Mecanismos de Tolerancia y
Autoinmunidad
Dr. Martín Bozzola
Sección de Alergia Pediátrica
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Objetivos
• Explicar los mecanismos de tolerancia
inmunológica y su mantenimiento a lo largo
del tiempo
• Desarrollar las ...
Tolerancia - Introducción
• La autotolerancia es el fenómeno por el cual
se impide la reactividad hacia lo propio
• La tol...
Tolerancia
• Es una falta o disminución de la respuesta
linfocitaria al exponerse a antígenos
– Propios
– Extraños
Tolerancia Inmunológica
Señal para Morir
Señal para ↓ Respuesta
Ag no inmunogénicos
Ag no Accesibles
DELECION
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Tolerancia
• Central
– Médula osea
– Timo
• Periférica
– Ignorancia
– Anergia en LT y LB
– Deleción periférica
– Supresión
Tolerancia Central
Médula Osea
Timo
LB Inmaduros
LT
autorreactivos
Fuerte
Unión a
BCR AR
Unión a
Ag
Solubles
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LT
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Tolerancia Periférica
• Cuando se elude a la Tolerancia Central
• Actúa sobre CD4+ (suele ser suficiente)
– Deleción
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Ag vía LT
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– Células que lo expresan
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• Apoptosis: Activación de la muerte celular
programada
• Fas (Familia de TNF)
– LB activados
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Apoptosis
Célula
Epitelial
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Activado
Fas-LFas
(+) de apoptosis
Supresión
• Células inmunosupresoras activas que regulan
a través de la producción de
– IL-10
– TGF-beta
• Varios Subsets
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Rotura de Tolerancia y Autoinmunidad
• La rotura o pérdida de Tolerancia es el pre
requisito para el desarrollo de una
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APECED
• Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis
and Ectodermal Dysplasia
• Mutación en gen AIRE
• No pueden realizar Se...
Otras Monogénicas
• IPEX
▫ Mutación FoxP3
▫ Impacta en el desarrollo de células supresoras
▫ Autoinmunidad multisistémica
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Falla remoción LT vía Apoptosis
• Errores en la codificación de FAS y FAS-L o en
la Caspasa 10
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Ruptura poligénica de la Tolerancia
• Fisiopatogenia menos conocida
• Presencia de AutoAc y LT reactivos
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Susceptibilidad Genética de la Enfermedad
Autoinmune
• La mayoría de las AI son poligénicas
• La susceptibilidad requiere ...
Riesgo Relativo según el HLA
Enfermedad HLA asociado RR
Espondilitis Anquilosante B27 87.4
Sme. Goodpasture DR2 15,9
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Gatillantes Ambientales de la
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• Infecciones
• Polución ambiental
• Toxinas
Infecciones en Enfermedad Autoimune
• Reactividad cruzada entre agentes infecciosos
y autoantígenos
• ¿Por antígenos secue...
Polución y autoinmunidad
• Más enfermedad autoinmune en países
industrializados
• Rec. Arilhidrocarbono (AHR) que induce e...
Espectro de la Enfermedad Autoinmune
• 5 – 7% de la población
• Mayor prevalencia en mujeres
• Diagnóstico por síntomas y ...
Autoinmunes sistémicas y órgano específicas
Sistémica Órgano Específica
Esclerodermia Enf. De Graves
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Predominante Mediado por Células
• TH17 disregulados
– IL-17 que estimula la expresión de IL-8 y GM-CSF o
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Predominante mediado por Anticuerpos
• Por inmunocomplejos circulantes
– Mecanismo tipo III
– Depósito en tejidos
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Lupus Eritematoso Sistémico
Auto Anticuerpos / ADN DC / ARN / RNP (Sm/RNP)
↓Clearence de Cél. Apoptóticas
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Terapias Futuras
• Convencional:
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• Biológicos
▫ Formas solubles de Rc para CQ => Etanerc...
Biológicos
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• Discusión sobre cómo se mantiene la
tolerancia
– Tolerancia central
– Tolerancia periféfica
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Mecanismos de tolerancia inmunológica y aparición de autoinmunidad. Etiologías de enfermedades autoinmunes. Potenciales terapéuticas. Tolerancia central y Periférica. Deleción y anergia clonal. Mecanismos de apoptosis. Acción en Médula ósea y en timo. Gen AIRE. APECED. IPEX. Mecanismo propuesto para LES. HLA y riesgo relativo de padecer enfermedades autoinmunes. Desencadenantes ambientales de autoinmunidad. TH17. Terapia biológica de autoinmunidad.

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Mecanismos de autoinmunidad y tolerancia

  1. 1. Mecanismos de Tolerancia y Autoinmunidad Dr. Martín Bozzola Sección de Alergia Pediátrica Hospital Británico de Buenos Aires Director de EMC - AAAeIC
  2. 2. Objetivos • Explicar los mecanismos de tolerancia inmunológica y su mantenimiento a lo largo del tiempo • Desarrollar las ideas actuales de las etiologías de las enfermedades autoinmunes • Establecer las bases conceptuales de los mecanismos de daño tisular • Comentar las potenciales terapias disponibles en la actualidad o a desarrollar en un futuro
  3. 3. Tolerancia - Introducción • La autotolerancia es el fenómeno por el cual se impide la reactividad hacia lo propio • La tolerancia se mantiene a lo largo de la vida • Es un mecanismo que puede fallar y generar un ataque contra el propio organismo • Al contrario de los Ag externos. Los auto-Ag no pueden ser eliminados y la respuesta es una reacción inflamatoria crónica
  4. 4. Tolerancia • Es una falta o disminución de la respuesta linfocitaria al exponerse a antígenos – Propios – Extraños
  5. 5. Tolerancia Inmunológica Señal para Morir Señal para ↓ Respuesta Ag no inmunogénicos Ag no Accesibles DELECION ANERGIA SUPRESIÓN IGNORANCIA
  6. 6. Tolerancia • Central – Médula osea – Timo • Periférica – Ignorancia – Anergia en LT y LB – Deleción periférica – Supresión
  7. 7. Tolerancia Central Médula Osea Timo LB Inmaduros LT autorreactivos Fuerte Unión a BCR AR Unión a Ag Solubles TCR de LT c/union a Auto Ag DELECIÓN ANERGIA DELECIÓN POR SELECCIÓN (-) Gen AIRE SI FALLA PASA A TOLERANCIA PERIFÉRICA
  8. 8. Tolerancia Periférica • Cuando se elude a la Tolerancia Central • Actúa sobre CD4+ (suele ser suficiente) – Deleción – Anergia • Ignorancia – Ag no inmunogénicos – Ag Secuestrados (cerebro – C. ant ojo – Testículo)
  9. 9. T. Periférica – Anergia Clonal - LT Presentación Ag vía LT Vía TCR/CD3 Luego del Rec Ag Vía CD28 / B7 en APC Casi Siempre está Fundamental Ausencia genera Tolerancia B7 puede recibir estímulos negativos por CD178 – CD279 (PD-1) o CD272 (BTLA)
  10. 10. T. Periférica – Anergia Clonal - LB LB Ag LT dep Ag LT indep Vía BCR CD40/CD154 Vía BCR Vía TLR Tolerancia Tolerancia
  11. 11. T. Periférica- Deleción Clonal • Gen AIRE – Células que lo expresan • Células epiteliales medulares del timo • Células estromales linfáticas – Qué expresan? • Genes ectópicos promiscuos – Qué provoca? • Deleción de LT autorreacticos • Apoptosis
  12. 12. Apoptosis LT y LB vía Fas • Apoptosis: Activación de la muerte celular programada • Fas (Familia de TNF) – LB activados – LT activados • Fas-ligando – LT activados – Ciertas células epiteliales
  13. 13. Apoptosis Célula Epitelial LT / LB Activado Fas-LFas (+) de apoptosis
  14. 14. Supresión • Células inmunosupresoras activas que regulan a través de la producción de – IL-10 – TGF-beta • Varios Subsets – Treg – Tr1 – CD4+ CD25+ FoxP3+
  15. 15. Rotura de Tolerancia y Autoinmunidad • La rotura o pérdida de Tolerancia es el pre requisito para el desarrollo de una enfermedad autoinmune – Monogénicas – Poligénicas
  16. 16. APECED • Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis and Ectodermal Dysplasia • Mutación en gen AIRE • No pueden realizar Selección Negativa • También interfiere en la selección natural de LT reguladores – DBT – I – Hipoparatiroidismo – Insuficiencia Suprarrenal
  17. 17. Otras Monogénicas • IPEX ▫ Mutación FoxP3 ▫ Impacta en el desarrollo de células supresoras ▫ Autoinmunidad multisistémica ▫ Enteropatía ligada al X ▫ Ataque autoinmune, alergia, anemia hemolítica, trombocitopenia ▫ En general muerte temprana • Deficiencia de CD25 ▫ Autoinmunidad multiorgánica ▫ Ausencia de molécula esencial para el CD4+CD25+FoxP3+
  18. 18. Falla remoción LT vía Apoptosis • Errores en la codificación de FAS y FAS-L o en la Caspasa 10 • Sindromes linfoproliferativos autoinmunes • Esplenomegalia y linfadenopatía • Por acumulación de LT CD4- CD8- • También – Anemia hemolítica autoinmune – Púrpura trombocitopénica autoinmune – Neutropenia Autoinmune
  19. 19. Ruptura poligénica de la Tolerancia • Fisiopatogenia menos conocida • Presencia de AutoAc y LT reactivos • Eventos desencadenantes desconocidos • ¿Interacción entre genética y medio ambiente?
  20. 20. Susceptibilidad Genética de la Enfermedad Autoinmune • La mayoría de las AI son poligénicas • La susceptibilidad requiere de la activación de varios factores de riesgo • El más fuerte factor es el HLA – LT incapaces de reaccionar contra AutoAg si no pueden ser presentados por el HLA RR= Riesgo de la persona CON un determinado CMH Riesgo de la persona SIN un determinado CMH
  21. 21. Riesgo Relativo según el HLA Enfermedad HLA asociado RR Espondilitis Anquilosante B27 87.4 Sme. Goodpasture DR2 15,9 Enf. De Graves DR3 3.7 Tiroiditis de Hashimoto DR5 3,2 Miastenia Gravis DR3 2.5 Artritis Reumatoidea DR4 4.2 DBT – I DQw8 DR3 5.6 3.3 Lupus Eritematoso Sist DR3 5.8
  22. 22. Ejemplos de Elementos que incrementan el Riesgo de Autoinmunes Factor de Riesgo Enfermedad IDDM2 se expresa 4 veces menos en timo DBT – I Disminución en timo de AChR-alfa Miastenia Gravis CIITA (Transactivación de CMH) DBT– I, LES, AR Mutación gen NOD2: Respuesta Alterada hacia Bacterias Enfermedad de Crohn
  23. 23. Gatillantes Ambientales de la Enfermedad Autoinmune • Infecciones • Polución ambiental • Toxinas
  24. 24. Infecciones en Enfermedad Autoimune • Reactividad cruzada entre agentes infecciosos y autoantígenos • ¿Por antígenos secuestrados? • Esclerosis múltiple y sarampión • Estreptococo beta hemolítico y Fiebre Reumática • Chlamydia y Enfermedad Cardíaca
  25. 25. Polución y autoinmunidad • Más enfermedad autoinmune en países industrializados • Rec. Arilhidrocarbono (AHR) que induce el desarrollo de TH17 • AHR se une a varios ligandos ▫ Hormonas ▫ Eicosanoides ▫ Productos del triptofano • Puede explicar la relación con sexo, dieta, exposición a luz, recaídas
  26. 26. Espectro de la Enfermedad Autoinmune • 5 – 7% de la población • Mayor prevalencia en mujeres • Diagnóstico por síntomas y laboratorio • Refuerza la posibilidad de ▫ Otra enfermedad autoinmune en el mismo individuo o en una familia ▫ CMH predisponente ▫ Favorable respuesta a la inmunosupresión • Sistémica u órgano específica • La mayoría cae en el intermedio
  27. 27. Autoinmunes sistémicas y órgano específicas Sistémica Órgano Específica Esclerodermia Enf. De Graves Sme. Sjörgren Tiroiditis de Hashimoto Lupus eritematoso sistémico Miastenia Gravis Artritis Reumatoidea Esclerosis Múltiple Anemia perniciosa DBT - I
  28. 28. Predominante Mediado por Células • TH17 disregulados – IL-17 que estimula la expresión de IL-8 y GM-CSF o G-CSF => INFLAMACIÓN – Artritis reumatoidea – Esclerosis múltiple – DBT – I – Psoriasis Vulgaris • Deficiencia de LT reguladores
  29. 29. Predominante mediado por Anticuerpos • Por inmunocomplejos circulantes – Mecanismo tipo III – Depósito en tejidos • Por Unión directa del Ac al autoAg tisular – Mecanismo tipo II • Habitualmente se encuentran LT autorreactivos
  30. 30. Lupus Eritematoso Sistémico Auto Anticuerpos / ADN DC / ARN / RNP (Sm/RNP) ↓Clearence de Cél. Apoptóticas Liberación de Proteínas de Ac. nucleicos U a BCR TLR 7 y 9 Producción AutoAC Prolif. LB AR Manifestaciones de la Enfermedad IFN + IL-6 Estimulación de DC Plasmocitos TH 17
  31. 31. Terapias Futuras • Convencional: Antinflamatorios/Inmunosupresores • Biológicos ▫ Formas solubles de Rc para CQ => Etanercep – TNF alfa ▫ Ac anti CQ => Infliximab – Ac anti TNF alfa ▫ Antagonista de Rc de CQ => Anakira – Ant. Rc IL-1 ▫ Contra moléculas de superficie  Anti CD28 => LT reguladoras => DESASTRE!!!!  Anti CD20 => Rituximab  Anti alfa-integrina => Natalizumab
  32. 32. Biológicos Droga Formulación Enfermedad Anakira IL-1RA Artritis Reumatoidea LES Etanercept Rc p75 TNF soluble Psoriasis Artritis psoriática Artritis reumatoidea Infliximab Anti TNF-alfa Enf. Crohn Psoriasis Artritis reumatoidea Natalizumab Anti-alfa 4 integrina Enf. Crohn Esclerosis múltiple Rituximab Anti CD20 Artritis reumatoidea LES Vasculitis sistémica
  33. 33. Conclusiones • Discusión sobre cómo se mantiene la tolerancia – Tolerancia central – Tolerancia periféfica • Comprensión de la etiología de la enf. Autoinmune • Mecanismos del daño tisular • Terapias disponibles actuales

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