Dra. Macarena Bertran Residente Programa Neurologia Pediatrica Hospital Roberto del Rio Santiago, Chile Presentacion a Reunion Clinica Julio 2013 revisada Dra Karin Kleinsteuber Dra M Angeles Avaria

1. NUEVOS DESAFÍOS
TERAPÉUTICOS EN ATROFIA
MUSCULAR ESPINAL
Dra. Macarena Bertrán F
Residente Neuropediatría 2do año
U. Chile - HRRío

2. ATROFIA MUSCULAR ESPINAL (AME)
Degeneración de las α–motoneuronas de la médula
espinal, causada por la pérdida del gen de
supervivencia de la motoneurona (SMN1) localizado
en el cromosoma 5q11.2-q13.3.
 Herencia autosómica recesiva.
 Incidencia: 1/10.000 RN vivos.
 Portadores: 1/50
Lunn MR, et al. Spinal Muscular Atrophy. Lancet 2008; 371:2120-33

3. ATROFIA MUSCULAR ESPINAL (AME)
Lunn MR, et al. Spinal Muscular Atrophy. Lancet 2008; 371:2120-33
Tipo I (Werdnig-Hoffmann) 0-6 meses No se sientan
Tipo II (Intermedio) 7-18 meses No se paran
Tipo III (Kugelberg-Welander) >18 meses Se paran y caminan en la
adultez
Tipo IV (Adulto) 2°-3°
decada
Caminan sin ayuda

4.  Otras presentaciones de atrofia muscular espinal:
ATROFIA MUSCULAR ESPINAL (AME)
D’Amico A, et al. Spinal muscular atrophy. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:71

5. ATROFIA MUSCULAR ESPINAL (AME)
Lunn MR, et al. Spinal Muscular Atrophy. Lancet 2008; 371:2120-33

6. ATROFIA MUSCULAR ESPINAL (AME)
Lunn MR, et al. Spinal Muscular Atrophy. Lancet 2008; 371:2120-33

7. TRATAMIENTO
Mercuri E, Bertini E. Childhood spinal muscular atrophy: controversies and challenges. Lancet Neurol 2012;
11: 443–52

8.  Año 2012
 Conclusión: Ningún tratamiento ha demostrado
eficacia en el tratamiento de AME tipo I.
TRATAMIENTO

9.  Año 2012
 Conclusión: Ningún tratamiento ha demostrado
eficacia en el tratamiento de AME tipo II y III.
TRATAMIENTO

11.  In vitro aumenta mRNA SMN al aumentar la
transcripción de SMN2, lo que se traduce en un
aumento de la proteína.
SALBUTAMOL
Angelozzi C, et al. Salbutamol increases mRNA and protein levels in SMA cells. J Med Genet
2008.

12.  Medición in vivo mediante PCR en leucocitos de
pacientes tratados con salbutamol:
SALBUTAMOL
Tiziano F, et al. Salbutamol increases SMN transcipt levels in leucocytes of SMA patients. J

13.  13 pacientes con AME II (6) y AME III (9).
 2mg v.o. 3 veces al día.
SALBUTAMOL

14.  10/13 eligieron continuar con el tratamiento una vez
concluido el estudio.
SALBUTAMOL
5/13 aumento de las contracturas articulares
durante el tratamiento.

15.  23 pacientes con AME tipo II.
 Edad entre 30 meses - 6 años.
 2mg 3 veces/día v.o.
 Evaluados a los 6 y12 meses.
SALBUTAMOL

16. SALBUTAMOL
 Valores promedio:
 T0: 20.8
 T6: 23.7
 T12: 24.7
 Mayor aumento en primeros 6
meses.
 Mejor respuesta en aquellos
con mejores condiciones
basales (≥18 puntos).
Rangos de articulaciones
mayores se redujeron en
promedio 5°

17. ÁCIDO VALPROICO
 Revisión retrospectiva.
 7 pacientes con AME tipo III/IV
 500mg, 2 veces al día v.o.
 Cuantificación de fuerza con dinamómetro portátil.

18. ÁCIDO VALPROICO

19.  61 pacientes con AME tipo II, entre 2-8 años.
 Objetivo primario: Mejoría en la función motora,
mediante la escala de Hammersmith.
 No se logró demostrar beneficio.
ÁCIDO VALPROICO

20. FENILBUTIRATO
 Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo.
 107 pacientes con Atrofia muscular espinal tipo II.
 30 meses a 12 años.
 500mg/kg/día, en 5 dosis diarias. Semana por medio
durante 13 semanas.
Sin diferencias significativas entre el grupo tratado y el grupo placebo

21. HIDROXIUREA
 Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo.
 55 pacientes con Atrofia muscular espinal tipo II y III.
 ≥5 años
 20mg/kg/día, durante 72 semanas
Evidencia clase I de que hidroxiurea a 20mg/kg/d no es útil en
el tratamiento de la Atrofia muscular espinal

23. RILUZOL
 7 pacientes tratados vs 3 con placebo (AME tipo I)
 107 mg/mt2. Durante 9 meses.
 Grupo placebo fallecieron (promedio a los 9 meses)
 Grupo riluzol: 4 fallecieron (promedio 15.75 meses).
Otros tres vivos a la edad de 5 y 4 años, y 30 meses.

24. GABAPENTINA
 Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo.
 84 pacientes con Atrofia muscular espinal tipo II o III,
de 21 o mas años.
 1200mg 3 veces al día por 12 meses.
No hubo diferencias significativas entre el grupo tratado
y el grupo placebo

25. CÉLULAS MADRE
 5 pacientes con AME tipo I
 3-20 meses de edad
 6 inyecciones intratecales mensuales
 2 descontinuaron tratamiento.
 En los otros tres fue necesario iniciar terapia de
soporte ventilatorio y nutricional. En todos hubo
disminución progresiva de la funcion motora.
 Se suspende el estudio.
Carozzi M, et al. Stem cells in severe infantile spinal muscular atrophy. Neuromuscular
disorders 2012

26. OTROS TRATAMIENTOS

27. CREATINA
 Estudio aleatorizado, doble-ciego, controlado con
placebo.
 Medición de función motora, cuantificación de fuerza,
función pulmonar y calidad de vida.
 55 pacientes.
 2grs/día en <5años / 5grs/día en >5años
No hubo diferencias significativas para los 4 outcomes medidos
entre el grupo tratado y el grupo placebo

28. TRH
 Estudio aleatorizado, doble-ciego, controlado con
placebo.
 9 pacientes con AME tipo II y III, edad entre 4 y 8
años.
 0,1mg/kg e.v. por 29 días.
 Electromiografía y dinamómetro.

29. TRH
 Mejoría en la dinamometría sólo en los 6 pacientes
tratados.
 Mejoría en la velocidad de conducción de nervios
peroneales.

30. Suplementaciones
 75% de AME I tiene baja ingesta de vitamina D, lo que se
relaciona fuertemente con pobre densidad mineral ósea.
(Aton J, et al. Vitamin D intake is inadequate in SMA type 1. Journald of child neurology 2013)
 7/8 pacientes AME I tienen bajos niveles de vitamina E.
(Shapira Y, et al. Vitamin E deficiency in Wernig-Hoffmann disease. Ann Neurol 1981)
 Niños y adultos con AME tienen niveles normales de
Vitamina E.
(Sokol R, et al. Normal vitamin E status in SMA. Ann Neurol 1983)

31. CONCLUSIONES
 La investigación sobre nuevas terapias en AME es un
tema de interés mundial y que continúa en desarrollo.
 La calidad de la evidencia actual para recomendar
cualquiera de estos tratamientos es muy baja, pero
puede evaluarse caso a caso su uso considerando la
historia natural de la enfermedad.
 Se necesitan más estudios especialmente en
Salbutamol, Ácido Valproico, Riluzol y TRH, para
demostrar o descartar su utilidad en el tratamiento de
AME.

32. NUEVOS DESAFÍOS
TERAPÉUTICOS EN ATROFIA
MUSCULAR ESPINAL
Dra. Macarena Bertrán F
Residente Neuropediatría 2do año
U. Chile - HRRío