                                IBP por vía intravenosa, inicialmente en bolo (80 mg de
     Los pacientes con úlceras clasificadas endoscópicamente                         omeprazol o equivalente de otro IBP) y posteriormente en
     como de alto riesgo de resangrado son los que con más                           perfusión continua (8 mg/h) durante 3 días aproximada-
     probabilidad se beneficiarán del tratamiento con IBP, mien-                     mente.
     tras que la ventaja terapéutica de estos fármacos en las le-
     siones de bajo riesgo no está tan clara. Los IBP parecen ser
     eficaces para reducir la recidiva hemorrágica no sólo en los                    REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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                                                                                          cia disponible. Rev Clin Esp. 2004;204:161-8.
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     bien su beneficio clínico no está claramente establecido. La                         Ann Intern Med. 2003;139:843-57.
     pauta de IBP más eficaz para reducir la secreción ácida                           6. Palmer K. Management of haematemesis and melaena. Postgrad Med
                                                                                          J. 2004;80:399-404.
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     (o equivalente de otro IBP) seguido de una perfusión conti-                          lity due to peptic ulcer in England: increasing frequency of haemorrha-
     nua a 8 mg/h, aunque, una vez más, no está definitivamen-                            ge among older subjects. Gut. 2002;50:460-4.
                                                                                       8. Barkun AN, Cockeram AW, Plourde V, Fedorak RN. Review article:
     te aclarada la ventaja terapéutica de este régimen, que po-                          acid suppression in non-variceal acute upper gastrointestinal bleeding.
     dría reservarse para pacientes con un mayor riesgo de                                Aliment Pharmacol Ther. 1999;13:1565-84.


72     Med Clin (Barc). 2006;127(2):66-75
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  • 1. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Tratamiento farmacológico de la hemorragia digestiva por úlcera péptica 119.506 Javier P. Gisbert Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid. España. Se define como hemorragia digestiva alta la que se origina además fluctuante del pH intragástrico20-23. Los IBP, sin em- en una lesión situada por encima del ángulo de Treitz. Clíni- bargo, tienen una mayor potencia antisecretora, por lo que, camente se manifiesta en forma de hematemesis de sangre como a continuación se revisará, podrían desempeñar un fresca o en «poso de café», de melenas o, con menor fre- papel más relevante en el tratamiento de la hemorragia di- cuencia, como hematoquecia. La úlcera péptica gastroduo- gestiva por úlcera péptica. denal es la etiología más frecuente de la hemorragia digesti- va alta no varicosa, y es la causa de alrededor del 40-70% Potencia antisecretora de los inhibidores de la bomba de los casos1-6. Esta complicación representa una urgencia de protones médica frecuente, con una incidencia anual que oscila en- tre los 50 y 150 casos por 100.000 habitantes, lo que se Como se ha comentado previamente, el ácido gástrico es traduce en un elevado número de ingresos anuales y un capaz tanto de deteriorar los mecanismos de formación del consumo muy alto de recursos sanitarios1,3,7. coágulo como de favorecer su destrucción, y los antagonis- tas H2 no son capaces de incrementar el pH intragástrico lo suficiente como para no interferir con esos procesos hemos- Base racional del tratamiento farmacológico táticos. Por el contrario, la capacidad alcalinizante de los en la hemorragia digestiva IBP es considerablemente superior a la de los antagonistas La hemorragia que ocurre como complicación de una úlce- H2, lo que les permite reducir la acidez intragástrica hasta ra péptica se produce cuando ésta alcanza una estructura cifras de pH superiores a 6 y optimizar los mecanismos he- vascular. Ello pone en marcha una serie de mecanismos mostáticos en la lesión ulcerosa8,24-31. La ventaja terapéutica hemostáticos destinados a detener la hemorragia de forma de los IBP frente a los antagonistas H2, en cuanto al incre- inmediata y permanente1,3,8,9. El ácido gástrico y la pepsina mento del pH intragástrico, se ha demostrado no sólo en alteran el mecanismo normal de formación del coágulo en sujetos sanos, sino también, específicamente, en pacientes la lesión sangrante y aceleran el proceso de fibrinólisis8,10-14. con hemorragia digestiva32. Además, se ha descrito que el Un valor de pH gástrico de 6 prolonga el tiempo de forma- omeprazol cicatriza el 96% de las úlceras resistentes a rani- ción del agregado plaquetario y del coágulo de fibrina, tidina23 y se han publicado varios casos clínicos en los que mientras que a un pH inferior o igual a 5 estos procesos he- la administración de este fármaco por vía intravenosa ha mostáticos están completamente abolidos10-13. El empleo de sido capaz de controlar la hemorragia digestiva secundaria fármacos antisecretores se basa en su capacidad de au- a lesiones pépticas que no habían respondido previamente mentar el pH intragástrico –de forma ideal a un valor de pH al tratamiento con ranitidina33-37. superior a 6 de forma sostenida– para optimizar los meca- nismos hemostáticos en la lesión ulcerosa1,3,8,9. La necesi- Eficacia clínica de los inhibidores de la bomba dad de alcanzar este objetivo se basa no sólo en observacio- de protones nes realizadas in vitro, sino también en que algunos estudios han demostrado que la tasa de recidiva hemorrági- A continuación se revisan los estudios que evalúan el efecto ca en pacientes con hemorragia digestiva por úlcera péptica de los IBP en el episodio agudo de hemorragia digestiva, la tratados con antisecretores es mayor en los que el valor me- prevención de su recurrencia, la necesidad de cirugía y la dio de pH intragástrico es inferior a 615. mortalidad. Puesto que la demostración de un pequeño be- Por tanto, con intención de alcalinizar el pH intragástrico y neficio en una entidad clínica tan frecuente e importante controlar el episodio hemorrágico, se ha administrado diver- como la hemorragia digestiva puede ser relevante, los meta- sos fármacos antisecretores, entre los que destacan los an- análisis, que combinan los diferentes estudios e incremen- tagonistas H2 y los inhibidores de la bomba de protones tan por tanto la potencia estadística de éstos, tienen aquí un (IBP). Aunque los antagonistas H2 se han empleado clásica- interés especial. Debido a que la mayoría de los ensayos clí- mente en el tratamiento de la hemorragia digestiva alta, re- nicos que comparan IBP con placebo o antagonistas H2 tie- almente no hay evidencia científica sólida que demuestre ne un tamaño muestral relativamente pequeño –por lo que que tengan un efecto beneficioso en el control o la recidiva carecen de la potencia necesaria para demostrar diferen- hemorrágica, la necesidad de cirugía o la mortalidad16-19, lo cias estadísticamente significativas entre las comparaciones que podría deberse a que la administración intravenosa de efectuadas–, la aglutinación de los resultados de todos los estos fármacos causa un aumento que es sólo discreto y estudios en un metaanálisis nos puede proporcionar una estimación más precisa sobre el efecto terapéutico de estos antisecretores. Esta revisión se ha realizado en parte gracias a una beca concedida por el Instituto de Salud Carlos III (C03/02). Inhibidores de la bomba de protones frente a placebo Correspondencia: Dr. J.P. Gisbert. Playa de Mojácar 29. Urb. Bonanza. Recientemente se ha publicado una revisión sistemática y 28669 Boadilla del Monte. Madrid. España. un metaanálisis llevado a cabo por la Colaboración Cochra- Correo electrónico: gisbert@meditex.es ne38,39 en que se han incluido todos los ensayos clínicos ale- Recibido el 17-6-2005; aceptado para su publicación el 14-12-2005. atorizados en los que se comparaba el tratamiento con IBP 66 Med Clin (Barc). 2006;127(2):66-75
  • 2. GISBERT JP. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR ÚLCERA PÉPTICA IBP Control OR Peso OR Estudios (n/N) (n/N) (IC del 95%) (%) (IC del 95%) 01 IBP frente a antagonistas H2 Corragio 1998 5/24 5/24 4,19 1,00 (0,25-4,03) Desprez 1995 0/38 3/38 0,13 0,13 (0,01-2,64) Duvnjak 2001 1/31 4/31 1,90 0,23 (0,02-2,14) Fried 1999b 6/66 10/67 5,99 0,57 (0,19-1,67) Labenz 1997 3/20 2/20 2,54 1,59 (0,24-10,70) Lanas 1995 6/28 9/23 5,00 0,42 (0,12-1,45) Lin 1997 4/26 5/13 3,58 0,29 (0,06-1,36) Lin 1998 2/50 12/50 3,54 0,13 (0,03-0,63) Michel 1994 8/38 11/37 6,16 0,63 (0,22-1,80) Pérez Flores 1994 0/38 1/43 0,98 0,37 (0,01-9,30) Sheu 2002 5/86 13/89 5,97 0,36 (0,12-1,06) Villanueva 1995 11/45 9/41 6,52 1,15 (0,42-3,14) Subtotal (IC del 95%) 490 476 47,51 0,53 (0,35-0,78) Episodios totales: 51 (IBP), 84 (control) Prueba de la heterogeneidad χ 2 = 10,23, gl = 11 (p = 0,51), l2 = 0% 02 IBP frente a placebo Daneshmend 1992 58/246 70/257 13,17 0,82 (0,55-1,23) Hasselgren 1997 5/159 4/163 4,47 1,29 (0,34-4,90) Javid 2001 6/82 18/84 6,70 0,29 (0,11-0,77) Kaviani 2003 2/71 9/78 3,49 0,22 (0,05-1,07) Khuroo 1997 10/110 37/110 8,77 0,20 (0,09-0,42) Lau 2000 8/120 27/120 8,00 0,25 (0,11-0,57) Schaffalitsky 1997 9/130 17/135 7,89 0,52 (0,22-1,20) Subtotal (IC del 95%) 918 947 52,49 0,41 (0,23-0,72) Episodios totales: 98 (PPI), 182 (control) Prueba de la heterogeneidad χ 2 = 18,66, gl = 6 (p = 0,005), l2 = 67,8% Total (IC del 95%) 1.408 1.423 100,0 0,46 (0,33-0,64) Episodios totales: 149 (IBP), 266 (control) Prueba de la heterogeneidad χ2 = 28,91, gl = 18 (p = 0,05), l2 = 37,7% 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 Mejor IBP Mejor control Fig. 1. Metaanálisis de los estudios que comparan inhibidores de la bomba de protones (IBP) con antagonistas H2 (panel superior) o con placebo (panel infe- rior) en la prevención de la recidiva hemorrágica por úlcera péptica. OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza. frente a placebo. Se incluyó 7 estudios que cumplieron es- tagonistas H2. Al analizar conjuntamente los 11 estudios in- trictamente los prerrequisitos establecidos, con un total de cluidos25-27,31,33,50-55 se constató la persistencia o la recurren- 1.865 pacientes evaluados40-46. En resumen, como se repre- cia de la hemorragia en el 13% de los pacientes tratados senta gráficamente en la figura 1 (panel inferior), el trata- con antagonistas H2 y tan sólo en el 6,7% de los que reci- miento con IBP se asoció con una reducción de la tasa de bieron IBP (OR = 0,4; IC del 95%, 0,27-0,59). El empleo de recidiva hemorrágica (el 1,7 frente al 19,2% con placebo; IBP se asoció igualmente con una disminución en la necesi- odds ratio [OR] = 0,41; intervalo de confianza [IC] del 95%, dad de cirugía y en la mortalidad, aunque en estos casos 0,23-0,72). De igual modo, también se demostró una me- las diferencias no alcanzaron significación estadística. nor necesidad de cirugía (el 8,7 con IBP frente al 13,5% Más recientemente, el metaanálisis publicado en la Librería con placebo; OR = 0,52; IC del 95%, 0,32-0,84). Sin em- Cochrane previamente mencionado38,39 ha actualizado estos bargo, no se pudo demostrar efecto alguno en la mortali- resultados, incluido un total de 1.050 pacientes, en los que dad. Otros metaanálisis18,47, uno de ellos publicado en el se comparó IBP y antagonistas H225-27,31,33,50,53-60. De nuevo, año 2005, han confirmado la superioridad de los IBP frente no se pudo demostrar diferencias significativas entre los dos al placebo en cuanto a la reducción de la recidiva hemorrá- grupos al evaluar la mortalidad y la necesidad de cirugía, gica y la necesidad de tratamiento quirúrgico48. pero el empleo de IBP sí que se asoció con una menor tasa de hemorragia (el 10 frente al 18% con antagonistas H2; OR = 0,53; IC del 95%, 0,35-0,78), como se representa gráfi- Inhibidores de la bomba de protones frente camente en la figura 1 (panel superior). Otros metaanáli- a antagonistas H2 sis47, el último de ellos publicado en 200548, han confirma- Se han publicado diversos estudios aleatorizados en los que do estos resultados. se ha comparado el tratamiento con IBP y con antagonistas A pesar de su indudable utilidad, es conveniente señalar H2, con resultados contradictorios. Hasta época muy recien- que todos los metaanálisis previamente mencionados pre- te, no se había llevado a cabo un metaanálisis que valorara sentan importantes limitaciones metodológicas. En primer conjuntamente estos estudios. Así, Gisbert et al49 realizaron lugar, la notable variabilidad existente entre los estudios in- en 2001 una revisión sistemática y un metaanálisis de los cluidos hace que la combinación de sus resultados no sea ensayos clínicos aleatorizados que comparaban IBP con an- sencilla. Por ejemplo, hay una importante heterogeneidad Med Clin (Barc). 2006;127(2):66-75 67
  • 3. GISBERT JP. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR ÚLCERA PÉPTICA en diversas variables clínicamente relevantes, como la defi- el momento del diagnóstico67. La clasificación endoscópica nición de recidiva hemorrágica, la comparación con placebo de la úlcera péptica basada en los estigmas de hemorragia o con antagonistas H2, la localización de la úlcera (gástrica –generalmente evaluados mediante la clasificación de Fo- o duodenal), la dosis y el esquema de administración de los rrest68– podría ser útil para seleccionar qué pacientes se be- IBP (bolos o perfusión continua), la clasificación endoscópi- neficiarían más del tratamiento con IBP. Así, los pacientes ca de la úlcera sangrante o el empleo de tratamiento endos- con lesiones de bajo riesgo (úlceras con fondo fibrinoso o cópico adyuvante. En segundo lugar, el número de estudios con coágulo negro «embebido», es decir, Forrest IIc o III) relativamente reducido (y de pacientes en cada estudio) in- suelen evolucionar favorablemente aun sin tratamiento es- cluido en los metaanálisis impide la realización fiable de su- pecífico y tienen, por tanto, un riesgo de resangrado muy banálisis en función de algunas variables. Por último, la de- bajo que no es probable que ningún tratamiento pueda re- ficiente calidad metodológica de algunos estudios incluidos ducir todavía más. Es en las lesiones de alto riesgo de re- en los metaanálisis hace que las conclusiones finales de és- sangrado en las que es más probable que el tratamiento an- tos deban tomarse con cautela. tisecretor potente desempeñe un papel más relevante. En En resumen, a partir de los estudios previamente revisados este sentido, en uno de los metaanálisis previamente men- se puede concluir que los IBP son más eficaces que el pla- cionados49 se observó que el beneficio de los IBP frente a cebo y que los antagonistas H2 para prevenir la recidiva he- los antagonistas H2 era mayor cuando únicamente se consi- morrágica de la úlcera péptica o para evitar la cirugía. Sin deraban las lesiones endoscópicas de alto riesgo, es decir, embargo, cabe destacar que los IBP no hayan demostrado las clasificadas como Forrest Ia, Ib y IIa (hemorragia activa una reducción de la mortalidad8,18,38,39,47-49,61. En este senti- o vaso visible no sangrante). De modo similar, en otro meta- do, una reciente revisión cualitativa sobre los estudios aleato- análisis se comprobó el beneficio de los IBP únicamente en rizados que han comparado la eficacia de los IBP con diver- las lesiones ulcerosas clasificadas como de alto riesgo de sos tratamientos (antagonistas H2, somatostatina y otros) o resangrando48. No obstante, un metaanálisis adicional ha placebo en pacientes con hemorragia digestiva debida a úl- demostrado que la ventaja terapéutica de los IBP (frente al cera péptica evidenció que 4 de los 16 estudios incluidos placebo o a los antagonistas H2) parece mantenerse incluso demostraban una reducción significativa en la tasa de recidi- en las lesiones con un menor riesgo de recidiva hemorrági- va hemorrágica, 4 estudios constataron también una reduc- ca38,39. ción en la necesidad de cirugía, pero ninguno de ellos pudo En resumen, las úlceras clasificadas endoscópicamente demostrar una disminución significativa en la mortalidad62. como de alto riesgo de resangrado son las que con más La ausencia de efecto en la mortalidad de los pacientes con probabilidad se beneficiarán del tratamiento con IBP, mien- hemorragia digestiva puede deberse sencillamente a la esca- tras que la ventaja terapéutica de estos fármacos en las le- sa potencia estadística (y el consiguiente error tipo beta), siones de bajo riesgo (que suelen evolucionar favorable- consecuencia del reducido tamaño muestral de los estudios. mente de forma espontánea) es más controvertido. Así, debido en parte al limitado número de pacientes inclui- dos en cada estudio y a la reducida incidencia del episodio Asociación de tratamiento endoscópico e inhibidores –mortalidad–, es posible que diferencias pequeñas pero clí- de la bomba de protones nicamente relevantes en esta variable no alcancen significa- ción estadística. De este modo, se ha estimado que un estu- Al plantearse la existencia de una sinergia entre el tratamien- dio debería incluir al menos 1.000 pacientes de alto riesgo to endoscópico y los IBP es importante tener en cuenta el (en el grupo de tratamiento y en el grupo control) para poder efecto de confusión que puede existir si no se valora separa- demostrar diferencias estadísticamente significativas en la damente la influencia de la gravedad de la lesión endoscópi- mortalidad63. Apoyando esta hipótesis, Barkun et al64 han re- ca y la del tratamiento endoscópico hemostático; aunque ac- visado el registro canadiense de pacientes con hemorragia tualmente este último se emplea rutinariamente en los casos digestiva alta y el de endoscopia, con un total de 1.869 pa- de alto riesgo, esto no era así hace relativamente poco tiem- cientes incluidos, y han demostrado que el consumo de IBP po5,69,70. A modo de ejemplo, en el estudio de Villanueva et y el tratamiento endoscópico hemostático se asocian de for- al53 se realizó el tratamiento endoscópico en las lesiones de ma independiente con un descenso en la mortalidad; este alto riesgo (Forrest Ia, Ib y IIa) y no se logró demostrar un último estudio es especialmente interesante porque tiene la beneficio del omeprazol frente a los antagonistas H2, lo que particularidad de evaluar en la práctica –en el mundo real– contrasta con los hallazgos descritos por otros autores (en la utilización y los beneficios de los IBP64. los que no se había realizado un tratamiento endoscópico Por último, es posible que la mortalidad dependa funda- adyuvante). Así, algún otro estudio ha puesto de manifiesto mentalmente de la edad y de la comorbilidad del paciente, que la adición del tratamiento farmacológico con IBP a la es- como se ha demostrado en múltiples estudios3,65,66. Así, se clerosis endoscópica no se asocia con beneficio alguno71. ha estimado que más de dos tercios de las muertes de los Más aún, la ventaja terapéutica de los IBP frente a los anta- pacientes con hemorragia digestiva se deben a las enferme- gonistas H2 demostrada en uno de los metaanálisis previa- dades asociadas, mientras que tan sólo un tercio sería con- mente mencionados se observó fundamentalmente en au- secuencia de la recurrencia hemorrágica per se48. De este sencia de esclerosis endoscópica concomitante, por lo que modo, algunos autores han demostrado que el tratamiento se ha llegado a sugerir que cuando se realiza tratamiento en- con IBP se asocia con una disminución de la mortalidad de- doscópico la eficacia de éste es tan alta que deja poco mar- bida específicamente a las complicaciones hemorrágicas de gen de mejora adicional al tratamiento antisecretor49. la úlcera péptica, aunque este efecto no es suficiente para Sin embargo, otros autores han evaluado el efecto de los IBP modificar la mortalidad global de los pacientes48. frente a los antagonistas H2 o del placebo en pacientes con hemorragia digestiva por úlcera péptica tras conseguir la he- mostasia con el tratamiento endoscópico y han demostrado Clasificación endoscópica de la lesión y eficacia una disminución significativa en la incidencia de recidiva he- de los inhibidores de la bomba de protones morrágica26,45,46 y en la necesidad de cirugía45,46. De este El factor pronóstico más importante para predecir el resan- modo, al efectuar un subanálisis a partir de la revisión siste- grado de una úlcera péptica es su aspecto endoscópico en mática de la Colaboración Cochrane38,39,48, y considerar úni- 68 Med Clin (Barc). 2006;127(2):66-75
  • 4. GISBERT JP. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR ÚLCERA PÉPTICA camente los estudios en los que se había aplicado algún tipo Teniendo en cuenta que estas bombas de protones se acti- de tratamiento endoscópico, se pudo demostrar igualmente van continuamente y que la vida media plasmática de estos una reducción significativa en la tasa de resangrado y de in- fármacos es corta, teóricamente sería necesario mantener tervenciones quirúrgicas. En este sentido, como se ha men- una administración continuada del fármaco para conseguir cionado previamente, algunos autores han revisado el regis- un aumento marcado y sostenido del pH intragástrico1,8. tro canadiense de pacientes con hemorragia digestiva alta y Así, diversos estudios farmacológicos llevados a cabo en in- han demostrado que el consumo de IBP y el tratamiento en- dividuos sanos y en pacientes con enfermedad ulcerosa doscópico hemostático se asocian de forma independiente han evidenciado que, en lo que se refiere a la capacidad con un mejor pronóstico del episodio hemorrágico64. antisecretora, la infusión continua de IBP es superior a su Una de las pruebas más sólidas de la eficacia del tratamien- administración en forma de bolos30,74-76, si bien algún estu- to complementario con IBP, tras el tratamiento endoscópico dio ha indicado que se puede obtener cifras similares de pH de la hemorragia por úlcera gastroduodenal, es el estudio intragástrico con ambas pautas de omeprazol28. publicado recientemente por Lau et al45. En él se incluyó a Como se ha comentado previamente, si tenemos en cuenta la 240 pacientes con hemorragia activa o vaso visible no san- base racional para el tratamiento farmacológico de la hemo- grante que, tras conseguir la hemostasia mediante inyec- rragia digestiva, nuestra meta debe ser conseguir un aumento ción de adrenalina asociada a termocoagulación, se los rápido y mantenido del pH gástrico hasta valores superiores a aleatorizó a recibir omeprazol (bolo inicial de 80 mg seguido 6. Diversos estudios han confirmado que el omeprazol pauta- de infusión intravenosa continua de 8 mg/h durante 3 días) do en forma de un bolo intravenoso seguido de una infusión o placebo a doble ciego. Se observó una menor incidencia continua consigue un pH superior a 6 durante más del 90% de recidiva hemorrágica en el grupo tratado con omeprazol del tiempo de administración23,29,31,77-80. Sin embargo, la pauta (el 4,2 frente al 20%), lo que se asoció a una menor necesi- intravenosa de bolos repetidos de omeprazol ocasiona un au- dad de transfusión y de cirugía, así como a una menor mor- mento variable y oscilante del pH que difícilmente alcanza va- talidad (aunque esta última diferencia no alcanzó significa- lores superiores a 4 durante 24 h79,81-86. ción estadística). Por su parte, Sung et al72 aleatorizaron a Además, la administración de IBP en forma de bolos pauta- un grupo de pacientes con hemorragia digestiva por úlcera dos se ha asociado con marcadas variaciones individuales péptica con estigmas endoscópicos de alto riesgo de recidi- en la respuesta del pH intragástrico81,83,87,88. Por el contrario, va (vaso visible no sangrante o coágulo adherido «protru- la perfusión continua parece compensar la variación interin- yente») a recibir omeprazol por vía intravenosa a altas dosis dividual en la masa de células parietales y la oscilación cir- o este mismo tratamiento asociado a hemostasia endoscópi- cadiana de estas células por el efecto de la acetilcolina, lo ca, y demostraron que esta última estrategia se seguía de que permite asegurar, prácticamente en todos los indivi- una menor tasa de recidiva hemorrágica. duos, un pH superior a 4 en cerca del 90% del día2,8. En un En resumen, los datos previamente mencionados indican que estudio dosis-respuesta que comparaba diversos regímenes los IBP reducen la incidencia de recidiva hemorrágica tanto de omeprazol intravenoso, se observó que la mejor pauta, en los pacientes a los que no se realiza tratamiento endoscópi- entre las ensayadas, para reducir la secreción ácida gástrica co adyuvante como en los que precisan hemostasia endoscó- era la que incluía un bolo inicial de 80 mg seguido de una pica por tener una úlcera péptica con alto riesgo de recidiva. perfusión continua a 8 mg/h, con la que se logró aumentar el pH gástrico a más de 6 en 20 min y mantenerlo así du- rante más del 80% del día24. Otros autores han demostrado Administración oral frente a intravenosa de los inhibidores que la administración de un bolo de omeprazol o pantopra- de la bomba de protones zol seguido de su infusión continua es más eficaz que la En el metaanálisis publicado en la Librería Cochrane previa- prescripción de estos fármacos en bolos repetidos para mente mencionado38,39, se realizó un subanálisis en función mantener el pH gástrico por encima de 6 más allá de las de la vía de administración de los IBP, y se demostró que el primeras 12 h79,89. En consonancia con lo anterior, un meta- tratamiento oral –y no sólo el intravenoso– se asociaba tam- análisis que comparaba IBP con antagonistas H2 para el tra- bién con una reducción significativa en la tasa de resangra- tamiento de la hemorragia digestiva demostró, en uno de do y de intervenciones quirúrgicas, observación que se ha sus subanálisis, que cuando ambos fármacos se prescribían confirmado en otros dos metaanálisis48,73. Por ello, se ha su- en forma de bolos seguía observándose una cierta ventaja gerido que en las áreas geográficas donde no esté disponible de los primeros fármacos frente a los segundos en cuanto a la presentación intravenosa de los IBP, su administración la prevención de la recidiva hemorrágica, aunque esta dife- oral podría representar una alternativa válida38,39. También se rencia ya no alcanzaba significación estadística49. ha propuesto que podría ser apropiado el uso oral de los IBP Por otra parte, sin embargo, algún ensayo clínico aleatoriza- en los pacientes en los que la endoscopia demuestre la pre- do ha comparado directamente la administración de IBP sencia de signos endoscópicos de bajo riesgo de recidiva y mediante perfusión continua y en forma de bolos y ha cons- que, por tanto, no requieran tratamiento endoscópico he- tatado resultados comparables con ambas estrategias90, mostático38,39. En resumen, la recomendación de administrar aunque es preciso destacar que en este estudio el 25% de IBP por vía intravenosa en todos los casos parece excesiva, los pacientes incluidos tenía estigmas endoscópicos de bajo pero, puesto que aún no hay estudios publicados en forma riesgo (lo que podría dificultar la demostración de diferen- completa que comparen directamente ambas vías de admi- cias estadísticamente significativas). En este sentido, un re- nistración, no conocemos todavía con precisión cuándo pue- ciente metaanálisis ha demostrado que el efecto beneficioso de ser suficiente el empleo de estos fármacos por vía oral. –sobre el resangrado, la necesidad de cirugía o la mortali- dad– era semejante independientemente de la forma de ad- ministración (perfusión continua o bolos)91. Bolos frente a perfusión continua de inhibidores Estos resultados contradictorios probablemente indican que de la bomba de protones la administración de IBP en perfusión continua no es siem- Tras su administración oral o intravenosa, los IBP se unen pre necesaria. Más bien, esta forma de administración po- de forma irreversible a las bombas de protones que están dría reservarse para los casos en que fuera crítico conseguir activas en ese momento en las células parietales gástricas. un efecto antisecretor potente, como en los pacientes de Med Clin (Barc). 2006;127(2):66-75 69
  • 5. GISBERT JP. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR ÚLCERA PÉPTICA alto riesgo de resangrado; éste sería el caso, por ejemplo, mayor efecto antisecretor en presencia de este microorga- de los pacientes con hemorragia activa o un vaso visible no nismo98,99. Por último, ciertos polimorfismos del citocromo sangrante visualizado durante la gastroscopia, o con una P450 que caracterizan a los metabolizadores lentos de los puntuación elevada en el sistema de clasificación predictivo IBP se han descrito con más frecuencia entre la población que se haya empleado (p. ej., el de Rockall65,66). De este asiática100. modo, la pauta de perfusión continua de IBP se utilizaría en tan sólo aproximadamente un tercio de los pacientes con Experiencia con otros inhibidores de la bomba hemorragia digestiva por úlcera péptica. de protones, diferentes de omeprazol, administrados En resumen, aunque múltiples estudios farmacológicos han por vía intravenosa demostrado una mayor potencia antisecretora con la infu- sión continua de IBP en comparación con su administra- Hasta hace relativamente poco tiempo, el único IBP dispo- ción en forma de bolos, el beneficio clínico –en cuanto a la nible para su administración por vía intravenosa era el ome- prevención de la recidiva hemorrágica– de la primera pauta prazol, pero más recientemente se han publicado diversos con respecto a la segunda no se ha establecido claramente. estudios que confirman la potencia antisecretora y los bue- Por el momento, una opción razonable consistiría en reser- nos resultados con otros IBP administrados por esta vía, var la administración en perfusión continua para los pacien- como lansoprazol86,101,102, pantoprazol79,103-110 o esomepra- tes con alto riesgo de resangrado. zol111,112. A modo de ejemplo, y en pacientes con hemorra- gia digestiva en concreto, algunos autores han empleado pantoprazol con una pauta de administración en perfusión Dosis recomendada de inhibidores de la bomba continua similar a la evaluada previamente con el omepra- de protones zol107. Por su parte, Hsu et al110 incluyeron en su estudio a Como se ha comentado previamente, la pauta de IBP más pacientes con hemorragia digestiva (y hemorragia activa o eficaz para reducir la secreción ácida gástrica consiste en signos endoscópicos de alto riesgo) y, tras lograr la hemos- un bolo inicial de 80 mg de omeprazol seguido de una per- tasia endoscópica, administraron aleatoriamente pantopra- fusión continua a 8 mg/h24. Sin embargo, no está bien esta- zol o ranitidina y demostraron una mayor reducción de la blecido que el empleo de estas dosis tan elevadas suponga tasa de recidiva hemorrágica con el primero. un beneficio desde el punto de vista clínico. Así, por ejem- plo, en el metaanálisis de la Colaboración Cochrane38,39 se Coste-beneficio de la administración de inhibidores demostró que tanto las dosis elevadas referidas como otras de la bomba de protones en la hemorragia digestiva más bajas se asociaban con una reducción de la recidiva hemorrágica, si bien el beneficio en la necesidad de cirugía Diversos estudios han demostrado que la administración de sólo se observó con las dosis más altas de IBP. Por tanto, se IBP por vía intravenosa y a dosis elevadas es una estrategia podría concluir que, aunque la ventaja de emplear dosis al- coste-efectiva para reducir la recurrencia de hemorragia y la tas de IBP –típicamente en perfusión continua a 8 mg/h tras necesidad de cirugía en pacientes con hemorragia digestiva un bolo inicial de 80 mg– no está definitivamente aclarada, por úlcera péptica, tras haber obtenido la hemostasia ini- la evidencia proveniente de los estudios farmacodinámicos cialmente por métodos endoscópicos113-116. En otro estudio y el posible beneficio en alguna de las variables evolutivas en el que se comparó diversas estrategias terapéuticas en la (como la necesidad de cirugía) constituyen argumentos a hemorragia digestiva se demostró, a partir de un modelo de favor de su empleo, al menos en los pacientes con un ma- análisis de decisión, que la administración de tratamiento yor riesgo de recidiva hemorrágica. intravenoso con IBP (tras conseguir la hemostasia con mé- todos endoscópicos) era una estrategia coste-efectiva, a condición de que la tasa de recidiva hemorrágica con estos Duración del tratamiento con infusión continua fármacos fuera menor del 9% y el coste del tratamiento no de inhibidores de la bomba de protones sobrepasara los 10 dólares al día117. Puesto que la mayoría –entre el 80 y el 97%– de las recidi- Por último, diversos estudios han evaluado la relación coste- vas hemorrágicas tienen lugar durante los primeros 3 días beneficio de administrar sistemáticamente IBP (por vía in- tras el episodio de hemorragia inicial45,92, y que pasadas las travenosa) ante un episodio de hemorragia digestiva, antes primeras 96 h el riesgo residual de recidiva es menor del incluso de realizar una gastroscopia y confirmar con ella 1%93, parece sensato mantener, en los casos en que la le- que la causa de la hemorragia es una úlcera péptica118. Es sión causante de la hemorragia sea de alto riesgo, la perfu- ésta una práctica frecuente entre los médicos que atienden sión continua de IBP durante 3 días. las urgencias hospitalarias, entre otros motivos porque la ex- ploración endoscópica no está siempre disponible en el mo- mento inmediato, por lo que en no pocos casos debe diferir- Efecto de la etnia en la eficacia antisecretora se unas cuantas horas119,120. Parecería que, al menos de los inhibidores de la bomba de protones teóricamente, esta actitud no estaría claramente justificada, La realización de subanálisis en función del origen étnico de ya que la úlcera péptica es la causa aproximadamente de los pacientes ha permitido demostrar que los estudios lleva- sólo el 50% de los episodios de hemorragia digestiva y, de dos a cabo en países asiáticos evidencian un mayor benefi- éstos, sólo un tercio tendrá estigmas endoscópicos de alto cio de los IBP que los realizados en Europa, e incluso se ha riesgo3. Por tanto, a priori, menos de la mitad de los pacien- llegado a observar una reducción de la mortalidad en los tes que experimentan una hemorragia digestiva se benefi- primeros, a diferencia de los segundos38,39,94. Esta observa- ciarían del tratamiento intravenoso con IBP. A pesar de ello, ción se ha pretendido explicar por la menor masa de células diversos estudios han demostrado que esta estrategia de parietales gástricas de los pacientes asiáticos95, lo que per- prescripción temprana de IBP es coste-eficaz118,121, lo que mitiría una inhibición ácida (con los IBP) más profunda que apoya la recomendación de administrar empíricamente es- la observada en los europeos32,95-97. Por otra parte, la preva- tos fármacos por vía intravenosa a todo paciente con hemo- lencia de infección por Helicobacter pylori es más elevada rragia digestiva, especialmente cuando la gastroscopia no en Asia que en Europa y, como se sabe, los IBP inducen un pueda realizarse tempranamente o el paciente sea de alto 70 Med Clin (Barc). 2006;127(2):66-75
  • 6. GISBERT JP. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR ÚLCERA PÉPTICA riesgo (por la edad, la comorbilidad o la cantidad de la he- la luz, no han sido capaces de demostrar beneficio alguno morragia)3,5,8,122,123. Más adelante, una vez practicada la ex- del octreótido como tratamiento adyuvante –tras la obten- ploración endoscópica, y en función de sus hallazgos, se ción de la hemostasia por métodos endoscópicos– en pa- decidirá si debe mantenerse la vía intravenosa, se puede cientes con hemorragia activa o con estigmas de alto riesgo emplear ya la vía oral o si incluso es adecuado suspender de recidiva hemorrágica148. En otro estudio se concluyó que los IBP por no estar indicados. En este sentido, es impor- la somatostatina era más efectiva que la ranitidina para con- tante recalcar que el mantenimiento de los IBP, cuando tras trolar el episodio de hemorragia en los pacientes con hemo- la realización de la gastroscopia se demuestra que no están rragia activa, pero no se asociaba con efectos beneficiosos claramente indicados, es una de las causas fundamentales en aquellos con lesiones clasificadas como Forrest II149. del uso inapropiado de estos fármacos, por lo que debe evi- En resumen, la utilidad de la somatostatina en el tratamien- tarse119,120. to de la hemorragia por úlcera péptica gastroduodenal es controvertido150, por lo que antes de poder recomendar su utilización de forma sistemática deberíamos disponer de Somatostatina y octreótido más estudios controlados y aleatorizados que incluyan un La somatostatina se ha utilizado en el tratamiento de la he- número suficiente de pacientes y nos permitan obtener con- morragia digestiva por úlcera péptica por sus potenciales clusiones válidas. efectos beneficiosos desde el punto de vista fisiopatológico. Así, la somatostatina es un péptido endógeno con acción Agentes antifibrinolíticos antisecretora y vasoconstrictora de la circulación esplácni- ca, es capaz de inhibir la secreción ácida y la motilidad gás- El ácido tranexámico es un inhibidor del plasminógeno, y se trica, y tiene un efecto citoprotector124-128. El octreótido, un ha descrito la presencia de activadores del plasminógeno en análogo sintético de larga duración de la somatostatina, po- la mucosa gástrica y duodenal151. Por otra parte, el ácido see un perfil terapéutico similar129-132. Algunos estudios pu- tranexámico tiene la capacidad de inhibir la acción fibrinolí- blicados hace ya unos años han demostrado un efecto be- tica de la pepsina152. Un metaanálisis153 publicado hace ya neficioso de la somatostatina, ya sea por conseguir el más de 15 años evaluó seis estudios aleatorizados en los control de la hemorragia133-139 o por reducir la necesidad de que el ácido tranexámico se comparaba a placebo en el tra- cirugía136,140 y transfusión134,137,139. No obstante, la mayoría tamiento de la hemorragia digestiva alta154-159. La mayoría de de ellos se caracterizan por incluir un número reducido de los pacientes incluidos en este metaanálisis tenía una úlcera pacientes y por presentar importantes limitaciones metodo- gástrica o duodenal como causa de la hemorragia. Este tra- lógicas, lo que dificulta la obtención de conclusiones váli- tamiento se asoció con un 20-30% de reducción en la tasa das. Otros estudios, con un número adecuado de pacientes de recidiva hemorrágica, un 30-40% de disminución en la o publicados más recientemente, no han mostrado diferen- necesidad de cirugía y un 40% de reducción en la mortali- cias entre la somatostatina y el placebo o los antagonistas dad153. No obstante, los estudios incluidos en el menciona- H2141-143. En este sentido, Somerville et al141 publicaron en do metaanálisis fueron bastante heterogéneos, lo que limita 1985 el estudio que ha incluido un mayor número de pa- considerablemente sus conclusiones. Por ejemplo, el ácido cientes evaluables, de los que se trató a 265 con somatosta- tranexámico se administró, dependiendo de cada estudio, a tina y 269 recibieron placebo. Los autores no pudieron de- una dosis que oscilaba entre 3 y 6 g/día por vía intravenosa mostrar diferencias significativas en la incidencia de durante 2-3 días, seguido de su prescripción por vía oral recidiva hemorrágica entre ambos grupos (el 23 frente al durante 3-5 días más153. Además, es posible que los resul- 30%). tados de este metaanálisis estén sesgados (a favor del ácido En el año 1997 se publicó un metaanálisis de los 14 estu- tranexámico) por la inclusión de un estudio con un elevado dios controlados y aleatorizados133-146, que incluían un total número de pacientes en el que la mortalidad en el grupo de 1.829 pacientes, que comparaban la somatostatina o el control fue sorprendentemente alta, lo que plantea la posibi- octreótido, por una parte, con el placebo o los antagonistas lidad de que las diferencias encontradas pudieran deberse H2, por otra, en el tratamiento de la hemorragia digestiva meramente al azar158. En este último estudio, el empleo de por úlcera péptica gastroduodenal147. Este metaanálisis de- ácido tranexámico se asoció con una disminución en la mostró un efecto beneficioso de la somatostatina, pues ésta mortalidad del 50%, pero, curiosamente, no se demostró disminuyó la persistencia o recurrencia de la hemorragia, una reducción paralela en la tasa de recidiva hemorrágica con un riesgo relativo de 0,53 (IC del 95%, 0,43-0,63) en ni en la necesidad de tratamiento quirúrgico158. comparación con el tratamiento de control. Por otra parte, el Un inconveniente del ácido tranexámico es su ausencia de análisis de subgrupos puso de manifiesto que la eficacia de efecto en la cicatrización ulcerosa, de modo que requeriría la la somatostatina quedaba limitada a la hemorragia debida a administración concomitante de un fármaco antisecretor con úlcera péptica (en cuyo caso el riesgo relativo era de 0,48, este fin. Por otra parte, su perfil de seguridad no está bien con un IC del 95%, 0,39-0,59)147. Es preciso destacar, no establecido, y se ha indicado que podría facilitar la aparición obstante, que los resultados del mencionado metaanálisis de fenómenos tromboembólicos (en pacientes con hemorra- fueron heterogéneos y que la calidad metodológica de mu- gia subaracnoidea se ha asociado a la aparición de infarto chos de los estudios incluidos fue deficiente. A modo de cerebral160). ejemplo, la duración de la infusión de somatostatina osciló En resumen, es evidente que se precisan más estudios y entre las 48 y las 120 h, según los diferentes protocolos. que se diseñen mejor antes de poder recomendar el empleo Por otra parte, al realizar un subanálisis en función de la ca- del ácido tranexámico como tratamiento sistemático de la lidad metodológica, se observó que, cuando únicamente se hemorragia digestiva por úlcera péptica. incluían los estudios con un diseño doble ciego, la eficacia de la somatostatina para prevenir la recidiva hemorrágica Resumen y recomendaciones prácticas era menor (aunque todavía era estadísticamente significati- va) y el efecto en la necesidad de cirugía no era ya demos- El empleo de fármacos antisecretores se basa en su capaci- trable. Finalmente, algunos estudios publicados muy recien- dad de aumentar el pH intragástrico para optimizar los me- temente, después de que el mencionado metaanálisis viera canismos hemostáticos en la lesión ulcerosa. Los antagonis- Med Clin (Barc). 2006;127(2):66-75 71
  • 7. GISBERT JP. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR ÚLCERA PÉPTICA recidiva hemorrágica. Puesto que la mayoría de las recidi- vas hemorrágicas tienen lugar durante los primeros 3 días Hemorragia digesiva alta tras el episodio de sangrado inicial, parece lógico mantener, en los casos en que la lesión causante de la hemorragia sea de alto riesgo, la perfusión continua de IBP durante este pe- ríodo. Otros IBP diferentes de omeprazol, como lansoprazol, IBP i.v. empíricamente1 pantoprazol o esomeprazol, se han empleado también por vía intravenosa y han demostrado una potencia antisecreto- ra similar. La administración de IBP (por vía intravenosa y a dosis ele- vadas) es una estrategia coste-efectiva para reducir la recu- Gastroscopia rrencia de hemorragia y la necesidad de cirugía en pacien- tes con hemorragia digestiva por úlcera péptica, tras haber obtenido la hemostasia inicialmente por métodos endoscó- picos. La administración empírica de IBP (por vía intraveno- Riesgo de hemorragia Riesgo de nueva sa) ante un episodio de hemorragia digestiva, antes incluso reducido2 hemorragia elevado3 de realizar una gastroscopia y confirmar que la causa de la hemorragia es una úlcera péptica, es también una estrate- gia coste-efectiva, lo que apoya la prescripción sistemática IBP v.o. Tratamiento endoscópico de IBP en todo paciente con hemorragia digestiva, especial- (y alta hospitalaria temprana) hemostático mente cuando la gastroscopia no pueda realizarse precoz- + IBP i.v. mente o el paciente sea de alto riesgo. En la figura 2 se resume la estrategia de tratamiento farma- cológico ante una hemorragia digestiva. Tras la prescripción Fig. 2. Estrategia de tratamiento farmacológico ante una hemorragia digestiva empírica de IBP se debería realizar una gastroscopia lo an- no varicosa. IBP: inhibidores de la bomba de protones. tes posible, para así poder establecer con precisión el ori- gen de la hemorragia y el riesgo de recidiva hemorrágica. Si en la endoscopia se identifica una úlcera péptica y se esta- tas H2 no parecen ser suficientemente eficaces en el control blece que el riesgo de resangrado es muy bajo, tanto por de la acidez intragástrica y, por tanto, en el tratamiento de criterios endoscópicos (al tener estigmas de bajo riesgo, la hemorragia digestiva secundaria a úlcera péptica. Sin como un fondo ulceroso con fibrina o con coágulo negro embargo, la capacidad alcalinizante de los IBP es conside- «embebido») como clínicos (según el método de puntua- rablemente superior a la de los antagonistas H2, lo que esta- ción predictivo empleado), podría ser suficiente la adminis- blece la base racional para que estos fármacos sí puedan tración oral de IBP y el alta hospitalaria temprana o incluso ser eficaces en el tratamiento de la hemorragia digestiva. inmediata. Puesto que los estudios que han empleado IBP Así, diversos metaanálisis han confirmado la superioridad orales han utilizado estos fármacos a dosis más elevadas de los IBP frente al placebo y a los antagonistas H2 en que las habitualmente prescritas en la enfermedad ulcerosa cuanto a la reducción de la recidiva hemorrágica y la nece- no complicada, se recomienda que en caso de emplear la sidad de tratamiento quirúrgico. Aunque los IBP no han de- vía oral se prescriban los IBP a dosis doble. Por otra parte, mostrado, en general, una reducción de la mortalidad en los en el subgrupo de pacientes con elevado riesgo de resan- pacientes con hemorragia digestiva, esto puede deberse al grado (úlcera con hemorragia activa, vaso visible no san- reducido tamaño muestral de los estudios realizados o a grante o coágulo adherido «protruyente»), tras el tratamien- que la mortalidad dependa fundamentalmente de la edad y to endoscópico hemostático parece adecuado administrar de la comorbilidad del paciente. IBP por vía intravenosa, inicialmente en bolo (80 mg de Los pacientes con úlceras clasificadas endoscópicamente omeprazol o equivalente de otro IBP) y posteriormente en como de alto riesgo de resangrado son los que con más perfusión continua (8 mg/h) durante 3 días aproximada- probabilidad se beneficiarán del tratamiento con IBP, mien- mente. tras que la ventaja terapéutica de estos fármacos en las le- siones de bajo riesgo no está tan clara. Los IBP parecen ser eficaces para reducir la recidiva hemorrágica no sólo en los REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS pacientes a los que no se realiza tratamiento endoscópico, 1. Feu F, Brullet E, Calvet X, Fernández-Llamazares J, Guardiola J, More- sino también en los que precisan hemostasia endoscópica. no P, et al. Recomendaciones para el diagnóstico y el tratamiento de la hemorragia digestiva alta aguda no varicosa. Gastroenterol Hepatol. La administración de IBP por vía intravenosa en todos los 2003;26:70-85. pacientes con hemorragia digestiva parece excesiva y es 2. Bustamante Balena M, Ponce García J. Tratamiento antisecretor de la probable que en algunos casos sea suficiente el empleo de hemorragia digestiva por úlcera péptica: una aproximación a la eviden- cia disponible. Rev Clin Esp. 2004;204:161-8. estos fármacos por vía oral. En caso de que se decida em- 3. Huang CS, Lichtenstein DR. 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