2. Kan basıncını regüle eden mekanizmalar
Diyet ve tuz alımı kan basıncı ilişkisi
Diyetteki Na fazlalığının patogenezdeki rolü
Patogenezde kilit organ böbrek
Endotelin ve NO’nun patogenezde yeri
Sempatik aktivite artışı ve esansiyel hipertansiyon
İnsülin rezistansının patogenezde rolü
Genetik ve esansiyel hipertansiyon
SUNUM AKIŞI

3. Aşırı Sodyum Nefron Sayısında Stres Genetik Obesite Endotel Kökenli
Alınması Azalma Değişiklikler Faktörler
Böbrekten
sodyum
retansiyonu
Filtrasyon
yüzeyinin
azalması
Sempatik
Sinir
Sistemi
aktivitesinde
artma
Renin -
Anjiyotensin
Fazlalığı
Hücre
zarında
değişme
Hiper-
İnsülinemi
Sıvı Hacminde
Artma
Venöz Konstriksiyon
Önyükte Artma Kontraktilite artışı İşlevsel Konstriksiyon
Yapısal Hipertrofi
KAN BASINCI = KALP DEBİSİ x PERİFERİK DİRENÇ
Hipertansiyon = CO’ da artma ve / ya da PD ‘de artma
Otoregülasyon

4. Kan Basıncı Regülasyonunda Rol Alan Mekanizmalar

7. Kan Basıncı Regülasyonunda Rol Alan Mekanizmalar

8. TUZ ALIŞKANLIKLARI FARKLI OLAN
ÜLKELERİN VE IRKLARIN
KARŞILAŞTIRILMASI
YANOMAMO XİNGU PAPUA YENİ GİNE KENYA DİĞERLERİ
Yaşam Tarzı
24 saatlik sodyum m.mol < 1 6 27 51 160
Na/K < 0.01 0.08 0.48 1.8 3.4
BMI 21.2 23.4 21.7 20.8 25.2
Alkol % 0 0 8.7 30.7 53.0
Kan Basıncı
Sistolik mmHg 95.4 98.9 107.7 109.9 118.7
Diyastolik mmHg 61.4 61.7 62.9 67.9 74.0
Hipertansif % 0 1.0 0.8 5.0 17.4
Sistolik B.↑/10 yıl - 1.1 + 0.6 - 1.4 + 2.4 + 5.0
Stamler et al. Hypertensýon 1991, 17(suppl 1):19-115

9. INTERSALT COPERATIVE
RESARCH GROUP
52 ayrı dünya bölgesinde;
OLGU: 10079
Yaşları (20-53)
AMAÇ: Kan basıncı ve 24 saatlik idrarda elektrolit
kaybının ilişkisi
SONUÇ:
Sistolik ve Diyastolik kan basıncı ile idrarla
atılan Na arasında pozitif bir ilişki vardır.
Na itrahı ile 30 yılda ortaya çıkan kan basıncı
artışı arasında da pozitif bir ilişki vardır.

10. DİYETTEKİ SODYUM FAZLALIĞI
VE
ESANSİYEL HİPERTANSİYON
EPİDEMİYOLOJİK KANITLAR
 Brezilyada Yanomamo yerlileri
 Kenyada Luo kabilesi
 Luo kabilesinin şehre göç edenlerin de
hipertansiyon prevalansında artma.
Paulter NR. BMJ. 300:967-72 1990

11. DİYETTEKİ SODYUM FAZLALIĞI
VE
ESANSİYEL HİPERTANSİYON
DENEYSEL VE KLİNİK KANITLAR
 Dahl’ın sıçan çalışmaları.
(Genetik yatkınlığı olan sıçanlarda)
 Hipertansiflerde Na alımı kısıtlandığında
kan basıncı düşer.
 Günde idrarda 95 mmol Na azalması ile
kan basıncı 6.3/ 3.2 mmHg düşer.
(meta-analiz)
Midley J. Jama 1996, 275: 1590-1597

13. DENEYSEL VE KLİNİK KANITLAR
 Goldblatt çalışmaları (1934)
 Dahl çalışmaları (1972)
RENAL TRANSPLANTASYON HASTALARINDA:
 Hipertansif aile anemnezi olan donörden
Tx yapıldığında MAP daha yüksek.
 Hipertansif donörden Tx yapıldığın
hipertansiyon oranı daha yüksek.
 Normotansif donörden Tx yapıldığında kan basıncı
normalize olur.
ESANSİYEL HİPERTANSİYON PATOGENEZİNDE
BÖBREĞİN ROLÜ

14. Trombosit
Reaktivasyonu
B Ö B R E K L E R
Venöz Tonüste Artma
[Ca2+
] i
[Na+
]i
VENÖZ DÜZ KAS
ENDOTEL
[Na+
]i [Ca2+
]i
NO Endotelin
Merkezi Venöz Hacimde AzalmaNa+
Alımı
Na+
Atılması
Kan Basıncının Yükselmesi
Kardiyovasküler
Refleks Aktivitede
Artma
ARTERİYEL
DÜZ KAS
[Ca2+
]i
[Na+
]i
Arteriyel Tonüste Artma
SEMPATİK NÖRONLAR
[Na+
]i [Ca2+
]i
Katekolamin geri
tutulumunda
azalma
Katekolamin
salıverilmesinde
artma
Na+
(+ Cl + H2O)
tutulmasında artma
ADH
Aldosteron
Renin
ANP
Ouabain
{
Plazma Hacminde Artma
[Na+
]i [Ca2+
]i
TROMBOSİTLER
Blaustein MP, Kidney Int. 49:1748-53,1996
Current Op. Neph. Hyper. 2000, 9: 165-171
Kardiyak
Hipertrofi

15. ESANSİYEL HİPERTANSİYON PATOGENEZİNDE
GUYTON HİPOTEZİ
Böbrekten Na ıtrahında defekt
Ekstrasellüler volüm artışı
Kardiyak autput’ta artma
Periferik kan akımında artış
Periferde vazokonstrüksiyon (oto regülasyon)
HİPERTANSİYON

16. SODYUMALIMIVEATILMASI(Xnormal)
100 150
1
2
3
4
5
50
NORMALLER ESANSİYEL
HİPERTANSİYON
TUZADUYARLI
TUZADUYARSIZ
ORTALAMA ARTERİYEL BASINÇ (mmHg)
Hall JE, J Hum Hypertens 1996;10:633-639

17. SEMPATİK SİNİR SİSTEMİ
Epizodik
Hipertansiyon
Renin-Anjiyotensin Genetik
Norepinefrin
Anjiyotensin II
Peritübular kapiller akımPeritübular kapiller basınç
Kapiller hasar
Tübulointerstisyel İnjüri
Tübuloglomeruler
feedback
NaCl Ekskresyonu
Basınç natriürezisinin yeniden düzenlenmesi
Tuza bağımlı Hipertansiyon
İskemi
NO
Adenosine
Ang II
RSNA
Kapiller İnjüri
Kapiller rarefaction
Renal vasküler
rezistans
Basınç Natriürezisi
Richard J Cohnson and George F Schreiner
Kidney Int, Vol. 52(1997),pp.1169-1179

18. ESANSİYEL HİPERTANSİYON PATOGENEZİNDE
BÖBREĞİN ROLÜ
 Nefron hetorojenliği (Laragh 1989)
 Nefron sayısında azalma ( Brenner 1988)
 Düşük doğum ağırlığı ( Law, Shiel 1996)
 Doğumsal oligonefropati (Mackenzie, Brenner 1995)

24. ESANSİYEL HİPERTANSİYON PATOGENEZİNDE
ENDOTELİN’İN ROLÜ
 Düşük reninli, tuza duyarlı hipertansiyonda
 Obez hipertansiflerde
 Malign hipertansiyonda
 Sağlıklı bireyde de ET1 düzeyi ile kan basıncı koroledir.
 Hipertansif ailelerin normotansif bireylerinde stresin
indüklediği ET1 düzeyi yüksektir.
Rothermud L.Cur Opin Nephrol Hypertens 1998, 7: 451-456
Noll G.Circulation 1996, 93: 866-69
ET1 düzeyi
artmıştır

25. Plak rüptürü
Proteoliz
Gibson GH, Dzau VJ. N Engl J
Med, 1994.
Hipoksi/iskemi
reperfüzyon
Oksidatif stres
Endotel disfonksiyonu
Diyabet
Sigara
Tromboz İnflamasyon Vazokonstriksiyon Vasküler lezyon
ve remodeling
PAI-1 VCAM - ICAM sitokinler Endotelin Büyüme
faktörleri
Klinik sekel
↓ NO • ↑ Lokal mediyatörler • ↑ doku ACE ↑ Anjiyotensin II
Endotel Disfonksiyonu ve
Kardiyovaskuler Hastalık
↑KB Dislipidemi

26. ESANSİYEL HİPERTANSİYON PATOGENEZİNDE
NİTRİK OKSİD’ İN ROLÜ
 Esansiyel hipertansiyonlu olgularda:
 Normotansiflere göre NO sentezi azalmıştır.
 Nitrik Oksid Sintaz gen polimorfizmi vardır.
 Asetil kolin’in indüklediği hipotansiyonda azalma vardır.
 Esansiyel hipertansiyonlu ailelerin genç normotansif
bireylerinde de asetil kolin’in indüklediği hipotansiyonda
azalma söz konusudur.
Taddei S. Circulation 1996, 94: 1298-1303

27. Hipertansiyon
Siyah ırk
Tuz hassasiyeti
Yaşlı HT olgular
ANORMAL ENDOTELYAL CEVAP
NO
ANGİOTENSİN II
End Organ Hasarı
RENAL
Renal vasküler rezistansta artış
Glomerüler kapiller Bas. artış
Mezenjial hipertrofi
Proteinüri
Glomeruloskleroz
SEREBROVASKÜLER HASTALIK
KALP
Hipertrofi
Koroner vasküler remodeling
Sol ventrikül disfonksiyonu
NO’da kısmi azalma

28. ESANSİYEL HİPERTANSİYON PATOGENEZİNDE
SEMPATİK SİNİR SİSTEMİ’NİN ROLÜ
 E.hipertansiyonlu olgularda:
 N.epinefrin düzeyi yüksektir (meta-analiz)
 Kalp ve böbrekte n.epinefrin salınımı artmıştır.
 Genç hipertansiflerde sinir ucundan n.epinefrin salınımı
daha yüksektir.
 E.hipertansiyonda mikronörografi yöntemi ile kas dokusunda
sempatik aktivitenin arttığı gösterilmiştir.
 Katekolaminlerin pressör özellikleri dışında vasküler yatağa
trofik etkileri de vardır.

29. ESANSİYEL HİPERTANSİYONDA ARTMIŞ
SEMPATİK AKTİVİTE NEDENLERİ
 Strese aşırı sempatik cevap söz konusudur.
 Baro reseptör duyarlılığı azalmıştır.
 İnsülin rezistansı, oubain like faktör, anjiotensin II,
endotelin, intrasellüler Ca++
artışı sempatik
aktiviteyi indükler.

30. HİPERTANSİF BİREYİN NORMOTANSİF BİREYDEN
KAN BASINCI YÜKSEKLİĞİ DIŞINDA FARKLILIKLARI
 Daha obezdirler, glukoz toleransları bozulmuştur.
 Daha yüksek :
 Diabet prevalansına
 Kolesterol, trigliserid düzeylerine
 Koroner arter hastalığı riski
 Serebro-vasküler hastalık riski
 Oranda kardiyak hipertrofiye
 Plazminojen aktivatör inhibitörüne sahiptirler
The Lancet 1994, 344: 101-106
Am.J.Epid 1990, 122: 827-833
The Lancet 1990, 338: 1827-1838

31. ESANSİYEL HİPERTANSİYON PATOGENEZİNDE
İNSÜLİN REZİSTANSI
 Ilk kez 1966 yılında Welborn hipertansif bireylerde
daha yüksek plazma insülin düzeylerinin olduğunu
gözlemlemiştir.
 1988 yılında Reaven Sendrom X’ i tariflemiştir.
 İnsülinin stimüle ettiği glukoz alımında azalma
 Glukoz intoleransı
 VLDL, LDL-kolesterol ve trigliserid artışı
 HDL-kolesterolde azalma
 HİPERTANSİYON

32. OBEZİTE +
ANDROJEN
ABDOMİNAL
YAĞLANMADA
ARTIŞ
LİPOLYSİS SERBEST YAĞ
ASİTLERİNİN
SALINIMI
HİPERTRİGLİSERİDEMİHİPERTRİGLİSERİDEMİ
TİP II
DİABETES
MELLİTUS
PERİFERAL
İNSÜLİN
REZİSTANSI
PERİFERAL
İNSÜLİN
REZİSTANSI
ARTMIŞ
PANKREATİK
İNSÜLİN
SEKRESYONU
HEPATİK İNSÜLİN
EKSKRESYONUNDA
AZALMA
HİPERİNSÜLİNEMİ
SEMPATİK SİSTEM
AKTİVİTESİNDE
ARTIŞ
SODYUM
RETANSİYONU
VASKÜLER
HİPERTROFİ
HİPERTANSİYONHİPERTANSİYONKAPLAN N Arch, Intem Med 1989

33. ESANSİYEL HİPERTANSİYONLU OLGULARDA
AÇLIK İNSÜLİN DÜZEYLERİ
(META-ANALIZ)
Toplam 11 çalışmada 5858 esansiyel hipertansiyonlu hasta
çalışma kapsamına alındı.
 Açlık serum insülin düzeyleri ile hem sistolik hem de
diyastolik kan basıncı arasında anlamlı korelasyon saptandı.
 Vücut kitle indeksi ve yaş arasında da aynı ilişki mevcuttu.
 Ancak açlık plazma glukoz düzeyleri ile sistolik ve diyastolik
kan basıncı arasında meta-analitik korelasyon yoktu.
Bu çalışma esansiyel hipertansiyon patogenezinde insülin
rezistansının rolünü desteklemektedir.
Denker P.S. Arch İntern Med. 1992, 152:1648-1651

34. HİPERTANSİF VE NORMOTANSİF AİLELERİN
NORMOTANSİF GENÇLERİNDE
İNSÜLİN SENSİTİVİTESİ
 78 normotansif aile bireyi (kontrol grubu)
 70 esansiyel hipertansiyonlu ailenin henüz normotansif
gençleri çalışma kapsamına alındı.
 İnsülin sensitivitesi esansiyel hipertansiyonlu ailelerin
normotansif genç bireylerinde, kontrol grubuna göre
anlamlı olarak düşük saptandı.
 Hipertansif aile bireylerinde insülin ve karbonhidrat
metabozilması bozukluğu hipertansiyon ortaya çıkmadan
çok daha önce mevcuttur.
Ferrari P. Am.J.Med. 1991, 91: 589-596

35. ESANSİYEL HİPERTANSİYON PATOGENEZİNDE
İNSÜLİNREZİSTANSI GÖRÜŞÜNÜ DESTEKLEYEN
DİĞER BULGULAR
 Esansiyel hipertansiyonlu olgularda kilo kaybı; kan
basıncında düşme ve insülin rezistansında azalma ile
birliktedir.
 Esansiyel hipertansiyonlu olgularda düzenli fiziksel
egzersizler; kan basıncında düşme ve insülin sensitivitesinde
artış ile birliktedir.
 Renovasküler hipertansiyonda insülin rezistansı
söz konusu değildir.
Modan M. Diabetes Care 1991, 14: 470-483
Kaplan N. Hypertension 1989, 13: 250-260

36. İNSÜLİN REZİSTANSINDA ATHEROSKLEROZ
GELİŞİMİNİN HIZLANMASININ MUHTEMEL
MEKANİZMALARI
 Hipertansiyon, hiperglisemi
 Lipid anomalileri (HDL kolesterol, trigliserid)
 Plazminojen aktivatör inhibitör 1’de artış
 İnsülin’in arteriyel dokuya spesifik etkisi:
 Düz kas hücrelerinde proliferasyon
 Konnektif doku sentezinin stimülasyonu
 Growth faktörlerin stimülasyonu (ILGF-1)
 Kolesterol ve LDL-kol. sentezinde artış
(reseptör etkinliği ↑)
 Lipid plaklarının oluşumunda artış,
gerilemesinde azalma
Williams B. The Lancet 1994, 344: 521-523
Weidmann P. J.Hypertension 1993, 11: 27-38
Gerald M. Diabetes Care 1991, 14: 33-37
Ralph A. Diabetes Care 1991, 14: 173-184

37. İNSÜLİN REZİSTANSINDA HİPERTANSİYON
GELİŞİMİNİN MUHTEMEL MEKANİZMALARI
 Sempatik sinir sistemi etkinliği artar
 Böbrekten Na ve su geri emilimi artar
 Na+/K+ ATPaz etkinliği azalır
 Ca++ - ATPaz etkinliği azalır
 Büyüme faktörlerinin stimülasyonu
 Na+/H+ pompasının etkinliği artar
Baron AD. J.Invest Med. 1996, 44: 406-412
Grassi G.Hypertension 1995, 25: 560-563

38. İNSÜLİN REZİSTANSINDA HİPERTANSİYON
GELİŞİMİNİN MUHTEMEL MEKANİZMALARI
 Anjiotensin II ve aldosteron’a yanıtta artma
 Hücre içi Ca++ artışı
 Vazodilatatör prostoglandin sentezinde azalma
 Endotelin salgılanmasında artma
 OLF artışı insülin rezistansı ile birliktedir
Baron AD. J.Invest Med. 1996, 44: 406-412
Grassi G.Hypertension 1995, 25: 560-563

39. ESANSİYEL HİPERTANSİYONUN
GENETİK ÖZELLİKLERİ
 Aile anemnezi %30-70 dir
 Anjiotensinojen geninin moleküler varyantı
 Addusin proteini
 ACE gen polimorfizmi
 Anjiotensin II tip 1 reseptör geni
 Atrial Natriüretik peptid geni
 Nitrik oksid sintaz geni
 Lipoprotein lipaz geni
 OLF ve ANP reseptör geni

40. Sistemik Renin Anjiotensin
Sistemi
Anjiotensinogen
Anjiotensin I
Anjiotensin II
Renal renin
Akciğer ACE
İnaktif peptidler
Aktif peptidler,
Anj III, Anj IV, Anj I-VII
Karaciğer

41. Dokularda Renin ve
Anjiotensinojen mRNA
Yağ dokusu - +++
Testis ++ -
Kalp + +
Aorta + ++
Sürrenal +++ +
Beyin +++ +++
Karaciğer +(+) +++++
Böbrek +++++ ++
Renin Anjiotensinojen

42. Doku Renin Anjiotensin
Sistemi
Anjiotensinogen
Anjiotensin I
Anjiotensin II
Doku +
renal renin
Doku ACE
Inaktif peptidler
Aktif peptidler
Anj III, Anj IV, Anj I-VII
Diğer proteazlar,
örn.chymase

43.  Serbest ACE (Endokrin)
– Plazma
 Doku ACE’i (otokrin/parakrin)
– Vaskülatör (endotel)
– SSS
– Adrenal
– Kalp
– Böbrek
– Üreme organları
– Akciğer
Dzau VJ. Arch Intern Med, 1993.
Serbest ACE
%10
Doku ACE
%90
Sistemik ACE ve Doku ACE

45. Kan Damarları Kontraksiyon AT1
Vasküler Düz Kas Hücresi Hipertrofi AT1
Anjiogenezis AT1/AT2
İntimal Hiperplazi AT1
Böbrek Prox.Tub.İyon Trans AT1/AT2
Af.Ef.Arteriyolde
Konstrüksiyon AT1
Adrenal Korteks Aldosteron Salınımı AT1
Adrenal Medülla Katekolamin Salınımı AT1
ANJİOTENSİN II RESEPTÖR TİPLERİ VE
FONKSİYONEL ÖZELLİKLERİ-I

46. ANJİOTENSİN II RESEPTÖR TİPLERİ VE
FONKSİYONEL ÖZELLİKLERİ-II
Myokardium Kontraktilite AT1
Hipertrofi AT1
Kollajenaz İnhibisyonu AT1/AT2
Beyin Arjinin Vazopresin Salınımı AT1
Susama AT1
Uterus Myometrial Kontraksiyon AT1

47. AT-2 Reseptörlerinin Etkileri
 Vazodilatasyon
 Hücre proliferasyonunun inhibisyonu
 Bradikinin stimülasyonu
 Nitrik oksid sintaz stimülasyonu (Endotelde)

48. Esansiyel Hipertansiyon Patogenezinde Adaptif İmmünite ve İnflamasyon
Curr Opin Pharmacol. 2011 Apr;11(2):156-61.

51. Plak rüptürü
Proteoliz
Gibson GH, Dzau VJ. N Engl J
Med, 1994.
Hipoksi/iskemi
reperfüzyon
Oksidatif stres
Endotel disfonksiyonu
Diyabet
Sigara
Tromboz İnflamasyon Vazokonstriksiyon Vasküler lezyon
ve remodeling
PAI-1 VCAM - ICAM sitokinler Endotelin Büyüme
faktörleri
Klinik sekel
↓ NO • ↑ Lokal mediyatörler • ↑ doku ACE ↑ Anjiyotensin II
Endotel Disfonksiyonu ve
Kardiyovaskuler Hastalık
↑KB Dislipidemi

52. ATHEROSKLEROZ VE ANJİOTENSİN İLİŞKİSİ
 Vasküler düz kas hücrelerinde hipertrofi
 Vasküler düz kas hücre migrasyonu
 Süperoksid anyon üretimi
 Adezyon molekülü ve inflamatuar mediatörlerde aktivasyon
 Monosit/Makrofaj aktivasyonu
 Anjiotensin II’nin trombositler üzerine etkisi
 Plazminojen aktivatör inhibitörünün stimilasyonu

53. Aldosteron Vaskülopatisi
Aldosteron
Endotelyal
disfonksiyon
Damar
kompliansında
azalma
Pıhtılaşmada
artış
Doku injürisi
iskemi
Reperatif
fibrozis

54. Aldosteron
Vaskülopatisi
Kardiyak
ölüm
Koroner
olaylar
Miyokardiyal
fibrozis
Baroreflex
disfonksiyonu
Aldesteron Vaskülopatisi ve Kardiyak Ölüm

55. Aşırı Sodyum Nefron Sayısında Stres Genetik Obesite Endotel Kökenli
Alınması Azalma Değişiklikler Faktörler
Böbrekten
sodyum
retansiyonu
Filtrasyon
yüzeyinin
azalması
Sempatik
Sinir
Sistemi
aktivitesinde
artma
Renin -
Anjiyotensin
Fazlalığı
Hücre
zarında
değişme
Hiper-
İnsülinemi
Sıvı Hacminde
Artma
Venöz Konstriksiyon
Önyükte Artma Kontraktilite artışı İşlevsel Konstriksiyon
Yapısal Hipertrofi
KAN BASINCI = KALP DEBİSİ x PERİFERİK DİRENÇ
Hipertansiyon = CO’ da artma ve / ya da PD ‘de artma
Otoregülasyon

56. ÖZET VE VURGULAMALAR
Esansiyel hipertansiyon patogenezinde birçok mekanizma
hastalığın başlangıcında veya devamında rol alırlar.
Tek bir patogenetik mekanizma ile hastalığı izah edebilmek
mümkün değildir.
Tüm patogenetik mekanizmalar sonuçta mutlaka
BÖBREK’e yönelir.
“HER YOL ROMA’YA ÇIKAR”
İtalyan özdeyişinde olduğu gibi:

57. ÖZET VE VURGULAMALAR
Esansiyel hipertansiyonda bu patogenetik mekanizmaların
çoğunluğu hipertansiyona ait organ komplikasyonlarının
hemen hemen tamamının gelişiminde de rol alırlar.