1. PERYODİK ATEŞ SENDROMLARI
Prof. Dr. M Hakan POYRAZOĞLU

2. HEREDİTER PERİYODİK ATEŞ
SENDROMLARI
 İmmun sistemdeki doğuştan bozukluklar sonucu
ortaya çıkan bir grup otoinflamatuvar hastalık
 Bu hastalıklar tekrarlayan, kendi kendine düzelen,
kısa ateş atakları ile karakterize
 Enfeksiyon ya da yüksek titrede otoantikor veya
otoreaktif T hücrelerinin bulunduğu bir otoimmun
reaksiyon yok

3. HEREDİTER PERİYODİK ATEŞ
SENDROMLARI
 En sık görülen periyodik ateş sendromları
 Ailesel Akdeniz Ateşi [Familial Mediterranean fever (FMF)],
 Tumor necrosis factor (TNF) reseptör ilişkili periyodik sendrom
(TRAPS),
 Hiperimmunglobulin D sendromu (HIDS).
 Cryopyrin ilişkili periyodik sendromlar
 Muckle-Wells sendromu (MWS),
 Ailesel soğuk otoinflamatuar sendrom (familial cold autuinflamatory
syndrome (FCAS), ailesel soğuk ürtikeri olarak da bilinir),
 Chronic infantile neurologic cutaneous and articular (CINCA), (neonatal
onset multisystem inflammatory disease (NOMID)
 Piyojenik artrit, piyoderma gangrenosum ve acne (PAPA)
sendromu
 Blau sendromu

4. HEREDİTER PERİYODİK ATEŞ
SENDROMLARI
 Tüm peryodik ateş sendromlarında sekonder amiloidoz (AA tipi
amiloidoz) önemli bir komplikasyon
 FMF ve HIDS…OR, TRAPS, PAPA ve Blau sendromu…OD
 Tanı…. klinik özellikler + genetik destek
 PFAPA sendromu…. otoinflamatuvar bir sendrom mu????
 Periyodik ateş kategorisine alınmayan ve otoinflamatuvar
hastalık olarak sınıflandırılmayan durumlar;
 Crohn hastalığı, Behçet Hastalığı, Erken başlangıçlı Çocukluk çağı
sarkoidozu, sistemik jüvenil idiopatik artrit ve kronik tekrarlayan
multifokal osteomiyelit (Majeed sendromu olarak da bilinir) sayılabilir.

5. Çocuklarda tekrarlayan veya periyodik ateş sendromları
Enfeksiyöz hastalıklar
Brusella
Fare ısırığı ateşi
Tekrarlayan ateş
Romatizmal hastalıklar
Juvenil idiopatik artrit (sistemik form)
Behçet hastalığı
Sistemik lupus eritematozus
Tekrarlayan polikondrit
Crohn hastalığı
Herediter otoinflamatuvar sendromlar
FMF
Cryopyrinopatiler
FCAS
MWS
CINCA/NOMID
TRAPS
HIDS
Siklik hematopoezis
İdiopatik durumlar
PFAPA

6. AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
(FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER – FMF)
 Otozomal resesif
 Ateş ve poliserözit atakları
 AA tipi amiloidoz

7. Etyoloji
 16.kromozomun kısa kolu (16p13.3)
 MEFV geni …. pyrin veya marenostrin olarak bilinen 781
aminoasitlik bir proteini kodlar
 70’ten fazla mutasyon belirlenmiş
 En yaygın beş mutasyon …..M694V, V726A, M694I,
M680I,E148Q
 En yaygın mutasyon M694V… %20-67
 Daha ciddi hastalık
 Amiloidoz insidansı daha yüksek
 Hastalığın daha erken yaşlarda başlama riski
 V726A mutasyonu…%7-35
 Daha hafif hastalık, daha düşük amiloidoz insidansı
 E148Q mutasyonu.. ..düşük penetrans ve çok hafif fenotip

8. Epidemiyoloji
 Akdeniz kökenli toplumlarda…. İspanyol asıllı
yahudiler (sefradik Yahudiler), Türkler, Ermeniler
ve Araplar
 Taşıyıcılık sıklığı……..1/5
 Yunanlılar, İspanyollar ve İtalyanlarda daha az
görülmekte
 Akdeniz dışı toplumlarda da olabilir.

9. Patogenez
 Akut atakların tam mekanizması bilinmemekte
 Ataklar arasında, interferon-gama ve diğer proinflamatuvar
sitokinlerin (TNF-alfa, IL-1beta, IL-6 ve IL-8 gibi) üretimi artmış
 Pyrin → prointerlökin-1 beta’nın IL-1beta’ya dönüşümünü
inhibe eder
 Defektif veya mutasyona uğramış pyrinin fonksiyonel olarak
inaktif
 Interlökin-1betanın üretim ve sekresyonu uyarılır → interlökin-
1 beta artar → kontrolsüz bir inflamasyon
 C5a inhibitör (inaktive edici bir enzim) eksikliği

10. Klinik bulgular
 %65 beş yaşından önce, %90 20 yaşından önce
 Egzersiz, emasyonel stres, infeksiyon, mens ve cerrahi
işlem akut atağı başlatabilir.
 Tipik akut atak
 1-4 gün süren ateş
 peritonit (%90), artrit veya artralji (%85), plevrit (%20)
 Erizipel benzeri döküntü,
 Miyalji, Uzamış febril myalji
 Splenomegali,
 Erkeklerde skrotal tutulum, Nörolojik tutulum, Henoch-
Schönlein Purpurası, Hipotroidizm

11. Tanı
 Genetik tarama FMF tanısını destekler
 FMF’in tanısı klinik bulgulara
dayanmaktadır ve genetik testler
destekleyici araç olarak kullanılmaktadır.

12. Tedavi
 Kolşisin (0.02-0.03 mg /kg/gün (maksimum 2 mg/gün),
 < 5y..0.5 mg/gün, 5-10 yaş..1 mg/gün, 10 yaş üzeri.. 1.5
mg/gün
 %65 remisyon, %20-30 kısmi remisyon, %5-10 cevapsız
 Amiloidoz ihtimalini azaltır ve var olan amiloidozda kısmi
gerileme
 Gastrointestinal yan etkiler önemli
 Kolşisinin toksik etkileri…akut myopati ve kemik iliği
hipoplazisi
 letal doz 0.8 mg/kg’ın üzeri
 Kolşisinin fertilite, gebelik, fetal gelişim veya doğumdan
sonraki gelişim üzerine bir etkisi görülmemiştir.
 interlökin-1 inhibitörü (anakinra)

13. Komplikasyon ve prognoz
 Renal amiloidoz
 Serum amiloid A’nın (SAA) dokuda birikmesi
 Proteinüri….nefrotik sendrom….böbrek yetmezliği
 Sefradik yahudiler ve Türklerde sık, Ermenilerde seyrek
 Homozigot M694V mutasyonunda amiloidoz insidansı
daha yüksek
 Ermenistan’da yaşayan Ermenilerin kuzey amerika’da
yaşayan akrabalarına göre daha yüksek …çevresel
faktörler
 FMF’ten ölüm… enfeksiyon, tromboembolik olay, üremi
 Diğer nadir komplikasyonlar; eklem kontraktürleri, karın içi
yapışıklıklar, sosyal gelişimde bozulma

14. HİPERİMMUNGLOBULİN D SENDROMU (HIDS)
 Hollanda ateşi
 otozomal resesif
 12. kromozomdaki (12q24) mevalonat kinaz (MVK)
geninde mutasyon
 Mevalonat kinaz → kolesterol ve isoprenoid sentez
yollarının bir ara ürünü olan mevalonik asitin
metabolizmasını arttıran bir enzim
 HIDS’de MVK enzim aktivitesi %1-8
 Bu enzimin tamamen eksikliği……. mevalonik
asidüri
 İsoprenoid son ürünlerinin yokluğu → IL-1 beta
sekresyonunda artış → inflamasyon ve ateş

15. HİPERİMMUNGLOBULİN D SENDROMU
(HIDS)
 100’den fazla farklı mutasyon
 En yaygın mutasyon…. V377I
 Mutasyon → lenfositlerde MVK aktivitesinde azalma
→ mevalonik asidin plazma seviyeleri yükselme →
idrarda yüksek miktarda mevalonik asid atılımı
 Ataklar hayatın ilk bir yılı içinde ortaya çıkar

16. HİPERİMMUNGLOBULİN D SENDROMU
(HIDS)
 Bulgular
 Tekrarlayan ve 3-7 gün süren kısa ateş atakları
 Karın ağrısı, ishal, bulantı ve kusma
 Servikal lenfadenopati,
 Döküntü,
 Aftöz ülserler,
 Simetrik poliartrit/artralji veya oligoartralji/artrit
 Bazen splenomegali
 Baz hastalarda, ataklar birkaç haftaya kadar uzayabilir.
 Atak sırasında, lökositoz, akut faz reaktanları ve
proinflamatuvar sitokinlerin serum seviyelerinde artış

17. HİPERİMMUNGLOBULİN D SENDROMU (HIDS)
 Tanısı zor bir hastalık …10 yıla kadar gecikebilir
 Serum IgD seviyesinde yükselme tanıyı kuvvetle destekler,
ancak tanı koydurucu değil
 Semptomların şiddeti zamanla azalır
 AA tipi amiloidoz insidansı belirgin biçimde düşük
 Diğer nadir komplikasyonlar; eklem kontraktürü ve
abdominal yapışıklıklar
 Glukokortikoidlerle dramatik veya kısmi iyileşme elde
edilmesine rağmen, bu hastalığın bilinen bir tedavisi yok
 İnterlokin-1 reseptör antagonistleri (anakinra)
 TNF-alfa antagonistleri (etanercept)
 Simvastatin
 Kemik iliği transplantasyonu

18. TÜMÖR NEKROZİS FAKTÖR-RESEPTÖR
İLİŞKİLİ PERYODİK SENDROM (TRAPS)
 Soluble TNF reseptör üst ailesi 1A geninde
(TNFRSF1A) mutasyon
 Otozomal dominant
 Familial hibernian fever, familial periodic fever ve
autosomal dominant recurrent fever
 Nadir bir hastalık
 İlk kez İrlanda ve İskoç etnik kökenlilerde tarif
edilmiş
 TNFRSF1A geni 12. kromozomda (12p13) bulunur
ve tip 1A TNF reseptör proteinini kodlar

19. TÜMÖR NEKROZİS FAKTÖR-RESEPTÖR
İLİŞKİLİ PERYODİK SENDROM (TRAPS)
 TNFRSF1A geninde bir mutasyon → defektif bir
TNF reseptör 1 molekülü → TNF-alfayı nötralize
etme yeteneğinin bozulması
 50’den fazla hastalık ilişkili mutasyon
 Bulgular
 4-6 gün süren kısa, aralıklı ateş atakları
 Ciddi karın ağrısı, bulantı ve kusma
 Oligoartrit, miyalji,
 Döküntü,
 Konjunktivit ve tek taraflı periorbital ödem

20. TÜMÖR NEKROZİS FAKTÖR-RESEPTÖR
İLİŞKİLİ PERYODİK SENDROM (TRAPS)
 AA tipi amiloidoz vakaların yaklaşık %25 kadarında
 Akut faz reaktanlarında artma görülebilir
 Spesifik bulgular….. soluble tip 1A TNF reseptör serum
seviyesi düşük, TNF serum seviyesi yüksek
 Kolşisinin akut ataklar üzerine veya amiloidoz gelişimi
üzerine bir etkisi yok
 Prednisone (1 mg/kg, maksimum doz 20 mg) faydalı olabilir
ve atakların şiddet ve süresini azaltabilir.
 Etanercept kullanımının umut verici görünmesine ve AA
amiloidozu geri döndürmesine rağmen, tüm hastalarda bu
ajana cevap görülmemiştir.
 İnterlökin-1 reseptör antagonistinin (anakinra) TRAPS’lı bir
vaka raporunda etkili olduğu gösterilmiştir.

21. MUCKLE-WELLS SENDROMU,
FAMILIAL COLD AUTOINFLAMATORY SYNDROME,
CHRONIC INFANTILE NEUROLOGIC CUTANEOUS AND
ARTICULAR DISEASE
 Cryopyrin ilişkili periyodik ateş sendromları
 Otozomal dominant
 FCAS semptomlar hafif, CINCA semptomlar ciddi
 Soğuğun indüklediği antiinflamatuvar sendrom
genindeki mutasyonlarla ilişkili..CIAS1 (Cold-
Induced Antiinflamatory Syndrome) geni
 1.kromozom (1q44)
 CIAS1 geni cryopyrin proteinini kodlar.
 Yaklaşık 50 mutasyon tespit edilmiştir

22. MUCKLE-WELLS SENDROMU,
FAMILIAL COLD AUTOINFLAMATORY SYNDROME,
CHRONIC INFANTILE NEUROLOGIC CUTANEOUS AND
ARTICULAR DISEASE
 Cryopyrindeki mutasyon → interlökin-1beta üretiminin
artması
 Ürtikeryal döküntü + periyodik ateş atakları
 Cilt döküntüsü klasik ürtikerden histolojik bulgularla ayırt
edilebilir.
 Diğer bulgular; artrit veya artralji, göz tutulumu ve AA tipi
amiloidoz
 FCAS
 Ataklar jeneralize bir soğuğa maruziyetten sonraki ilk 8
saat içinde
 Eklem semptomları hastaların %90’ından fazlasında
poliartralji (eller, dizler ve ayak bilekleri) şeklinde

23. MUCKLE-WELLS SENDROMU,
FAMILIAL COLD AUTOINFLAMATORY SYNDROME,
CHRONIC INFANTILE NEUROLOGIC CUTANEOUS AND
ARTICULAR DISEASE
 MWS ve CINCA hastalığı….sensorinöral işitme kaybı,
optik sinir tutulumu ve kronik aseptik menenjit
 CINCA hastalığı
 Klinik tablo daha ciddi,
 Neonatal başlangıç gösterir
 Bulgular
 dismorfik görünüm,
 döküntü,
 mental retardasyonun eşlik ettiği nörolojik tutulum,
 esas olarak dizlerde olan ve önemli malformasyon ve
sakatlığa sebep olan destrüktif artropati

24. MUCKLE-WELLS SENDROMU,
FAMILIAL COLD AUTOINFLAMATORY SYNDROME,
CHRONIC INFANTILE NEUROLOGIC CUTANEOUS AND
ARTICULAR DISEASE
 Kolşisin, NSAID ve glukokortikoidlerle biraz iyileşme
 Bu hastalıkların kesin tedavisi yok
 Anakinra görme kaybı ve işitme bozukluğunu düzeltebilir ve
bazen amiloidozda iyileşmeyi indükleyebilir
 Rilonacept semptomları ve inflamatuvar markerları belirgin
şekilde azaltabilir.
 Antiinterlökin-1beta monoklonal antikoru olan
canakinumab’ın da cryopyrin ilişkili periyodik ateş
sendromlarında etkinliği gösterilmiştir.

25.  İnterlökin-1 reseptör antagonist eksikliği
 İnflamasyon ve püstüler döküntü,
 Steril multifokal osteomyelit,
 Genişlemiş kotsalar,
 Periostal elevasyon,
 Osteopeni,
 Bir yaşından önce başlangıç
 Anakinra tedavi seçeneğini oluşturur.

26. PİYOJENİK ARTRİT, PİYODERMA GANGRENOSUM VE
AKNE (PAPA) SENDROMU
 Otozomal dominant
 Prolin serin theronin fosfataz ilişkili protein
(PSTPIP1)
 15. kromozom (15q24)
 Bulgular
 Piyoderma gangrenosum
 Cilt ülserlerinin eşlik ettiği ciddi kistik akneler
 Steril artrit

27. BLAU SENDROMU
 Otozomal dominant
 Bulgular
 Erken başlangıçlı granulomatöz artrit,
 Üveit,
 Döküntü,
 Parmaklarda fleksiyon kontraktürleri
 16 kromozomda (16q12)
 CARD15 (caspase recruiment domain 15 protein)
ya da NOD2 (nucleotide bağlayıcı oligomerizasyon
domain 2 protein) proteinini kodlayan gende
mutasyon vardır.

28. PERYODİK ATEŞ, AFTÖZ STOMATİT, FARENJİT VE
ADENİT
(PFAPA- PERIODIC FEVER, APHTHOUS STOMATITIS, PHARYNGITIS
AND ADENITIS)
 Marshall Sendromu
 Ateş atakları, aftöz stomatid, farenjit ve adenit bulguları
 Sporadik , Etnik yatkınlık yok
 Semptomlar 2-5 yaşları arasında başlar
 Tekrarlayan ateş, halsizlik, negatif boğaz kültürünün eşlik ettiği
eksüdatif görünümlü tonsillit, servikal lenfadenopati, oral aftöz
ülserasyon
 Daha seyrek olarak baş ağrısı, karın ağrısı ve artralji
 Ataklar antibiyotik ve antipiretik tedavisine cevapsız
 4-6 gün sürer, yıllık sıklık 8-12 atak/yıl
 Hafif HSM, hafif lökositoz ve yükselmiş akut faz reaktanları
 Atakların hem sıklığı hem de şiddeti zamanla azalır.

29. PERYODİK ATEŞ, AFTÖZ STOMATİT, FARENJİT VE ADENİT
(PFAPA- PERIODIC FEVER, APHTHOUS STOMATITIS, PHARYNGITIS
AND ADENITIS)
 PFAPA’nın etyoloji ve patogenezi bilinmemekte
 Enfeksiyöz ya da immunolojik disregülasyon ????
 NSAID ve asetaminofen gibi antipiretikler klinik
bulguları kontrol etmede etkisiz
 Tek doz prednizon (1-2 mg/kg), betametazon (0.3 mg/kg)
 Cimetidine (20-40 mg/kg/gün ve günlük 3-4 dozda)
 Tonsillektomi
 Etkilenmiş çocukların büyümeleri normal
 Uzun süreli sekel olmaksızın 4-8 yıl içinde spontan
rezolüsyon

30. Peryodik ateş sendromu
Klinik bulgu FMF FCAS MWS CINCA/NOMID TRAPS HIDS
Atak süresi 12-72 saat Dakikalar-24 saat 1-3 gün Devamlı Sıklıkla 7 günden uzun3-7 gün
Cilt bulgusu Erizipeloid Soğuğun Ürtiker benzeri Ürtiker benzeri Gezici makülerGövde,ekstremite
eritema indüklediği döküntü döküntü döküntü, miyalji üzerinde gezici
ürtiker benzeri olmayan
döküntü makulopapüler
döküntü, ürtiker
Abdominal Peritonit, Bulantı Bazen karın ağrısı Seyrek Peritonit, ishal veya Ciddi ağrı, kusma,
bulgular konstipasyon>ish kabızlık ishal>kabızlık, nadiren
al peritonit
Plevral/perikardia Sıklıkla plevrözi Görülmez Nadir Nadir Plevrözi,Perikardit Nadir
l bulgular
Artrit Monoartrit, Poliartralji Poliartralji, Epifizyal aşırı Artralji, monoartrit, Sistemik
bazendiz veya oligoartrit, büyük büyüme, büyük eklemlerde poliartrit,artrit
kalçada uzamış eklem tutulumu kontraktürler, pausiartrit
artrit intermitten veya
kronik artrit
Göz bulguları Nadir Konjunktivit Konjunktivit, Konjunktivit, üveit, Konjunktivit, Nadir
episklerit görme kaybı periorbital ödem
Nörolojik bulgular Başağrısı, Aseptik Başağrısı Sensörinöral Başağrısı, sağırlık, Nadir Başağrısı
menenjit sağırlık aseptik menenjit,
Mental
retardasyon
Lenf nodu ve Splenomegali>LA Görülmez Nadir Adenopati, HSM Splenomegali>LAP Servikal LAP
dalak P
Vaskülit HSP, PAN Görülmez Görülmez Ara sıra HSP, Lenfositik Kutanöz vaskülit,
vaskülit nadiren HSP
Amiloidoz MEFV, geni, SSA Nadir Vakaların Erişkin çağa ulaşan Vakaların %10’unda Nadir
genotipi, aile ~%25’inde hastaların bir
hikayesi, cinsiyet kısmında
ve tedaviye
uyuma bağlı
Protein Pyrin Cryopyrin Cryopyrin Cryopyrin TNFreseptör 1a Mevalonat kinaz
Kalıtım OR OD OD OD OD OR