Neoplasias cap #7

Universidad Autónoma de Baja California
Escuela de Ciencias de la Salud
Capitulo 7. Neoplasias
INTEGRANTES:
 Dena Cázarez Viviana
 Escobar Hernández
Fabiola
 Flores Leyva Kiara
 Mayoral Ceseña Rigoberto
 Mora León José Daniel
 Ramos Castellano Jaime
Omar
Trejo Torres Arturo
Ensenada, B.C.
Patología Básica
Dra. Wendolyn Flores Soto

Nomenclatura
Ramos Castellano Jaime Omar
Neoplasia “Nuevo crecimiento”
Oncología G. Oncos = tumor.
“Una neoplasia es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento
excede y estas descoordinado con el de los tejidos normales, y
persiste de la misma forma excesiva después de cesar los
estímulos que desencadenaron el cambio”.
Willis

Parénquima
Neoplasia
Única célula
Clónales
Tumores
mixtos
Persistencia
Alteraciones
Genéticas
Proliferación
excesiva
Autónoma
Component
es
Estroma
Tejido
conjuntivo
V.
Sanguíneos
Linfocitos Macrófagos

Tumores benignos
• Características inocentes
• Localizado
• Sin diseminación
• Susceptible a extirpación quirúrgica local.
• Paciente suele sobrevivir.
• Añade sufijo- oma.
Papilomas
Cistoadenomas
Cistoadenomas papilares
Pólipos
Pólipo del colon

• Cáncer (Cangrejo), se
adhieren a cualquier parte
• Maligno = Invasion y
destrucción de estructuras
adyacentes
• Diseminarse (metastasis)
• G. sar= carnoso
Sarcomas
Tumores malignos
Adenocarcinoma del colon

Características de las neoplasias benignas y malignas
• En la gran mayoría de los casos un tumor benigno puede distinguirse de otro maligno por
morfología.
• En casos de resistirse a la clasificación se usa el perfil molecular u otras pruebas moleculares
antiguas.
• Generalmente se pueden distinguir basándose en 4 aspectos:
1. Diferenciación y anaplasia
2. Velocidad de crecimiento
3. Invasión local
4. Metástasis
Mora León José Daniel

• Diferenciación: Se refiere al grado en el que las células parenquimatosas neoplásicas se asemejan a
las células parenquimatosas normales.
• Anaplasia: Estado caracterizado por disminución o pérdida de la diferenciación de un tejido.
Diferenciación y anaplasia
Leiomioma del útero. Tumor benigno
bien diferenciado.
Adenocarcinoma del colon. Tumor
maligno diferenciado.
Rabdomiosarcoma. Tumor anaplasico
del musculo esquelético.

• La ausencia de diferenciación a menudo se asocia a cambios morfológicos como:
 Pleomorfismo: Variación del tamaño y forma.
Morfología nuclear anormal: Hipercromaticos y desproporcionados.
Mitosis: Gran # de mitosis, figuras mitóticas atípicas anormales.
Perdida de la polaridad: Orientación desorganizada.
Células gigantes tumorales: Poseen un enorme núcleo polimórfico y otras tienen 2 o mas
núcleos hipercromaticos grandes.
Tumor anaplasico que muestra
pleomorfismo y figuras mitóticas
atípicas.

• Factores que hacen mas susceptible a una neoplasia:
Metaplasia: Sustitución de un tipo de célula diferenciada por otro tipo de célula diferenciada.
Displasia: Crecimiento desordenado. Perdida de uniformidad de las células individuales y
perdida de orientación arquitectural.
Carcinoma in situ. Se observa que todo
el espesor del epitelio esta sustituido
por células displasicas atípicas.
Diferenciación y anaplasia

• Podemos iniciar preguntándonos ¿cuanto tiempo tarda en producirse una masa tumoral
clínicamente manifiesta?
Velocidad de crecimiento

Célula original
• Al menos 30
duplicaciones
• 10^9 células
• Peso: 1 gr
• Masa mas
pequeña
detectable
Célula original
• 40 o mas ciclos
• 10^12 células
• Peso: 1Kg
• Tamaño máximo
compatible con
la vida

• La velocidad de crecimiento se determina por tres factores principales
 Tiempo de duplicación
 Fracción de células en fondo de replicación
 Velocidad de eliminación

• Los tumores de rápido crecimiento tienen alto recambio celular.
 Velocidades de proliferación
 Apoptosis
• La fracción de crecimiento de células tumorales tiene alta susceptibilidad a la quimioterapia.
• El periodo latente antes de la manifestación clínica de un tumor debería ser de 90 días
 30 duplicaciones con una duración del ciclo celular de 3 días.
Sin embargo…
 Los tumores malignos crecen mas rápidamente que los benignos.

Células madre cancerosas y estirpes celulares del
• Tejidos que contienen células de vida corta, requieren una población resistente de células
madre tisulares que tengan una vida larga y sean capaces de autorrenovarse.
cáncer

• Las células madre tisulares existen en un
nicho creado por las células de soporte
• Se dividen asimétricamente para
producir dos tipos de células hijas
cáncer

• Los cánceres son inmortales y tienen
capacidad proliferativa ilimitada →
Células con propiedades de CÉLULAS
MADRE CANCEROSAS
cáncer

cáncer
• Implicaciones importantes de las células madre cancerosas
Son esenciales para la persistencia
tumoral → Eliminarlas para curar al
paciente
Elevada resistencia intrínseca a los
tratamientos convencionales
Baja velocidad de división celular y
expresión de factor de resistencia a
fármacos múltiples-1 (MDR-1)

Células iniciadoras de tumores (T-IC)
• Células que permiten que un tumor humano crezca y se mantenga a sí mismo
indefinidamente cuando es trasplantado a un ratón inmunodeprimido.
• Se han identificado en varios tumores humanos,
incluyendo carcinoma de mama, cáncer de colon y
LMA.
cáncer

• Los genes y las vías que mantienen las células madre cancerosas son los mismos que los que
regulan la homeostasis de la célula madre tisular normal
BM1 – componente
del complejo
polycomb de
remodelación de la
cromatina
Promueve la maternidad
en células madre
hematopoyéticas
normales y leucémicas
WNT – regulador
clave de las células
madre de las criptas
del colon
Mantenimiento de las
células madre del
adenocarcinoma de
colon
cáncer

• Crecimiento expansivo
• Tumores redondeados
• Capsulados (tejido conjuntivo)
• Bien delimitados
• Permanecen en su lugar de
origen
• Excepción
– Hemangiomas
Invasión local
• Tumores benignos • Fibroadenoma de mama

• Infiltración
• Invasión
• Destrucción del tejido circundante
• Poco delimitados, carecen de una
capsula
• Excepción
– Cuando son de crecimiento lento
pueden llegar a formar una
capsula.
• Tumores malignos
Invasión local
• Carcinoma de la vesícula biliar.
Trozo de hígado obtenido en
autopsia

Son implantes tumorales discontinuos respecto al tumor primario
• Marca un tumor como maligno
• Todos los cánceres pueden metastatizar  hay excepciones
Metástasis
Glioma
Carcinoma de
celulas basales de la
piel

• Excepciones:
• Lesiones pequeñas bien diferenciadas , crecimiento lento
• Lesiones grandes , crecimiento rápido
• 30% pacientes dx tumor sólido presentan metástasis
Metástasis

• Vías de diseminación
• Se puede producir metástasis por 3 vías:
Metástasis
Siembra de las cavidades y superficies corporales
Diseminación Linfática
Diseminación Hematogena

• Siembra en cavidades y superficies corporales
Se da siempre que una neoplasia maligna penetra en un campo abierto natural.
 Peritoneal
 Pleural
 Pericardica
 Subaracnoidea
 Espacio articular
Ej. Carcinomas apendiculares secretores de moco pueden llenar el peritoneo de seudomixoma
peritoneal.
Metástasis

Metástasis
• Diseminación linfática
• Es el mas frecuente para carcinomas
• Los sarcomas también se diseminan por esta vía
• Los tumores no contienen vasos linfáticos
• Aprovechan los de la periferia
• Ganglio linfático centinela: El primer ganglio de un colector linfático regional que recibe el flujo
linfático del tumor primario.
• No siempre la presencia de un ganglio aumentado de tamaño en la proximidad de un cáncer no
significa necesariamente diseminación de la lesión primaria.

Metástasis
Carcinoma de mama
(cuadrante superior externo)
Disemina a ganglios linfáticos
axilares
Carcinoma de mama
(cuadrante interior)
Drenan a través de los
linfáticos
A ganglios del tórax en el
trayecto de las arterias
mamarias internas

Metástasis
• Diseminación Hematógena
• Típica de los sarcomas
• Es difícil penetrar arterias gruesas
• El hígado y los pulmones son los mas frecuentemente afectados
• La invasión de los pequeños vasos, no indican metástasis
Afectan de forma secundaria
Drenaje
área portal
Flujo de la
vena cava

Tabla de comparación tumor benigno con maligno
Características Benigno Maligno
Diferenciación Bien diferenciado Carece de diferenciación con
anaplasia, estructura atípica
Velocidad de crecimiento Progresivo y lento, puede
detenerse o regresar
Errática puede ser lenta a
rápida, figuras mitóticas
puden ser numerosas o
anormales
Invasión local Cohesivo y con masas
expansivas bien delimitadas
que no invaden ni infiltran los
tejidos normales circundantes
Localmente invasor;
infiltrando los tejidos
normalmente circundantes
Metástasis Ausentes Frecuentemente presentes;
cuanto mayor y mas
indiferenciado sea el primario
hay más probabilidad de
metástasis

Epidemiologia
El estudio de los patrones contribuyen a entender el
origen del cancer
Proporcionan una perspectiva general de la causa del
cáncer mediante estudios epidemiológicos que
relacionan la influencias ambientales, raciales y culturales.
Enfermedades asociadas a cáncer proporcionan claves
para su patogenia.
Viviana Dena Cázarez

Incidencia del Cáncer.
La propabilidad de que un individuo
desarrolle cáncer se expresa por
Los residentes de EE.UU tienen una
posibilidad de 1/5 de fallecer por
cáncer
En 2008 aprox. 1.437.180 casos
nuevos de cáncer
565.650 muertes (23% de toda la
mortalidad)
Solo superada por enfermedades
Cardiovasculares
Tasas nacionales de Incidencia
y mortalidad

Incidencia
y
mortalidad.
Canceres de pulmón, mama femenina, próstata y
colon de recto = + 50% de diagnósticos y muertes
de cáncer en EE.UU.

Tasas de mortalidad ajustada por edad.
En los últimos 50
años del siglo XX
aumento en ambos
sexos.
Desde 1990 la tasa
de mortalidad en
hombres a
60% de la reducción total es por cáncer
disminuido un 18.4%
Desde 1991 la tasa
de mortalidad en
mujeres a disminuido
un 10.4%
Desde 1995 la tasa
de incidencia se
estabilizo tanto en
hombres como
mujeres
80% de la reducción total de cáncer de
pulmón, próstata y colorrectal
de mama y colorrectal.

Disminución en el uso
de productos
derivados del tabaco
=
Reducción en las
muertes por cáncer
de pulmón.
Mejor detección y
tratamiento
=
Disminución de la
mortalidad por cáncer
colorrectal, mama
femenina y próstata.
Disminución de
muertes por cáncer
cervical
Diagnostico Precoz
por la triple toma
cervicovaginal.
La tendencia
descendente de
muertes por cáncer
de estomago
Disminución de
carcinógenos de la
dieta por mejor
preservación de
alimentos.

Tasas de mortalidad
por cáncer de
pulmón en mujeres
y cáncer de hígado y
vía biliar
intrahepatica en
hombres.
1930
1970
Muertes por cáncer
de hígado primarios.
1990
1991
2004
Se han duplicado en los
últimos 30 años.
Se espera que aumente en
próximas décadas por Virus
de la hepatitis C.
En mujeres aunque es 2.5
veces mas frecuente el
cáncer de mama, el cáncer
de pulmón es la principal
muerte en mujeres.

La diferencia en la tasa de
mortalidad entre blancos y
negros persiste.
Afroamericanos tuvieron mayor
disminución en mortalidad por
cáncer en la década pasada.
Hispanos en EE.UU.
Tienen frecuencia mas baja de tumores mas frecuentes
que población blanca
Mayor incidencia de tumores de estomago, hígado,
cuello uterino y vesícula biliar.

 Obesidad = 14% de muertes por
cáncer en hombres y 20% en mujeres.
 Abuso del alcohol = riesgo de
carcinomas de bucofaringe, laringe,
esófago y carcinoma hepatocelular.
 Fumar Cigarrillos = riesgo de cáncer
de boca, faringe, laringe, esófago,
páncreas, vejiga.
Tasa de
mortalidad de
52%
Tasa de
mortalidad de
62%
Individuos con mayor sobrepeso en
EE.UU.
90% Cáncer de Pulmón.
Factor ambiental mas
importante para la muerte
prematura en EE.UU.

Factores Geográficos y Ambientales.
F.
Hereditarios
F.
Ambientales

Peligro de sufrir
Cáncer del
aparato
respiratorio y
digestivo alto.
Relacionado con la edad del primer coito u el numero de
compañeros sexuales y la infección por el virus del papiloma
humano transmitida de forma venérea.
"Parece que casi todo lo que se hace para ganarse la vida o por placer engorda,
es inmoral, ilegal o, lo que es incluso peor, oncógeno"

Edad
• Hombres
60-79 años
• Después de
los 80 años
• Mujeres
40-79 años
• > 55 años
La mayoría
de los
carcinomas
aparecen
Principal
Causa de
muerte
Principal
causa de
muerte
Las muertes
disminuyen
Acumulación de mutaciones somáticas asociadas a la
aparición de neoplasias malignas
Disminución en la competencia inmunitaria que acompaña
al envejecimiento también puede ser un factor
Cáncer responsable del 10 % de muertes en niños <
15 años en EE.UU.
Mas común por Leucemia Aguda y neoplasias
primitivas del sistema nervioso central (60%).
Neoplasias frecuentes son Neuroblastoma, tumor
de Wilms, retinoblastoma y rabdomiosarcomas

Predisposición genética al cáncer
 Cáncer de pulmón 4 veces mayor
entre familiares no fumadores.
 Menos de 10 % de los pacientes con
cáncer tienen mutaciones hereditarias
que predisponen al cáncer.
Síndromes cancerosos
hereditarios autonómicos
dominantes
Síndromes de
reparación defectuosa
del ADN
Canceres Familiares
Predisposición
genética al
cáncer

Síndromes cancerosos hereditarios autonómicos
La mutación hereditaria es una mutación puntual que se produce en un
único alelo de un gen supresor tumoral.
En las células somáticas hay silenciamiento del 2do alelo por delección o
recombinación.
Osteosarcoma.
dominantes
La herencia de un
único gen mutante
autonómico
incrementa el riesgo
de desarrollar un
tumor.
Retinoblastoma infantil, el 40% son hereditarios.
Los portadores de un mutante del : gen supresor
tumoral del RB, tienen un riesgo de 10,000 veces
mayor.

Caracteristicas de los Síndromes cancerosos hereditarios
Múltiples tumores benignos
en tejido afectado: Poliposis
familiar del colon y NEM.
Los tumores se originan en
zonas y tejidos específicos.
NEM-2: Tiroides, paratiroides,
suprarrenales.
NEM-1: Hipofisis, paratiroides
y páncreas.
Poliposis Adenomatosa
familiar : adenomas poliposos
del colon: el 100% desarrollan
adenocarcinoma de colon (50
años)
EXCEPCION: Síndrome de Li-
Fraumeni.
Se asocian con un
fenotipo marcador
especifico.
Aparecen tanto
penetrancia
incompleta como
expresividad
variable.

Síndromes de reparación defectiva del ADN
Un grupo de
enfermedades
predisponentes al cáncer
se caracteriza por defectos
en la reparación del ADN y
la consiguiente
inestabilidad del ADN.
Estas enfermedades
tienen patrón de herencia
autonómico recesivo.
También se
incluye el CCNPH
Xerodermia Pigmentaria
Ataxia-Telangiectasia
Anemia de Fanconi
Viviana Dena Cázarez Síndrome de Bloom

Cánceres familiares.
Aparecer con mayor frecuencia en ciertas familias sin un patrón
definido de transmisión.
Se ha observado que casi todos los tipos habituales de cancer
afectan a formas familiares.
Carcinoma de Colon, mama, ovario y cerebro, así como melanomas y linfomas.

Rasgos:
Edad precoz de
inicio.
Tumores que se
originan en dos
o mas familiares
cercanos del
caso índice.
NO se asocian
con fenotipos
marcadores
específicos
Tumores
múltiples o
bilaterales.

 La susceptibilidad familiar al cáncer pueda
depender de múltiples alelos de baja
penetrancia.
 Los estudios de asociación genómica amplia
muestran ser una gran promesa para la
identificación de tales alelos.
Cada uno de los cuales contribuye
solo a un pequeño incremento en
el riesgo de desarrollo del tumor
Un 10-20% de las pacientes
tienen un familiar de primero o
segundo grado con uno de esos
tumores.

Interacciones entre factores genéticos y no genéticos.
Difícil de separarlas por que
interaccionan de forma cercana.
Base hereditaria
y adquirida de
un tumor.
Los tumores con un componente hereditario bien definido puede
estar influenciado por factores no genéticos.
EL riesgo de cáncer de mama en portadoras femeninas
de mutaciones de BRCA1 o BRCA2 es casi el TRIPLE en
mujeres nacidas después de 1940 con las que nacieron
antes.

El genotipo puede
influir en la
probabilidad de
desarrollar canceres
por el ambiente.
Las variaciones
hereditarias de
enzimas que
metabolizan
procarcinógenos
El polimorfismo es
uno de los loci P-
450 da
susceptibilidad
hereditaria a los
canceres de pulmón
en fumadores.
Hasta sus formas
cancerígenas
activas influyen en
la susceptibilidad al
cáncer.

Enfermedades Predisponentes No Hereditarias
Ciertas influencias predisponentes como:
1. Ambiente
2. Conductas
3. Enfermedades clínicas
Por Ejemplo:
Las proliferaciones regenerativas, metaplásicas, hiperplásicas y displásicas = Terreno fértil para el origen de
un tumor maligno.

Inflamación crónica y cáncer.
Aumento en riesgo
de cáncer en
individuos con
enfermedades
inflamatorias del
aparato digestivo
“El cáncer se desarrolla en
sitios con inflamación”.
(Virchow, 1863)
Los mecanismos que relacionan la inflamación con el desarrollo de cáncer no
han sido establecidos
Se demostró: El seno de una inflamación crónica no resulta, la respuesta
inmunitaria puede hacerse maladaptativa, promoviendo la oncogenia.

Lesión Celular
Proliferación
compensadora de las
celulas para reparar
daño.
Promoviendo la
supervivencia celular,
remodelación tisular y
angiogenia.
La inflamación crónica
Puede aumentar la
dotación de células
madre tisulares, que
sufren los efectos de los
mutágenos
Causan tensión y
mutaciones genómicas.
Producen Especies reactivas
de oxigeno (EROS)
Factores de crecimiento,
citocinas, quimiocinas y
sustancias bioactivas de
las células inmunitarias
activadas.
Genotóxicas

En la inflamación crónica
Permite la creación y
CÁNCER
esto es maladaptativo fijación de mutaciones
aumenta
en
cánceres
de colon
El organismo para
sobrevivir las células
dañadas pueden
repararse o eliminarse.
Ejemplo
Es inducida por ESTÍMULOS
INFLAMATORIOS
enzima
ciclooxigenas-2
(COX-2).
Una área activa de
investigación es el
desarrollo de
inhibidores de la
COX-2 para
tratamiento del
cáncer.

Enfermedades Precancerosas.
Gastritis
atrofica
cronica de
la anemia
perniciosa
Queratosis
solar de la
piel
Colitis
ulcerosa
cronica
Leucoplasia
de la
cavidad
oral, vulva y
pene
Asociación bien definida con el cáncer.
No generan
Neoplasia maligna
pero aumenta el
riesgo.
Adenoma velloso del colon
entre mas grande se hace
maligno en un 50% de los
casos
Sin embargo podrían ofrecerse ejemplos
de cánceres que se originan en tumores
benignos.
Un leiomiosarcoma que comienza en un
leiomioma. El carcinoma que aparece en un
adenoma pleomorfo de larga evolución.

Base molecular del cáncer
Daño genético que
se hereda en la
línea germinal
Flores Leyva Kiara
En la base de la carcinogenia subyace un daño
genético no letal.
Sustancias
químicas
Radiaciones Virus
El daño genético puede adquirirse por la acción de agentes
ambientales. Sin embargo no todas las mutaciones están inducidas
ambientalmente.

Los tumores son monoclonales
Flores Leyva Kiara
Un tumor se forma por la
expansión clonal de una
única célula precursora que
ha sufrido daño genético.
Análisis de los patrones de
metilación adyacentes al locus
polimórfico del gen del
receptor de andrógenos
humano, (AR).
La frecuencia de
marcadores
polimórficos
ligados a X en la
población general
es mayor al 90%.

Principales dianas del daño genético
Flores Leyva Kiara
Protooncogen
es
Cuando se produce una mutación en un
alelo se activan y se transforman en
ONCOGENES.
Por lo tanto sus
alelos mutantes se
consideran
dominantes.

Flores Leyva Kiara
Genes supresores
tumorales
Sus alelos mutantes
se consideran
recesivos.
Deben dañarse ambos alelos
normales para que se pueda
producir una transformación.
HAPLOINSUFICIENCIA
Existen excepciones…

Flores Leyva Kiara
Genes
reguladores o
genes que
regulan la
apoptosis
Se comportan como Protooncogenes
o genes supresores tumorales.
Mutación
p53

Flores Leyva Kiara
Genes
implicados en
la reparación
del ADN
Diana principal del
daño genético.
Las células con mutaciones
en estos genes desarrollan
un FENOTIPO MUTADOR.
microARN o ARNmi: relacionadas con la regulación de la
expresión génica.

La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos
Flores Leyva Kiara
Tanto a nivel fenotípico como genético, resultante
de la acumulación de mutaciones múltiples.
En un período de tiempo los
tumores se hacen más agresivos y
adquieren un mayor potencial
maligno. Este fenómeno se
conoce como PROGRESIÓN
TUMORAL.
A nivel molecular, la progresión tumoral y la heterogeneidad
asociada resultan más probablemente de mutaciones múltiples
que se acumulan independientemente en diferentes células,
generando subclones con capacidad variables de crecer, invadir,
metastizar y resistir o responder al tratamiento.

La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos
Flores Leyva
Kiara

Alteraciones esenciales para la transformación maligna
Cada gen asociado al cáncer tiene una función específica, cuya
desregularización contribuye al origen o progresión
Trejo Torres, Jesús Arturo

7 cambios clave
1 • Autosuficiencia en las señales de crecimiento
2 • Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento
3 • Evasión de la apoptosis
4 • Potencial replicativo ilimitado
5 • Angiogenia mantenida
6 • Capacidad para invadir y metastizar
7 • Defectos en la replicación del ADN

Insensibilidad a la inhibición y evasión de la senescencia:
genes supresores tumorales
Mayoral Ceseña Rigoberto

Introducción
• Proceso de la carcinogénica
fracaso de la inhibición del crecimiento
Productos de los genes
supresores
oncogenes

GENES SUPRESORES TUMORALES
Funcionan como :
factores de transcripción
Inhibidores del ciclo celular
Molécula de transducción de señales
Receptores de superficie celular
Reguladores de las respuestas celulares al
daño del DNA.

Gen RB
• Primer Gen supresor tumoral
descubierto
• 60% esporádico
• 40% familiares
• Rasgo autosómico dominante
• Desarrollo de osteosarcoma

Hipótesis de la oncología en “2 golpes“
2 mutaciones (golpe)
Un golpe
2 golpes

Niño heterocigótico del locus RB
El cáncer se desarrolla cuando la célula se convierte en
homocigótica.
Pierde heterocigosidad = trastorno LOH

Proteína RB
• Fosfoproteína nuclear
• Papel clave en la regulación del ciclo celular
Punto de control G1: pausa del ciclo celular-obligadas
a completar la mitosis.
G1: salir del ciclo celular, entrar, diferenciarse o
morir.

RB ausente (por mutaciones génicas) o fallo en
regular E2F…

RB también se asocia a factores de
transcripción de di ferenciación.
Mutación hereditaria de RB:
Re t i n o b l a s t oma
Os t e o s a r c oma
Mutaciones adquiridas
somáticamente:
Gl i o b l a s t o s ,
c a r c i n oma s
p u lmo n a r e s d e
c é l u l a s p e q u e ñ a s ,
c á n c e r d e mama ,
c a r c i n oma d e v e j i g a

1) Por qué los pacientes con mutación del locus RB familiar
desarrollan principalmente retinoblastoma?
• Explicación posible:
Miembros de la familia RB pueden complementar su función en otras células diferentes a los
retinoblastos.
RB p107 p130
1.- Unirse a E2F (siete proteinas) E2F1-E2F7
2.- Regular la progresión del ciclo celular y la
diferenciación.
3.- Cada miembro se une a un E2F diferente Mayoral Ceseña Rigoberto

2) Por qué en los cánceres humanos es más común
encontrar mutaciones de otros genes diferentes al RB?
En los tumores humanos no es más frecuente la pérdida de RB.

Localizado en el cromosoma
17p13.1
Mas del 50% de los tumores
humanos se encuentra mutado
* Las mutaciones afectan ambos
alelos de p53
Algunos individuos heredan un aleo
p53 mutante
• Son adquiridos por las células
somáticas.
• La herencia de un alelo mutante
predispone a desarrollar tumores
malignos
p53

Otras formas de inactivación de p53
Las proteínas transformadoras de varios virus ADN, incluyendo la proteína E6 del VPH,
pueden unirse a p53 y promover su degradación.
MDM2 Y MDMX que son proteínas que se expresan en tumores malignos, estimulan la
degradación de p53, sin que éste halla sufrido una mutación.

P53 impide la transformación neoplásica
Activación de la detención transitoria del
ciclo celular (quiescencia)
Inducción de una detención permanente
del ciclo celular (senescencia)
Desencadenamiento de la muerte celular
programada (apoptosis)

p53 MDM2
Cuando la célula esta
sometida a tensión
p53
MDM2
Vida media
Genes que causan
detención del ciclo celular
Genes que causan
apoptosis

Mecanismo de acción del p53

La detección del ciclo celular mediado por p53 puede considerarse la
respuesta primordial a un daño del DNA
Se produce tardíamente en fase G1
Esta causada principalmente por la transcripción dependiente de
p53 del inhibidor de CDK CDKN1A (P21)
P21 inhibe los complejos ciclina CDK y la fosforilación de RB,
impidiendo así que la célula entre en fase G1, esta pausa del ciclo
celular es bienvenida pues da a la célula un tiempo para reparar el
daño del DNA

Una célula con DNA dañado que no puede
repararse es dirigida por p 53 para sufrir
apoptosis

Familias del p53, p63 y p73
Se ha demostrado que p 53 tiene colaboradores:
• p53 :CUbicuo
• p63 : especificidad tisular, esencial para diferenciación de
epitelios escamosos estratificados, se expresa en
diferentes isoformas.
• p73 : especificidad tisular, intensos efectos
poapoptósicos despues de la lesión del DNA inducida por
agentes quimiterápicos. Se expresa en diferentes
isoformas

Vía de la APC/β-catenina
APC = Poliposis adenomatosa de colon
Sus genes son supresores tumorales
Regulación negativa de señales que
promueven el crecimiento

Vía de
señal
WNT
Control de destino
celular
Adhesión
Polaridad en
desarrollo
embrionario
Autorrenovación
de CMH
Señaliza por: Receptores de superficie frizzled (FRZ)-
estimula vías
APC,
componente
de:

Β-catenina se
una a cola
citoplasmática
de E-cadherina
Pérdida de
contacto célula-célula
Alteración de
interacción
Β-catenina viaja
a centro del
núcleo
Estimula
proliferación
Cicatrización de herida
Reestablecimiento de contactos
β-catenina regresa a la membrana
Reducción de señal proliferativa
‘’Células contacto-inhibidas’’

Otros genes que funcionan como supresores
tumorales
INK4a / ARF
CDKI p16 / INK4a
Bloquea fosforilación de
RB mediada por ciclina
D/CDK2
Mantiene punto de
control RB
p14 / ARF
Activa vía p53
Activa vía p53
Impide destrucción de
p53
Codifica 2
productos
proteícos
Supresores tumorales
Impacto del vías RB y P53

Vía TGF-B
Es un potente
inhibidor de
proliferación
Regula
procesos
celulares
Mediante unión
a un complejo
serina treonina
cinasa
Activación de la cinasa y la
fosforilacion de receptores
SMAD (R-SMAD)
Entran al
núcleo y se
une con
SMAD-4
ACTIVAN genes
CDKp21,p15/INK4b
Estos cambios dan lugar a una disminución de la
fosforilacion de RB y a detención del ciclo celular.

Efectos en vías TGF-B
Afectados por
mutaciones en
vías de señal
Afectan
receptor
TGF-B II
Interfieren con
moléculas
SMAD(producir
señales
antiproliferativas
receptor- núcleo
Cáncer de
Colon
Estomago
endometrio
Cáncer de
Páncreas

Vía PI3K/AKT
Unión ligando-receptor
tirosina
cinasa
PI3K P Inosítido-3-
fosfato Inosítido-3,4,5-
trifosfato
Cinasa PDK1
Otros
factores
P Serina/treonina
cinasa AKT
P
Sustratos
(BAD,MDM2)
Intensifica
supervivencia
celular
Complejo
TSC1/TSC2 Cinasa mTOR
Captación de
nutrientes
Síntesis de
proteínas
Mayoral Ceseña Rigoberto Crecimiento

NF1
• Neurofibromas benignos numerosos
• Gliomas del nervio óptico
Herencia alelo
mutante
De gen F1
Neurofibroma
Dominio
activador de
GTPasa
RAS
Señales promotoras
de crecimiento
GDP
GTP
RAS GTP
Neurofibromatosis
Tipo 1

NF2
Mutación del
gen NF2 en
línea germinal
Neurofibromatosis
tipo 2
Schwanomas
benignos bilaterales
del nervio acústico
Neurofibromina
2 o merlina
Se asocia a
proteínas del
citoesqueleto de
la membrana
Incapaces de
establecer uniones
célula-célula estables
Insensibles a señales
por contacto célula-célula
para detener
crecimiento
Vía supresora tumoral Salvador-Warts-Hippo
Controla
Crecimiento
Proliferación
Apoptosis Mayoral Ceseña Rigoberto

VHL
Mutaciones en línea
germinal de gen von
Hippel Lindau (VHL)
Cromosoma
3p
Cánceres de células
renales,
feocromocitomas,
hemangioblastomas
del SNC, angiomas
retinianos, quistes
renales hereditarios.
Proteína
VHL
Complejo
ubicuitina
ligasa
Parte
de
HIF1a
Ubicuitinación y
degeneración
proteasómica
Hidroxila
y une
VHL
VHL no
reconoce ni
degrada
Transloca a
núcleo
Factores de
crecimiento/
Mayoral Ceseña Rigoberto angiogénicos

WT1
Gen WT1 en
cromosoma
11p13
Tumor de Wilms
(cáncer de riñón
pediátrico)
Hereditaria
Esporádica
Inactivación
mutacional
del locus
Transcripción de genes: dif
renal y gonadal
Regula transición mesenquimatosa a
epitelial en riñón
• Leucemias
• Carcinomas de
mama
Oncogén

Patched (PTCH)
PTCH1 y PTCH2
PATCHED,
receptor para
Hedgehog
Síndrome de
Gorlin (síndrome
del carcinoma de
células basales
nevoide)
Carcinoma de células basales:
Aproximadamente 50% se asocian a
exposicíón a UV
Vía
Hedgehog/PATCHED
TGF-B
PDGFRA y
PDGFRB

Evasión de la apoptosis
• Las caspasas pueden ser inhibidas por una familia de proteínas
llamada proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP)
• Algunos tumores impiden la apoptosis mediante la regulación
positiva de las IAP

Localizaciones donde la apoptosis se puede frustrar
• Concentraciones reducidas de CD95/Fas pueden hacer a las células tumorales
menos susceptibles a apoptosis mediada por CD95/FasL
• Concentraciones elevadas de FLIP, que puede unirse al complejo de señal de
inductor e impedir la activación de la caspasa 8
• Sobreexpresión de proteína BCL2, que aumenta el tapón para citocromo C de
BCL2/XL
• Perdida de detectores de la integridad genómica, como p53

Localizaciones donde la apoptosis se puede frustrar
Nivel reducido de CD95
Inactivación del complejo de
señal inductor de muerte por
proteína FLICE(caspasa 8;
peptidasa de cisteína
relacionada con apoptosis)
Niveles reducidos de BAX proapoptósico por
perdida de p53
Salida reducida de citocromo c de la
mitocondria
Perdida de factor 1 activador de peptidasa
apoptósica (APAF1)
Regulación positiva de inhibidores de la
apoptosis

Potencial replicativo ilimitado: Telomerasa
• La mayor parte de las células tienen capacidad de 60-70 duplicaciones.
• Este fenómeno se ha atribuido a un acortamiento progresivo de los
telómeros en los extremos del cromosoma
• La maquinaria de reparación reconoce el acortamiento y detiene el ciclo
celular mediada por p53 y RB
• Si durante la crisis una célula consigue reactivar la telomerasa, logra
evitar la muerte cesando los ciclos puente-fusión-rotura
• Durante el periodo de inestabilidad genómica pueden acumularse
mutaciones que conduzcan a la malignidad

Fenómenos en el desarrollo del potencial replicativo ilimitado

Otro mecanismo
• Alargamiento alternativo de telómeros

Angiogenia
• Los tumores sólidos no pueden crecer más de 1-2 mm de diámetro a
menos que estén vascularizados
• Se puede estimular la neoangiogenia, en la cual brotan vasos nuevos de
capilares preexistentes y la vasculogenia, en la que se reclutan células
endoteliales de la medula ósea
• La vascularización de tumores es anormal, pero los vasos son
agujereados y tienen un patrón de conexión caótico

Efecto doble de la neovascularización sobre el crecimiento
tumoral:
1. Perfusión que cubre las necesidades de nutrientes y oxigeno
2. Las células endoteliales neoformadas que estimulan el
crecimiento de las células tumorales adyacentes mediante la
secreción de factores de crecimiento

Interruptor angiogénico
• Al principio del desarrollo de un tumor no desarrolla
angiogenia, incluso durante años, hasta que el interruptor
angiogénico finaliza este estado de quiescencia vascular
• Base molecular:
Producción de factores antigénicos aumentada
Perdida de inhibidores angiogénico

Inhibidores de angiogenia
• Son 3 principales y potentes:
1. Angiostatina
2. Endostatina
3. Vasculostatina
Son producidos por por la rotura proteolítica del plasminógeno, el
colágeno y la transtiretina, respectivamente.

Interruptor angiogénico regulado por factores fisiológicos
• Hipoxia:
La pérdida de p53 en
células tumorales no solo
elimina los puntos de control del ciclo celular, si no que
proporciona un entorno más permisivo para la
angiogenia
bFGF y VEGF se expresan en muchos tipos de células tumorales y pueden detectarse
concentraciones elevadas en el suero y la orina en pacientes con cáncer.

Invasión y Metástasis
Cascada metastasica
a) Invasión de la MEC
b)diseminación vascular
,alojamiento de las células
tumorales y colonización

MEC implicada en metástasis
Carcinoma primero debe romper membrana basal
subyacente.
Atravesar el tejido conjuntivo intersticial.
Penetrar la membrana basal vascular

Cambios en las interacciones célula –célula

Degradación de la MEC

Fijación a nuevos componentes de la MEC

Migración de células tumorales

Fase 2 Diseminación vascular
• Una vez en circulación
las células tumorales
son vulnerables a
destrucción
•
Tensión mecánica
de corte
anoikis
Inmunidad
innata y
adaptativa

Genética molecular del desarrollo de las metástasis
¿Porque solo metastatizan
algunos tumores?
¿Cuales son los cambios genéticos
que permiten las metástasis?

AGENTES AMBIENTALES MUTAGÉNICOS
Agentes
ambientales
mutagénicos
Seres
humanos
Cánceres
relativamente
raros
Inestabilidad genómica

INESTABILIDAD GENOMICA: FACILITADOR DE LA MALIGNIDAD
Estado de acontecimientos
deriva:
Capacidad reparar el daño
del ADN
Muerte de las células con
daño irreparable
Otros mecanismos
Senescencia inducida
por oncogenes
Vigilancia inmunitaria

INESTABILIDAD GENInOeMstIaCbA:i lFidAaCIdL IgTAeDnOóRm DicEa LA MALIGNIDAD
Importancia de la reparación del ADN
Integridad del
genoma Importancia
Trastornos
hereditarios
Genes que
codifican proteínas
Reparación del
ADN

Defectos hereditarios
Proteínas de reparación
Riesgo cáncer

Mecanismos de
reparación
Defectos en las
proteínas de
reparación
Cáncer humanos
esporádicos

Propios
genes
Reparación
DNA
No son
oncógenos
Anomalías
Mutaciones

Se pierden ambas
copias
Gen reparación
DNA
Haploinsuficiente

INESTABILIDAD GENOMICA: FACILITADOR DE LA MALIGNIDAD
Cánceres
Errores de
emparejamiento
Escisión nucleótidos
Recombinación

Sx de Cáncer Colón No Polipósico Hereditario
(Sx CCNPH)
Carcinomas
familiares
Errores de
emparejamiento
del DNA
Microsatélites
Caracterizados
por:
Ciego y colon
proximal

Errores de
emparejamiento
del DNA
G-T A-T
Microsatélites
Protooncogenes y
genes supresores
tumorales

Genes
BAX
MSH1
MSH2
Receptores II
De TGF-β
Células
epiteliales
del colon
Cáncer

Xerodermia pigmentosa
Trastorno hereditario en
la reparación de ADN
Causa unión cruzada con
residuos de pirimidina

Alteraciones metabólicas: Efecto de Warburg
EFECTO WARBURG
Glucólisis Anaerobia

EFECTO WARBURG
1-Microambiente
tumoral Hipoxico
Activación de
HIF1a
Vasos mal
formados
Expresión de enzimas de
glucolisis.
Expresión de genes implicados
en fosforilacion oxidativa
Demanda de oxigeno

EFECTO WARBURG
División celular
Piruvato
Los carbonos del piruvato e
intermediarios de la glucolisis
derivan en vías anabólicas
para sintetizar estructuras de
la célula.

EFECTO WARBURG
Factores de crecimiento estimulan la
captación de glucosa por las vías:
• PI3K
• AKT
• mTOR
LKB1 AMPK mTOR
Sindrome de
Peutz Jeghers Mora León José Daniel

Efecto Warburg
• Autofagia: Estado en el cual las células
detienen su crecimiento y desmontan su
organelos, proteínas y membranas como
fuente de carbono para producir energía.
PTEN
Regula
negativament
e a PI3K/AKT.
Promueve
autofagia
mutado
Cel.
Tumoral
sin
autofagia

4.10 Microambiente estromal y carcinogenia
Los tumores comprenden una compleja mezcla de células de numerosas estirpes
La MEC también almacena factores de crecimiento de formas inactivas, que son
liberadas por proteasas activas de la matriz.
Factores como; PDGF, TGF-β y bFGF influyen en el crecimiento de las celulas tumorales
de forma paracrina
Las celulas tumorales deben apropiarse de estas y otras interacciones y usarlas para
promover su crecimiento e invasion

Microambiente estromal y carcinogenia
Varios mecanismos como expresión de citosinas de supervivencia y la proliferación
por las células inmunitarias promueven el desarrollo de cáncer y la supervivencia y
progresión de células tumorales
Los macrófagos secretan EGF, dando lugar a una migración quimiotáctica de células
tumorales a la vascularización, promoviendo la metástasis
El estroma puede conducir cambios geneticos que promueven carcinogenia

Microambiente estromal y carcinogenia
Los resultados de experimentos en los que se cambiaba la
firmeza de la matriz sola cambian la agresividad de una línea
celular cancerosa
Los fibroblastos de la matriz dan lugar a la respuesta
desmoplásica a los tumores

Base Molecular de la Carcinogenia en Múltiples Pasos.
Basado en estudios de
epidemiológicos
experimentales y
moleculares; estudio de
oncogenes y genes
supresores de tumores.
Análisis de secuencia
amplia del genoma en
cánceres de mama y
colon reveló que los
tumores individuales
acumulan una media de
90 genes mutantes
La célula puede
transformarse por
combinaciones de genes.
Un oncogén por si mismo
no puede transformar
completamente
Cada cáncer debe ser consecuencia de la acumulación de múltiples mutaciones

Ganancia de
mutaciones
Neoplasia
Perdida de
supresores
tumorales
Perdida de la
regulación de
la apoptosis
Genes
Ganancia de
oncogenes
moduladores
de la
senescencia

La aparición de tumores malignos requiere la perdida mutacional de muchos genes,
incluyendo los que regulan la apoptosis y la senescencia.
El oncogén RAS induce a las células para
que secreten factores de crecimiento y les
permite crecer sin el anclaje a un sustrato
normal
El oncogén MYC hace las células mas
sensibles a los factores de crecimiento e
inmortalizan las células.
EL APC Proliferación descontrolada
P53 Proliferación descontrolada
Estos dos genes juntos
causan la
transformación
neoplásica de
fibroblastos de ratón.

Flores Leyva
Kiara
• Resulta de la
exposición a un
agente cancerígeno.
• Daño permanente
del ADN
• Rápida, irreversible y
tiene memoria.
Iniciació
• Inductor de tumores
en células iniciadas,
• no oncógenos por si
mismos.
• Los cambios
resultantes no
afectan directamente
al ADN y son
reversibles
Progresió

Flores Leyva
Kiara
Carcinógenos
químicos
Agentes de
acción directa
Agentes de
acción
indirecta

Flores Leyva
Kiara
Agentes de acción directa
No requieren la conversión metabólica para ser
carcinógenos
Sustancias alquilantes: fármacos quimioterápicos para
el cáncer

Agentes de acción indirecta
• Sustancias químicas que requieren
conversión metabólica a un
carcinógeno final antes de ser
activos.
Ejemplo:
 Hidrocarburos policíclicos: combustibles
fósiles
 Benzopireno: al fumar cigarrillos
 Hidrocarburos policíclicos: al asar de
carnes
 Aminas aromáticas y colorantes
azoicos
Flores Leyva Kiara

• La potencia cancerígena esta determinada por:
– la reactividad inherente de su derivado electrofílico
– equilibrio entre la activación metabólica
– reacciones de inactivación
Flores Leyva Kiara
Metabolismo de los hidrocarburos
aromáticos policíclicos:
 Por el gen P-450, CYP1A1
 En aprox. el 10% de la población blanca
aumenta el riesgo de cáncer de pulmón en
fumadores.
 Los fumadores leves con el genotipo
CYP1A1 susceptible tienen un riesgo
siete veces mayor

Análisis Genético
Polimorfismos Enzimáticos
Flores Leyva Kiara
METABOLISMO DE LOS
CARCINOGENOS
Monooxigenasas
dependientes de Citocromo
P450

Dianas moleculares de los carcinógenos
químicos
Flores Leyva Kiara
Los oncogenes y supresores
mutados son RAS y p53.
-Aflatoxina B1
Transversion
G:C-T:A
Codón 249
Mutación 249 (ser) P53

Iniciación y promoción de la carcinogenia
química
Iniciación Promoción
 Células carcinógenas deben sufrir al
menos un ciclo de proliferación para
que el cambio en el ADN sea fijo
 No causan mutación pero estimulan la
división de las células mutadas
 Ésteres de forbol, hormonas y
En el hígado, sustancias químicas se activan fármacos
hasta electrófilos reactivos, pero la mayoría no
producen cánceres al menos que las células
hepáticas proliferen
Proliferación y expansión
clonal de células mutadas
Clon iniciado sufre
mutaciones adicionales
Tumor maligno
Flores Leyva Kiara

Carcinogenia por radiación
basales 1 2 3 Melanoma de
Flores Leyva Kiara
Rayos ultravioleta
Grado de riesgo:
 Tipos de rayos UV
 Intensidad de exposición
 Cantidad del manto protector
Carcinoma de células
escamosas
Carcinoma de células
piel

Flores Leyva Kiara
Cáncer no melanomatoso: piel
blanca
Cáncer melanomatoso: baños
de sol
Mayor incidencia de
melanomas y
carcinomas

Flores Leyva Kiara
UVB (280-320 mn)
Responsable de inducción de
cáncer cutáneo por la
formación de pirimidina en
el ADN
Reparado por vía de reparación
de escisión de nucleótidos
Exposición solar excesiva 1
Capacidad de la vía de
2 reparación se sobrepasa
Supervivencia de la célula
3 es a costa de mutaciones CÁNCE
R
MECANIS
MO

2
3
Rayos
ionizante
1
Rayos X Rayos
gamma
Partículas alfa,
beta, protones y
neutrones
Vulnerabilidad
Leucemia mieloide aguda &
crónica
Cáncer de tiroides (jovenes)
Cáncer de mama, pulmones y
glándulas salivales
Piel, huesos y aparato
Flores Leyva Kiara

Carcinogenia microbiana
Virus ARN oncógenos: Virus de la leucemia de células T humano Tipo Flores Leyva Kiara
Virus de ARN y ADN oncógenos
HTLV-1 Causa un tipo de
leucemia/linfoma de células T
Linfocitos T CD4 principal
diana para la
transformación neoplásica
Transmisión a través de
relaciones sexuales,
productos sanguíneos o
lactancia
Se desarrolla en 3-5% de
los individuos infectados

Flores Leyva Kiara
Zona
endémica
de
leucemia/
linfoma de
células T
Oncogen
Protooncogen
HTLV
-1  Región gap,env,pol
 Gen tax: Esencial para
la replicación vírica

TAX HTLV-1
Flores Leyva Kiara
Estimula la
transcripción
del ARNm
vírico
Activa la
transcripción de
genes de la
célula anfitriona
implicados en la
proliferación y
diferenciación de
células T
Inactiva el
inhibidor del
ciclo celular
p16/INK4a y
refuerza la
activación de
ciclina D
Activa NF-Kb,
Factor
de
trascripción
que regula
genes

Flores Leyva Kiara
Virus ADN oncógenos
Virus Epstein-Barr Virus de Hepatitis B y C
1. VPH
2. Virus de Epstein-Barr
(VEB)
3. Virus del Hepatitis B
(VHB)
4. Virus Herpes del sarcoma
de Kaposi=Virus Herpes
Humano 8
5. Poliomavirus de
células de Merkel

VPH: se han identificado al menos 70 tipos
 1, 2, 4, y 7 causan papilomas escamosos benignos
 16 y 18 causan carcinoma de células escamosas de cuello
uterino y región anogenital
VPH
Cáncer cervical por
transmisión sexual
20% de cánceres
orofaringeos
Verrugas genitales
tienen bajo potencial
maligno
Flores Leyva Kiara

VPH
 Células en las que se integra
el gen muestran inestabilidad
genómica
 Lugar de integración es
aleatorio y no existe
protooncogén constante con
el anfitrión • E6 y E7 intensifican la degradación
de p53
• Causan bloqueo de la apoptosis
• Disminuyen la actividad del
inhibidor del ciclo célular p21
Flores Leyva
Kiara

VPH
Flores Leyva
Kiara
VPH de alto riesgo expresan
proteínas oncógenas que
inactivan supresores tumorales,
activan ciclinas, inhiben la
apoptosis y se oponen a la
senescencia celular
También actúa con factores
ambientales: tabaquismo e
infecciones microbianas

Virus de Epstein-Barr
 Miembro de la familia del Herpes
 Infecta a linfocitos B y posiblemente a células epiteliales de la
orofaringe
 Usa el receptor del complemento CD21 para fijarse e infectar
 Infección a cel. B es latente,
a cel. B
no las mata
 Son inmortalizadas y
adquieren capacidad para
propagarse
 Proteina-1 latente de
membrana (LMP-1) actúa
como oncogen
Flores Leyva
Kiara

EBNA-2
vIL-10
Flores Leyva Kiara
LMP-1
Actúa como
receptor de
CD40, clave en
señales de cel.
T cooperadoras
específicos
Activa vías de
señal NF-kB y
JAK-STAT
Promueve la
supervivencia
y proliferación
de cel. B
Evita apoptosis
mediante
activación de
BCL2
Codifica una
proteína
nuclear que
imita un
receptor Notch
Impide que cel.
T activen
macrófagos y
monocitos
Transactiva
varios genes del
anfitrión: ciclina
D y
protooncogenes
Se requiere
para
trasformación
de cel. B
dependientes
de VEB

Linfoma de Burkitt
 neoplasia de linfocitos B
 Tumor mas frecuente de la infancia de Africa
y Nueva Guinea
 Linfoma morfológicamente idéntico
VEB
Flores Leyva
Kiara

-Efecto dominante: inflamación
crónica
-Conlleva a muerte del
hepatocito, regeneración y
daño genómico
-Sistema inmune se hace
maladpatativo, promoviendo la
oncogenia
Flores Leyva Kiara
Virus de la Hepatitis B y C
 Asociación entre VHB y cáncer de hígado
 70-85% carcinomas hepatocelulares son debidos a infección
por VHB/VHC
 No codifican oncoproteínas víricas

Virus de la Hepatitis B y C
 Activa la vía de NF-kB y bloquea la apoptosis
 Permite que hepatocitos en división y acumulen mutaciones
 Gen conocido HBx puede activar directamente o indirectamente
Flores Leyva Kiara
factores de transcripción

Cáncer: solo en el 3%
Flores Leyva Kiara
Helicobacter pylori
 Primera bacteria clasificada como cancerígena
 implicada en la génesis de adenocarcinomas y linfomas gástricos
 En la inflamación hay una proliferación
celular epitelial que contiene numerosas
sustancias genotóxicas
-Ejemplo: especies reactivas de
oxigeno
1. Gastritis crónica inicial
2. atrofia gástrica
3. metaplasia intestinal de células de
revestimiento
4. Displasia

Helicobacter pylori: Genes implicados
-adenocarcinoma gástrico contienen
“islote de patogenicidad”
Flores Leyva Kiara
Cag A (Gen asociado a
citoxina)
Originan en cel. B: Linfomas del
tejido linfoide asociado a mucosas
o maltomas

Flores Leyva Kiara
Helicobacter pylori: Patogenia
 Implica factores genéticos del anfitrión, como polimorfismos en
promotores IL-1B & TNF
 Células crecen en MAL-Tomas mononucleares
Erradicación de H.
pylori
Antibióticos
Fases tardías se adquieren
mutaciones adicionales:
translocación

Defensa del anfitrión contra los tumores: inmunidad
tumoral
Ciertos tumores son de mayor incidencia en pacientes
inmunocomprometidos, sin embargo también se presentan en
pacientes inmunocompetentes.
Lo que sugiere que la vigilancia inmunológica es imperfecta

Antígenos tumorales
Inicialmente fueron clasificados en 2 grupos basándose en sus patrones de expresión:
• Antígenos específicos de tumores
• Antígenos asociados a tumores
La clasificación moderna de los antígenos tumorales se basa en:
• Estructura molecular
• Origen
Los linfocitos T citotóxicos son el principal mecanismo de defensa inmunitaria contra tumores.

Productos de genes mutados
La transformación neoplásica deriva de alteraciones genéticas en
los protooncogenes y genes supresores tumorales
Estas proteínas mutadas representan antígenos que nunca han
sido vistos por el sistema inmunitario

Productos de genes mutados
Los productos de estos genes también pueden ser antígenos
tumorales potenciales
Los antígenos específicos de tumores están compuestos de
péptidos derivados de tumores que son presentados en la
superficie celular por moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad de clase I y reconocidos por células T CD8+

Varios tipos de proteínas pueden dar lugar a antígenos específicos
de tumores no encontrados previamente por el sistema inmunitario
del huésped:
1- Productos de oncogenes mutados (por ejemplo: RAS, p53 y
BCR-ABL mutados)
2- Sobreexpresión o expresión aberrante de proteínas celulares
3- Antígenos tumorales producidos por virus oncogénicos

Varios tipos de proteínas pueden dar lugar a antígenos específicos
de tumores no encontrados previamente por el sistema inmunitario
del huésped:
4- antígenos oncofetales
5- Glucolípidos y glucoproteínas alterados de la superficie celular
6- Antígenos de diferenciación específicos del tipo celular

Mecanismos efectores antitumorales
La inmunidad mediada por células es el mecanismo antitumoral
dominante in vivo
Aunque se formen anticuerpos antitumorales, no existen
pruebas de que desempeñen un papel protector en condiciones
fisiológicas

Efectores celulares que median la inmunidad
• Linfocitos T citotóxicos.
Tienen un papel contra neoplasias asociadas a virus (por ejemplo
VPH)
• Células NK.
Son capaces de destruir las células tumorales sin sensibilización
previa y pueden proporcionar la primera línea de defensa contra las
células tumorales
Se activan con IL-2 e IL-5 para lisar una gran variedad de tumores
humanos

• Macrófagos
Muestran citotoxicidad contra las células tumorales in vitro
Las células T, las células NK y los macrófagos pueden colaborar
en la reactividad antitumoral, porque el interferón gama es
una citosina secretada por las células T y las NK, y es un
potente activador de macrófagos

• Anticuerpos.
No existe evidencia de los efectos protectores de los
anticuerpos antitumorales contra tumores espontáneos
sin embargo la administración de anticuerpos monoclonales
contra células tumorales puede ser eficaz terapéuticamente.

Vigilancia y evasión inmunitaria
El argumento más potente para la existencia de vigilancia
inmunitaria antitumoral es el aumento de frecuencia de canceres
en anfitriones inmunodeprimidos de aproximadamente un 5%
La mayoría de los canceres aparecen en personas que no sufren
ninguna inmunodeficiencia patente.
Entonces las células tumorales deben desarrollar mecanismos
para escapar o evadir el sistema inmunitario en anfitriones
inmunocompetentes

Mecanismos de evasión inmunitaria
1. Sobrecrecimiento selectivo de variantes antígeno-negativas
2. Perdida o reducción de la expresión de moléculas del CPH
3. Falta de coestimulacion
4. Inmunosupresión.
Agentes oncógenos suprimen las respuestas inmunitarias, y algunos tumores o
productos tumorales como TGF-β secretado en grandes cantidades por muchos
tumores

Mecanismos de evasión inmunitaria
5. Enmascaramiento del antígeno.
Los antígenos de superficie celular de los tumores pueden estar ocultos del sistema
inmunitario o enmascarados por moléculas de glucocáliz como mucopolisacaridos que
contienen ácido siálico
6. Apoptosis de células T citotóxicas.
Algunos melanomas y carcinomas hepatocelulares expresan FasL
Se ha postulado que estos tumores matan los linfocitos que expresan Fas cuando entran
en contacto con ellos

Aspectos Clínicos de la neoplasia
La importancia de las neoplasias radica en sus efectos en los pacientes.
Tanto los tumores malignos como los benignos pueden causar problemas debido a:
1) La localización y compresión de las estructuras adyacentes
2) Actividad funcional
3) Hemorragia e infecciones cuando el tumor ulcera las superficies adyacentes
4) Síntomas que derivan de rotura o infarto
5) Caquexia o consunción.
Escobar Hernández Fabiola

Aspectos Clínicos de la neoplasia
 Efectos locales y hormonales
 Caquexia cancerosa
 Síndromes paraneoplásicos

Efectos locales y hormonales
EFECTOS LOCALES:
 La localización es crucial tanto en los tumores benignos como malignos.
 Los canceres que se originan en:
 Glándula endocrina o que metastatizan ---- insuficiencia endocrina por destrucción de la
glándula.
 Neoplasias del intestino, tanto benignas como malignas, pueden causar obstrucción a
medida que aumentan de tamaño.

EFECTOS LOCALES:
 El crecimiento erosivo y destructivo de los canceres o la presión expansiva de un tumor
benigno sobre cualquier superficie natural, como la piel o la mucosa del intestino, pueden
causar ulceraciones, infecciones secundarias y hemorragia.
 Las melenas (sangre en las heces) y la hematuria, por ejemplo, son características de las
neoplasias del intestino y el aparato urinario.

EFECTOS HORMONALES:
 La producción hormonal se observa en las neoplasias benignas y malignas que se originan
en las glándulas endocrinas.
 Esta actividad funcional es mas típica de los tumores benignos que de los malignos, los
cuales pueden estar lo suficientemente indiferenciados para haber perdido esta capacidad.
Los tumores no endocrinos pueden elaborar hormonas o productos similares a hormonas y
dar lugar a sindromes paraneoplasicos.
Un adenoma benigno de células beta de los islotes pancreaticos menor de 1 cm de diametro
puede producir insulina suficiente para causar una hipoglucemia fatal.

Caquexia cancerosa
Los individuos con cáncer sufren frecuentemente una perdida progresiva de grasa
corporal y de masa corporal magra acompañada de debilidad profunda, anorexia y
anemia.
• La perdida de peso resulta igualmente de la perdida de grasa y musculo.
• Existe cierta correlación entre la carga tumoral y la gravedad de la caquexia, sin embargo, la
caquexia no esta causada por las demandas nutricionales del tumor.
• Aunque los pacientes con cáncer con frecuencia están anoréxicos, la caquexia
probablemente deriva de la acción de factores solubles, como las citocinas producidas por el
tumor y el anfitrión, mas que de la ingesta alimentaria reducida.

 Se sospecha que la caquexia es mediada por el TNF producido por los macrófagos en
respuesta a las células tumorales o por las propias células tumorales.
 El TNF en elevadas concentraciones puede movilizar las grasas de los depósitos tisulares y
suprimir el apetito.
 Otras citocinas, como IL-1, interferon-7 y factor inhibitorio de la leucemia, actúan
sinérgicamente con TNF.
 Adicionalmente, otros factores solubles producidos por los tumores, como el factor inductor de
proteolisis y un factor movilizador de lipidos, incrementan el catabolismo del musculo y el
tejido adiposo. Estos factores reducen la sintesis de proteinas al disminuir la traduccion del
ARNm y estimular el catabolismo proteico a través de la activacion de la via ubicuitina-proteasoma
dependiente de ATP.
 La caquexia dificulta claramente la quimioterapia eficaz, al reducir las dosis que pueden
administrarse.
Actualmente no existe otro tratamiento satisfactorio para la caquexia cancerosa que eliminar la causa
subyacente, el tumor.
Un tercio de
las muertes
por cáncer
son
atribuibles a
caquexia

Síndromes paraneoplásicos
Los complejos sintomáticos en los individuos portadores de cáncer que no pueden
explicarse fácilmente por la extensión local o la diseminación a distancia del tumor o
bien por la elaboración de hormonas autoctonas del tejido en el que se origina el tumor.
 Estos aparecen aproximadamente en el 10% de las personas con enfermedad maligna.
 A pesar de su relativa infrecuencia, son importantes ya que:
 Pueden representar la manifestación mas precoz de una neoplasia oculta.
 En pacientes afectados, pueden suponer un problema clínico significativo e incluso resultar mortales.
 Pueden imitar una enfermedad metastasica y, por ello, confundir el tratamiento.
 Clasificación de los síndromes paraneoplasicos y sus supuestos orígenes.

Gradación y estadificación de los tumores
Son necesarios métodos para cuantificar la probable agresividad clinica de una neoplasia dada y
su aparente extensión y diseminación en el paciente individual para establecer un pronostico
exacto y comparar los resultados finales de diversos protocolos de tratamiento.
La gradación de un cáncer se basa en el grado de diferenciación de las
células tumorales y, en algunos canceres, en el numero de mitosis o
las características arquitecturales.
 Los criterios para los grados individuales varían con cada forma de neoplasia, pero, en esencia,
todos intentan juzgar la medida en que las células tumorales se asemejan o no consiguen
asemejarse a sus homologas normales.
Aunque la gradacion histologica es util, la correlacion entre el aspecto histologico y el
comportamiento biologico es menos que perfecta.

Gradación y estadificación de los tumores
La estatificación de los canceres se basa en el tamaño de la lesión primaria, su amplitud de
diseminación a los ganglios linfáticos regionales y la presencia o ausencia de metástasis
sanguíneas.
El principal sistema de estadificacion actualmente en uso es el del Comite de la Union Americana
de Estadificacion del Cancer.
Este sistema utiliza una clasificacion llamada sistema TNM: T (tumor) para el tumor primario, N
(node) para la afectacion de los ganglios linfaticos regionales y M (metastasis) para las
metastasis.
La estadificacion TNM varia para cada forma especifica de cancer, pero existen principios
generales.
TO : indica una lesión in situ.
TI-T4. El aumento de tamaño progresivo de la lesión primaria
NO: Ausencia de afectación ganglionar
N1 - N3: Afectación de un numero y una variedad creciente de ganglios.
MO: Ausensua de metastasis a distancia,
MI-M2: Presencia de metástasis y cierto calculo respecto a su numero.

Diagnóstico de laboratorio del cáncer
 Métodos histológicos y citológicos
Se dispone de varios abordajes para obtener muestras:
1) reseccion o biopsia;
2) puncion aspiracion con aguja,
3) frotis citologicos.
 Inmunohistoquímica
•Clasificacion de los tumores malignos indiferenciados:
•Determinacion del lugar de origen de los tumores metastasicos
•Deteccion de moleculas que tienen importancia pronostica o terapeutica
 Citometría de flujo
 Diagnóstico molecular
•Diagnostico de neoplasias malignas
• Pronostico de las neoplasias malignas
•Deteccion de enfermedad residual minima: despues
•Diagnostico de la predisposicion hereditaria al cancer

Inmunohistoquímica
Los anticuerpos específicos facilitan la identificación de productos celulares o marcadores de
superficie.
Algunos ejemplos :
 Clasificacion de los tumores malignos indiferenciados:
Los tumores malignos de origen diverso se parecen entre si debido a una diferenciacion limitada.
Estos tumores son
dificiles de distinguir basandose en los tejidos teñidos con hematoxilina y eosina (H-E).
Los anticuerpos especificos para los filamentos intermedios han probado ser de particular valor en
estos casos, porque las celulas de los tumores solidos con frecuencia contienen filamentos
intermedios caracteristicos de su celula de origen
Por ejemplo, la presencia de citoqueratinas, apunta hacia un origen epitelial (carcinoma), la
desmina es especifica de neoplasias de origen muscular.

Inmunohistoquímica
 Determinación del lugar de origen de los tumores metastasicos:
 Caracteristicas clinicas o radiologicas.
 Deteccion inmunohistoquimica de antigenos especificos de tejido o especificos de órgano
(PSA)
 Deteccion de moleculas que tienen importancia pronostica o terapeutica:
La deteccion de receptores de hormonas (estrogenos/progesterona) en las celulas del cancer
de
mama tiene valor pronostico y terapeutico, porque estos canceres son susceptibles de
tratamiento antiestrogenico.
En general, los canceres de mama con receptores positivos tienen un mejor pronostico.
Los canceres de mama con sobreexpresion de la proteina ERBB2 generalmente tienen un
peor pronostico.

Citometría de flujo
Puede determinar caracteristicas de las celulas individuales, como antigenos de membrana y el
contenido de ADN de
las celulas tumorales identificacion y clasificacion de tumores de origen en los linfocitos T y B, y
en las celulas mononucleares-fagociticas.

Diagnóstico molecular.
O Diagnostico de neoplasias malignas:
•Las tecnicas moleculares son utiles para diferenciar las proliferaciones benignas (policlonales)
de celulas T o B de las proliferaciones malignas (monoclonales).
•Puesto que cada celula T y B tiene redistribuciones unicas de sus genes de receptores de
antigeno, la deteccion mediante PCR de los genes de receptores de celulas T o de
inmunoglobulinas permite la distincion entre proliferaciones monoclonales (neoplasicas) y
policlonales (reactivas).
•En algunos casos, las tecnicas moleculares como la PCR pueden detectar enfermedad
residual en casos que aparecen como negativos mediante los analisis convencionales.

•Una tecnica citogenetica molecular llamada cariotipado espectral tiene una gran sensibilidad y
permite examinar todos los cromosomas en un unico experimento, que se basa en una tincion
cromosomica en 24 colores con una mezcla de fluorocromos, puede detectar todos los tipos de
redistribuciones cromosomicas en las celulas tumorales, incluso pequenas translocaciones e
inserciones enigmaticas
•Tambien puede detectar el origen de cromosomas no identificados, llamados cromosomas
marcadores, que se observan en muchos tumores malignos hematopoyeticos.
•Otra tecnica disponible es la hibridacion genomica comparativa, ahora convertida mas
convenientemente al formato de micromatriz, que permite el analisis de ganancias y perdidas
cromosomicas en las celulas tumorales.

O Pronostico de las neoplasias malignas: ciertas alteraciones geneticas estan asociadas
con un mal pronostico y, por tanto, su deteccion permite la estratificacion de los pacientes para
el tratamiento.
O Deteccion de enfermedad residual minima: despues del tratamiento
de pacientes con leucemia o linfoma, la presencia de enfermedad minima o el inicio de recaida
pueden controlarse mediante la amplificacion con PCR de secuencias de acido nucleico unicas
del clon maligno.
Por ejemplo, la deteccion de mutaciones KRAS especificas en muestras de heces
de personas previamente tratadas por cancer de colon puede alertar al clinico a la posible
recidiva del tumor.

O Diagnostico de la predisposicion hereditaria al cancer: como se
Este análisis generalmente requiere la deteccion de una mutacion especifica o secuenciar todo
el gen. las mutaciones en la linea germinal de varios genes supresores tumorales, incluyendo
BRCA1, BRCA2 y el protooncogen RET, se asocian con un alto riesgo de desarrollar canceres
especificos.
Por tanto, la deteccion de estos alelos mutados puede permitir al paciente y al medico idear un
programa agresivo de deteccion selectiva, considerar la opcion de cirugia profilactica y
aconsejar a los familiares de riesgo.

Perfiles moleculares de los tumores
El método más frecuente para el análisis a gran escala de la expresión génica se basa en la
tecnología de micromatriz de ADN.
Chips de polimorfismo de un solo nucleotido (SNP), se usan para:
 Análisis de ligamiento genomico amplio
 Estudios de asociacion para identificar genes asociados con un aumento del riesgo de
cancer.
 Identificar fenomenos epigeneticos, como metilacion del ADN,
 En combinacion la tecnica inmunoprecipitacion de cromatina, se puede obtener un mapa de
localizacion genomica de las marcas de cromatina, asi como de lugares de union genomica
de factores de transcripcion.
Proteomica:
• Técnica usada para obtener los perfiles de las proteínas contenidas en los tejidos, el suero u
otros líquidos corporales. Actualmente se estan desarrollando tecnologías para lograr
determinaciones globales de las proteinas, como la espectroscopia de masa y las matrices
de anticuerpos.
El diagnostico y pronostico mas exacto del cancer llegara mediante una combinacion de las tecnicas
morfologicas y moleculares.

Análisis de la expresion génica global mediante micromatriz
de ADN.
Se extrae ARN del tumor y del tejido normal.
El ADN complementario (ADNc) sintetizado de cada
preparacion
se marca con tinciones fluorescentes.
La matriz consta de un soporte solido en el que se echan
unas gotas de fragmentos de ADN de muchos miles de genes.
Los ADNc marcados del tumor y del tejido normal se
combinan y se hibridan con los genes que contiene la matriz.
Los signos de hibridación se detectan usando un escaner
laser confocal y descargandolos en un ordenador para su
analisis.
Cuadros rojos, la expresion del gen es mas alta en el
tumor
 Cuadros verdes, la expresion del gen es mas alta en el
tejido normal;
Cuadros negros, no hay diferencia en la expresion del
gen entre el tumor y el tejido normal.
En la representacion, las filas horizontales corresponden a
cada gen que contiene la matriz; cada fila vertical corresponde

Marcadores tumorales
 Contribuyen a la detección del cáncer y en algunos casos son útiles para determinar la
eficacia del tratamiento o la aparición de una recidiva.
 Aun son útiles en la detección de recidivas tras la escisión. Con una resección exitosa del
tumor, estos marcadores desaparecen del suero; su reaparición casi siempre significa el
principio del final.
 El desarrollo de pruebas para detectar marcadores del cáncer en sangre y líquidos
corporales es un área activa de investigación.

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