Farmacogenética y               Trasplante RenalMarta Talise Astier; MD.MT
IntroducciónLas características genéticas de cada individuo pueden condicionar variaciones          en la respuesta farmac...
HISTORIA                              Gregor Mendel 1866Pitágoras 510 AC    Favismo    Vicia fava
HISTORIA• 1956 Carson - Identifica déficit enzima glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.• 1957 Kalow y Genest - Identifican déf...
FARMACOGENÉTICAEstudia la influencia de variaciones en la secuencias de DNA y su influencia enla respuesta a los fármacos....
POLIMORFISMO GENÉTICOLa variabilidad de respuesta de los pacientes ante un determinado medicamento,se debe fundamentalment...
ESQUEMA GENERAL DE LOS PROCESOS                        FARMACOCINÉTICOS                             Concentración         ...
REACCIONES DE FASE IConvierten al fármaco original en un metabolito que puede serfarmacológicamente inactivo, menos activo...
REACCIONES DE FASE IISon reacciones de conjugación (acetilación, metilación, glucoronidación)realizadas por las transferas...
EXCRECIÓN DE FARMACOSLos fármacos pueden ser eliminados del organismo en forma inalterada (excreción directa) o bien despu...
MEDICINA PERSONALIZADA•   Currently, the FDA is requiring warning labels on 26 therapeutic compounds.•   By 2012, the FDA ...
Pharmacogenomic Biomarkers in Drug LabelsDrug                  Therapeutic       Biomarker                  Label sections...
Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)                                Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2011) ...
P-Glicoproteína (P-gp) • Molécula No Polar constitutivamente expresada, 2 dominios transmembrana. • Participa en la absorc...
CITOCROMO P 450La subfamilia CYP3A constituye del 30 al 70% del total de CYP450 en hígadoe intestino y esta involucrada 45...
DROGAS INMUNOSUPRESORAS EN TX RENALAcido Micofenolico (MPA) es un inhibidor selectivo de la sintesis de novo de laspurinas...
TRANSPORTE Y METABOLISMO DE CICLOSPORINA,   TACROLIMUS, SIROLIMUS Y PREDNISONA.                                           ...
Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)
TRANSPORTE Y METABOLISMO DE  ACIDO MICOFENÓLICO (MPA)                             Transplantation Proceedings, 41, 1441–14...
TRANSPORTE Y METABOLISMO DE        AZATIOPRINA                         Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)
CONCLUSIONES• Genotipificación ABCB1 1236T/2677T/3435T haplotype, y tal vez decyclophilin A c.-11C>G SNP, podría ayudar a ...
CONCLUSIONES• El polimorfismo UGT1A8 * 2 está relacionada con la incidencia de diarrea enpacientes tratados con MMF, que a...
CONCLUSIONES• La influencia de los polimorfismos de las proteínas de la vía de la Calcineurina ysus posibles efectos sobre...
“La medicinapersonalizada:Sueño difícil de  alcanzar o  Inminente  realidad?”  R: AMBOS
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Farmacogenetica y Trasplante Renal

  1. 1. Farmacogenética y Trasplante RenalMarta Talise Astier; MD.MT
  2. 2. IntroducciónLas características genéticas de cada individuo pueden condicionar variaciones en la respuesta farmacológica en un 20 a 95% de los casos.
  3. 3. HISTORIA Gregor Mendel 1866Pitágoras 510 AC Favismo Vicia fava
  4. 4. HISTORIA• 1956 Carson - Identifica déficit enzima glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.• 1957 Kalow y Genest - Identifican déficit enzima colinesterasa sérica.• 1959 Vogel - Introduce término Farmacogenética.• 1960 Price Evans - Caracteriza polimorfismos acetilación.• 1962 Kalow - Pharmacogenetics: Heredity and the Response to Drugs.• 1977-79 Mahgoub y Eichelbaum - Descubren polimorfismos enzimáticos.• 1988-2000 Varios - Polimorfismos enzimas fase I y II, y de transportadores demembrana.• 2000-2004 - Proyecto Genoma Humano. Mapeo de más 1.8 millones de SNP engenoma humano.
  5. 5. FARMACOGENÉTICAEstudia la influencia de variaciones en la secuencias de DNA y su influencia enla respuesta a los fármacos. Estudia el efecto de la variabilidad genética de unindividuo en su respuesta a determinados fármacos.INCLUYE:1.- El estudio de las relaciones Farmacogenética- Farmacocinética (i.e., theinfluence of the genome on the fate of the drug in the body);2.- El estudio de las relaciones Farmacogenética-Farmacodinamia (i.e., theinfluence of the genome on the molecular or cellular effects of the drug) and3.- Farmacogenómica estudia la influencia global de los genes involucrados enla farmacocinética y la farmacodinamia. Estudia las bases moleculares y genéticasde las enfermedades para desarrollar nuevas vías de tratamiento.
  6. 6. POLIMORFISMO GENÉTICOLa variabilidad de respuesta de los pacientes ante un determinado medicamento,se debe fundamentalmente por tanto, al polimorfismo genético, que se produce porla variación en la secuencia de DNA y se define como una característicamendeliana que se expresa en la población en al menos dos fenotipos, dondeninguno de ellos es raro y, además ninguno de ellos ocurre con una frecuenciamenor del 1-2 %.LOS POLIMORFISMOS PUEDE SER DE VARIOS TIPOS:• Por la sustitución de una única base, lo que da origen a lo que se conoce comoSNP (Polimorfismo de un nucleótido).• Por inserción o deleción de una base en el DNA.• Por la inserción o deleción de un conjunto de bases, en número de cientos a miles.• Inserción o deleción, repetidas veces, de una o más bases, constituyendo los microsatélites.
  7. 7. ESQUEMA GENERAL DE LOS PROCESOS FARMACOCINÉTICOS Concentración Fármaco enAdministración Absorción Distribución del fármaco el sitio de acción del fármaco en el plasma (tejidos) Metabolización Efecto y farmacológico excreción
  8. 8. REACCIONES DE FASE IConvierten al fármaco original en un metabolito que puede serfarmacológicamente inactivo, menos activo o, en ocasiones, más activo que lamolécula inicial.El principal complejo enzimático que participa en estas reacciones es elCitocromo P450 (más del 90% del metabolismo oxidativo).El complejo CYP 450 metaboliza compuestos endógenos (esteroides, ácidosgrasos, prostaglandinas) y exógenos (fármacos y xenobióticos), a través deprocesos de oxidación, reducción e hidroxilación.En el ser humano se han identificado mas de 21 familias de enzimascitocromales, divididas en 20 subfamilias y 57 genes.Clasificación CYP 4501) Familia: ejemplo CYP 12) Subfamilia: ejemplo CYP 1A3) Isoenzima: ejemplo CYP 1A2Principales familias CYP 450 metabolizadoras de fármacos y otros agentesexógenos son: CYP 1, CYP 2 y CYP 3.
  9. 9. REACCIONES DE FASE IISon reacciones de conjugación (acetilación, metilación, glucoronidación)realizadas por las transferasas, que aumentan la polaridad de sus sustratos(metabolitos intermedios de las reacciones de fase I).Las transferasas se encuentran principalmente en el Hígado.ALGUNAS ENZIMAS QUE PARTICIPAN EN ESTA FASE SON:1. UDP-glucoroniltransferasas;2. Metiltransferasas;3. Sulfotransferasas;4. Glutatión-S-transferasas;5. N-acetiltransferasas
  10. 10. EXCRECIÓN DE FARMACOSLos fármacos pueden ser eliminados del organismo en forma inalterada (excreción directa) o bien después de procesos de biotransformación (metabolización).Los órganos excretores, excluído el pulmón, eliminan los compuestos polares con mayor eficiencia que las sustancias con alta liposolubilidad. Estas últimas son eliminadas fácilmente sólo después de que han sido transformadas en compuestos más polares.Tipos de excreción:• Excreción renal: la más importante para la eliminación de los fármacos y sus metabolitos.• Excreción en heces: principalmente aquellas sustancias administradas por vía oral, o metabolitos excretados en la bilis y no reabsorbidos en el tracto intestinal.• Excreción en la leche materna: se pueden producir efectos farmacológicos indeseados en el lactante.• Excreción pulmonar: eliminación de gases y vapores anestésicos. Ocasionalmente también pequeñas cantidades de otros fármacos o metabolitos.
  11. 11. MEDICINA PERSONALIZADA• Currently, the FDA is requiring warning labels on 26 therapeutic compounds.• By 2012, the FDA will require or recommend gene tests on medications, or over 20% of the most commonly prescribed drugs.• Physicians will be required to understand and interpret FDA Drug Labels as they pertain to “recommended” or “required” genetic data before prescribing a drug to an individual patient.
  12. 12. Pharmacogenomic Biomarkers in Drug LabelsDrug Therapeutic Biomarker Label sections AreaAbacavir Antivirals HLA-B*5701 Boxed Warning, Contradindications, Warnings and Precautions, Patient Counseling InformationBoceprevir Antivirals IL28B Clinical PharmacologyCarbamazepine Neurology HLA-B*1502 Boxed Warning, Warnings and PrecautionsPeginterferon Antivirals IL28B Clinical Pharmacologyalfa-2bTelaprevir Antivirals IL28B Clinical PharmacologyWarfarin Hematology CYP2C9 Dosage and Administration, Precautions, Clinical Pharmacology VKORC1Voriconazole Antifungals CYP2C19 Clinical Pharmacology, Drug InteractionsTositumomab Oncology CD20 antigen Indications and Usage, Clinical Pharmacologyhttp://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm
  13. 13. Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009) Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2011) 7(6):731-743 Transplantation 2011;92: 1342–1347
  14. 14. P-Glicoproteína (P-gp) • Molécula No Polar constitutivamente expresada, 2 dominios transmembrana. • Participa en la absorción y distribución de los fármacos • Actúa como “Flippase” y una bomba de eflujo transmembrana dependiente de energía • Fisiología: Previene la entrada de compuestos potencialmente tóxicos desde la luz del intestino a la sangre, protegiendo organos especificos como el cerebro. • Codificada por el gen ABCB1 (Adenosine triphosphate binding cassette B1). • Mas de 50 SNP identificados asociados con cambios en la expresión y función de la proteína.Localización:•Epitelio del tracto gastrointestinal.• Células del Canalículo biliar.• Células renales túbulo proximal.• Capilares del cerebro, testículos,ovarios promoviendo laexcreción de los fármacos a la bilis yla orina.• Células pancreáticas, glándulasadrenales y linfocitos.
  15. 15. CITOCROMO P 450La subfamilia CYP3A constituye del 30 al 70% del total de CYP450 en hígadoe intestino y esta involucrada 45 a 60% metabolismo de los Xenobioticos.Los genes que codifican las isoformas de la CYP3A están localizados en elCromosoma 7 (7q21)En adultos las principales isoformas de la CYP3A son:• CYP3A4: Hígado, yeyuno, colon y páncreas• CYP3A5: Intestino delgado y estomagoComparten aprox. 85% de homología en AA y alta superposición de sustratos.El CYP 3A4 conforma el 30 % de todas las enzimas hepáticasaproximadamente.
  16. 16. DROGAS INMUNOSUPRESORAS EN TX RENALAcido Micofenolico (MPA) es un inhibidor selectivo de la sintesis de novo de laspurinas vía inhibición de la Inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPH) . Usadoampliamente en combinación con Inhibidores de la Calcineurina para laprevención o tratamiento del Rechazo agudo en Tx. (mycophenolate mofetil;MMF)Inhibidores de la Calcineurina: Ciclosporina y Tacrolimus.Inhibidores de la mTORs (mammalian Target Of Rapamycin inhibitors):• Sirolimus (rapamicina)• Everolimus (40-O-(2-hydroxyethyl)-Rapamycin) Corticoesteroides y Azatioprina
  17. 17. TRANSPORTE Y METABOLISMO DE CICLOSPORINA, TACROLIMUS, SIROLIMUS Y PREDNISONA. Epitelio intestinal Sinusoide Hepatocito Canalículo biliar Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)
  18. 18. Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)
  19. 19. TRANSPORTE Y METABOLISMO DE ACIDO MICOFENÓLICO (MPA) Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)
  20. 20. TRANSPORTE Y METABOLISMO DE AZATIOPRINA Transplantation Proceedings, 41, 1441–1455 (2009)
  21. 21. CONCLUSIONES• Genotipificación ABCB1 1236T/2677T/3435T haplotype, y tal vez decyclophilin A c.-11C>G SNP, podría ayudar a detectar pacientes con un elevadoriesgo de nefrotoxicidad frente a Ciclosporina y evitar este fármaco.• Genotipificación CYP3A5*1/*3 Puede ayudar a detectar pacientes en riesgo detener bajas concentraciones plasmáticas de Tacrolimus aunque el beneficio clínicodel Genotipo aun no esta muy claro.• Genotipificación de un par de SNPs del promotor UGT1A9 puede ayudar areducir la tasa de rechazo agudo en receptores de trasplante renal en elmicofenolato mofetil-, ya sea en combinación con Ciclosporina o Tacrolimus,Micofenolato proporcionada no es con ajuste de dosis.
  22. 22. CONCLUSIONES• El polimorfismo UGT1A8 * 2 está relacionada con la incidencia de diarrea enpacientes tratados con MMF, que a su vez puede conducir a una disminucióndrástica de dosis o la interrupción del tratamiento. En consecuencia, lagenotipificación de este gen podría ser útil para evitar o bien administrar MMFen UGT1A8 * 2 vehículos o para combinar con MMF con ciclosporina otacrolimus en lugar de ImTORs en estos pacientes, ya que este fármaco tiene alparecer un efecto protector contra la diarrea inducida por el micofenolato.• El SNP rs2278294 IMPDH I, y posiblemente también el SNP rs2278293, seasocia significativamente con una menor tasa de rechazo agudo y una mayorincidencia de leucopenia, lo que podría ser utilizado para seleccionar una dosisde MMF inferior o dirigirse a una menor exposición al MPA en los portadores decualquiera de estos SNPs.
  23. 23. CONCLUSIONES• La influencia de los polimorfismos de las proteínas de la vía de la Calcineurina ysus posibles efectos sobre la eficacia de la Ciclosporina o Tacrolimus no se haninvestigado hasta ahora. • La influencia de los polimorfismos de las proteínas de la vía mTOR sobre la eficacia de Sirolimus o Everolimus o incluso de los polimorfismos de la CYP3A5, que afecta fuertemente a la farmacocinética de Sirolimus, aún no se ha investigado .
  24. 24. “La medicinapersonalizada:Sueño difícil de alcanzar o Inminente realidad?” R: AMBOS

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